Инсулинпродуцирующая функция и клинические особенности у больных с гиперинсулинемией в отдаленном (>=5 лет) периоде инфаркта миокарда

Опубликовано в журнале:

"Российский кардиологический журнал"

»» N 1 2003

Телкова И.Л., Тепляков А.Т., Макарова Е.В., Карпов Р.С.

НИИ кардиологии Томского научного центра Сибирского отделения РАМН

Резюме

Изучалось влияние углеводной нагрузки на уровень инсулина, С-пептида и кортизола у больных с гипер- и нормоинсулинемией, перенесших инфаркт миокарда в отдаленном периоде (і5 лет). Установлено, что при гиперинсулинемии изменяется характер энергетического метаболизма миокарда с усилением потребления глюкозы в стрессовых ситуациях, сопровождающихся острой коронарной недостаточностью. После развития ИМ изменяется инсулинпродуцирующая функция поджелудочной железы, что имеет адаптивный характер. При нормоинсулинемии базальная продукция С-пептида и инсулина достоверно снижается; в ответ на нагрузку глюкозой, на 120 мин теста количество инсулина в сыворотке крови остается повышенным в 4 раза, а секреция С-пептида — в 2,8 раз (p<0,01) в сравнении с исходным уровнем. У больных с базальной гиперинсулинемией через 2 час после углеводной нагрузки увеличение концентрации инсулина в сыворотке крови возрастает в 6 раз, а секреция С-пептида снижена —прирост его продукции только в 1,6 раза (p<0,05). Установлено, что у больных, перенесших инфаркт миокарда, имеет место достоверная взаимосвязь содержания инсулина с нарастанием тяжести коронарной недостаточности и тканевой гипоксии. Это ведет к напряжению инсулинпродуцирующей функции поджелудочной железы, и в конечном счете — к ее истощению. Причина гиперинсулинемии, выявляемой у части больных ИМ, не в гиперсекреции инсулина и не только инсулинорезистентность, но, вероятней всего, — снижение образования инсулинкомпетентных рецепторов клеток, что требует дальнейшего уточнения.

Ключевые слова: инфаркт миокарда, гиперинсулинемия, С-пептид, кортизол, углеводная нагрузка.

Abstract

The influence of load of insulin, C-peptide and cortisol reaction was been studied in patients with hyper- and normoinsulinemia with previous (5 years before) period. Hyperinsulinemia is mobile state. It is determined to be change of character energy metabolism of myocardium and to be intensivе consume glucose at stress situated when there are acute coronary untenable. Insulinproduction function is altered after previous infarct myocardium, that is adaptive character. In normoinsulinemia C-peptide and insulin production is determined to be decriased. At 120th min of glucose tolerance test (GTT) insulin content in blood serum remains increased to 4-fold in comparison with the initial level, C-peptide secretion increased to 2,8-fold. In hyperinsulinemia in reaction carbohydrate load insulin concentration increase in blood serum is demonstrated 6-fold, but C-peptide secretion increased only 1,6-fold (p<0,05) concerning of initial level. The studies demonstrated that in patients with previous infarct myocardium there is significance relationship level insulin with coronary insufficiency and myocardium hypoxia severity. It is lead strain of insulinproduction function of g. pancreas and at last its exhaustion. Cause of hyperinsulinemia at part patients with previous myocardial infarction is by the insufficiency of insulin receptor acception by cellular membranes, but not by its hypersecretion or only insulinresistance.

Key words: myocardium infarction, hyperinsulinemia, C-peptide, cortisol, carbohydrate load.

Гиперинсулинемия у больных ишемической болезнью сердца (ИБС), артериальной гипертензией, согласно современным представлениям, обусловлена инсулинорезистентностью, под которой подразумевается состояние сниженной чувствительности периферических тканевых рецепторов к инсулину [1, 2]. Повышенное содержание инсулина в сыворотке крови ведет к прогрессированию коронарного атеросклероза [3], однако причины и механизмы развития гиперинсулинемии у указанной категории больных остаются не вполне ясными. В остром периоде инфаркта миокарда (ИМ) гиперинсулинемия выявляется у 60% больных, но проспективное наблюдение в течение дальнейших 5–10 лет показало, что у 70% пациентов с исходной (в остром периоде ИМ) гиперинсулинемией, спустя 5 лет она исчезает в покое и проявляется лишь при индуцированной физической нагрузкой ишемии миокарда. По нашим данным, концентрация инсулина в сыворотке крови у больных, перенесших ИМ, достоверно связана с выраженностью коронарной недостаточности, изменяющей характер и эффективность миокардиального метаболизма, а уровень пороговой мышечной нагрузки зависит от степени повышения его содержания в крови. В свете вышесказанного возникает ряд закономерных вопросов . Что же такое гиперинсулинемия у больных с хронической тканевой гипоксией, каковой, по сути, является ИБС? Сниженная ли это чувствительность к инсулину мембранных рецепторов или недостаточно адекватная эффективность их образования в условиях повышенной потребности кардиомиоцитов в глюкозе, в качестве основного энергетического субстрата, при развитии инфаркта миокарда и/или формировании зон гибернирующего миокарда? Как реагирует инсулинпродуцирующая функция поджелудочной железы на постоянно повышенную потребность в инсулине в процессе эволюции ИБС? Каков характер функционирования панкреатических b-клеток у больных ИБС при нормо- и гиперинсулинемии у этой категории больных?

Цель настоящего исследования — изучение реакции инсулина, С-пептида, кортизола на пероральную нагрузку глюкозой у больных с нормо- и гиперинсулинемией, длительно страдающих ИБС и перенесших ИМ.

Обследовано 16 мужчин, страдавших ИБС, в возрасте 51,6+_2,2 года. Клиническая характеристика больных представлена в табл. 1. Диагноз верифицирован, наряду с клиническими, лабораторными и функциональными исследованиями, данными коронароангиографии и вентрикулографии (КВГ) по методике M. Judkins. Из этой группы 14 больных перенесли ИМ давностью от 2 до 11 лет (в среднем — 6,9+_0,8 лет); у 2 пациентов, вошедших в группу с гиперинсулинемией, выявлен многососудистый стенозирующий атеросклероз коронарных артерий с формированием ишемической кардиомиопатии. Все обследованные имели фракцию выброса левого желудочка >40%, были сопоставимы по возрасту. В исследование не включались лица, имевшие сахарный диабет или ожирение.

Содержание глюкозы в капиллярной крови определяли глюкозооксидазным методом. За нормальные показатели принимались уровни Ј5,55 ммоль/л натощак и Ј7,8 ммоль/л через 2 час после нагрузки (в контрольной группе 6,5±0,1 ммоль/л). Использовался стандартный глюкозотолерантный тест с нагрузкой 75 г глюкозы по ускоренному варианту, согласно рекомендации комитета экспертов по сахарному диабету ВОЗ (исследование базального уровня глюкозы и через 2 час после нагрузки) [4]. В эти же временные промежутки из кубитальной вены производился забор крови, в сыворотке которой определяли уровни иммунореактивного инсулина, С-пептида, кортизола радиоиммунными наборами производства США (Insulin RIA DSL-1600, и C-peptide of insulin RIA DSL-7000) и Чехии (фирма Immunotech — Cortisol/1060). Группа контроля состояла из 20 здоровых мужчин сопоставимого возраста. За нормальные уровни принимали показатели базального инсулина, С-пептида, кортизола 13,0±0,87 мкед/мл, 1,56±0,15 нг/мл и 436,2±26,2 нм/л, соответственно. Полученные данные анализировали и сравнивали между двумя клиническими группами: I гр. — с нормоинсулинемией (11 чел) и II гр. — с гиперинсулинемией (6 чел). Все полученные количественные показатели обрабатывались статистически. Определяли M±m, достоверность различий по t-критерию Стьюдента, выполняли парный корреляционный анализ. Использовался пакет статистических программ STATGRAPHICS для IBM PC.

Базальный уровень инсулина в I группе составил, в среднем, 8,24±1,25 мкед/мл. Во II группе он был выше в 2,7 раза, достигая, в среднем, 22,1±1,0 мкед/мл, (от 18,8 до 24,3), (p<0,0008).

Базальный уровень С-пептида в I группе был ниже, по сравнению со II группой и контролем, в 2,1 раза (0,78±0,09 против 1,66±0,2 нг/мл и 1,56±0,15 нг/мл, соответственно, p<0,05). Исходные уровни кортизола превышали контрольные показатели — 844±176 в I группе и 1042±340 нм/л во II группе (p<0,05), но внутригрупповых различий не отмечено (рис.1). Базальное содержание глюкозы в I и II группах составило, соответственно, 5,1± 0,17 и 5,6±0,46 ммоль/л.

Через 2 час после гликемической нагрузки показатели глюкозы в обеих группах не вернулись к исходным, но и не превышали физиологическую норму и достоверно различались между собой, оставшись на уровне 5,85±0,25 и 6,98±0,68 ммоль/л, соответственно (p=0,04). У 3 пациентов (из 6) II группы отмечалась гипергликемия, составившая 7,8, 8,1 и 9,2 ммоль/л, то есть имело место нарушение толерантности к глюкозе. Концентрация инсулина через 2 часа после нагрузки глюкозой превышала таковую, по сравнению с контрольной, в I-й группе в 1,8 раз, во II группе — в 7,7 раза (p<0,001). Причем, в группе с нормоинсулинемией уровень инсулина увеличивался в 4 раза, достигая 33,1±5,24 мкед/мл, а при гиперинсулинемии — в 5,7 раза, соответственно (126±21,2 мкед/мл, p<0,00001). С-пептид, отражающий истинную продукцию инсулина b-клетками поджелудочной железы, на 120-й мин теста толерантности к глюкозе (ТТГ) в I группе был повышен в 2,8 раза, подтверждая усиление синтеза 2-го пула инсулина, а во II группе — лишь в 1,6 раза, составив 2,2±0,5 и 2,68±0,22 нг/мл (p<0,05).

То есть, у больных с базальной гиперинсулинемией имело место относительное снижение образования С-пептида и, соответственно, 2-го пула инсулина поджелудочной железой в ответ на углеводную нагрузку (рис. 2). Содержание кортизола на 120-й мин ТТГ в I группе недостоверно снижалось на 28%, а во II — только на 14,1% в сравнении с исходными показателями. Прослеживалась закономерность: ответ b-клеток поджелудочной железы на нагрузку в I группе был более выражен, чем у больных с гиперинсулинемией.

По нашим данным, у пациентов с гиперинсулинемией базальный уровень С-пептида достоверно превышает таковой у больных с нормоинсулинемией (рис.1). Это может свидетельствовать о напряжении инсулинпродуцирующей функции b-клеток поджелудочной железы. На 120-й мин ТТГ в этой группе, наряду с сохраняющимся почти 6-кратным увеличением содержания инсулина, прирост содержания С-пептида достоверно ниже, т.е. высокий уровень инсулина в крови на этот час исследования связан не с усилением его секреции, а с накоплением в кровотоке уже синтезированного инсулина вследствие его замедленной и/или утилизации, и/или элиминации из крови (рис. 2). Причем уровень кортизола в группе с гиперинсулинемией более высок, а понижается менее значительно (всего на 18%) в сравнении с группой с нормоинсулинемией.

Здесь отчетливо прослеживается правило Лейтеса-Вильдера: чем больше функциональное напряжение системы, тем ниже ее отклик на стимуляцию и подавление. Это позволяет заключить, что у больных ИБС с базальной гиперинсулинемией имеет место напряжение функции b-клеток поджелудочной железы и относительная их недостаточность при стресс-нагрузке.

По современным представлениям, основным стимулом для образования и поступления в кровь инсулина считается уровень глюкозы [5, 7]. Ответ инсулина на ее повышение является 2-х фазным: первая фаза — быстрая и соответствует выбросу запасов уже синтезированного инсулина (1-й пул), вторая — медленная — характеризует собственно скорость его синтеза (2-й пул).

Исследование реакции инсулина на внутривенное введение титрованных доз глюкозы показало, что у больных ИБС повышение продукции инсулина несколько замедленно и происходит при более высоких уровнях глюкозы в крови, в сравнении со здоровыми лицами [6, 7]. Характерно, что и у здоровых лиц уровни инсулина и С-пептида повышаются на фоне сниженного содержания кортизола в крови, при этом снижение содержания последнего происходит уже на 60-й мин ТТГ. У больных ИМ эта взаимосвязь прослеживается только при нормальном уровне инсулина.

Так, нами установлена тесная и достоверная корреляция между уровнями инсулина и С-пептида и в I-й, и во II-й группах (r=0,53 и r=0,61, соответственно; p<0,05), а также между содержанием глюкозы и инсулина (r=0,46 и r=0,40; p<0,05), что закономерно. Между С-пептидом и содержанием кортизола в группе с нормальным исходным уровнем инсулина на 120-й мин ТТГ сохранялась обратная взаимосвязь (r=0,50; p<0,05), а вот в группе с гиперинсулинемией эта взаимосвязь исчезает. Вместе с тем, выявлена тесная отрицательная взаимосвязь между уровнем С-пептида на ТТГ и давностью ХИБС и перенесенного ИМ (r=-0,66, p<0,01). В ходе ранее выполненных исследований мы установили, что у больных ИБС в отдаленном периоде ИМ (спустя і2-5 лет), в условиях физической нагрузки, появляется достоверная корреляция уровня глюкозы с числом атеросклеротически стенозированных коронарных артерий и степенью этого стенозирования (r=0,45; p<0,01), а также содержанием кортизола (r=0,42; p<0,05). Кроме того, при выполенении велоэргометрического теста на определение толерантности к физической нагрузке (ТФН) у этих пациентов отмечается 3-5 кратное повышение уровня инсулина в крови, а в первый месяц после развития ОИМ — лишь умеренный прирост содержания инсулина в крови или не происходит его изменений вовсе [10]. В исследованиях сердца методом позитронно-эмиссионной томографии с использованием 18FDG, показано, что вследствие перестройки энергетического метаболизма в условиях индуцированной ишемии, повышается потребление миокардом глюкозы [9]. Значительное повышение уровня инсулина в крови у больных с тяжелым коронарным атеросклерозом, как на углеводную нагрузку, так и на индуцированную ишемию, при отсутствии значительных изменений в его синтезе и регистрируемая при этом гиперкортизолемия свидетельствуют, скорее, не о несостоятельности мембранных рецепторов в силу их “нечувствительности” к инсулину, но о недостаточности их количества per factum и синтеза de novo в условиях нагрузки в инсулинзависимых тканях миокарда. Такое предположение подтверждает высокий уровень кортизола в группе больных с гиперинсулинемией и его малые изменения при ТТГ.

Одна из основных функций этого гормона в организме — регуляция на генном уровне образования мембранных и цитозольных рецепторов в клетках, в том числе в кардиомиоцитах, и повышение их чувствительности [10]. Значительный рост содержания кортизола в крови, как нам представляется, может быть компенсаторной реакцией на хроническую гипоксию миокарда и дефицит инсулинкомпетентных мембранных рецепторов, развившийся вследствие заболевания, что особенно выражено у больных ИМ тяжелых функциональных классов.

У больных с гиперинсулинемией, достоверно ниже уровень ТФН, выше масса тела, имеется сопутствующая АГ, более высокая фракция выброса левого желудочка по данным ультразвукового исследования сердца, а уровень инсулина положительно коррелирует с числом гемодинамически значимо стенозированных коронарных артерий.

Складывается впечатление, что у больных ИМ с базальной гиперинсулинемией функция b-клеток поджелудочной железы повышена и напряжена, что, в конечном счете, приводит к формированию относительной, а в дальнейшем — абсолютной функциональной недостаточности поджелудочной железы. Выявленная сопряженность гиперинсулинемии с тяжестью коронарного атеросклероза и клинических проявлений заболевания служит подтверждением участия инсулина в процессах атерогенеза и формирования миокардиальной дисфункции и, вместе с тем, о негативном влиянии ишемической болезни сердца на состояние эндокринной системы как регулятора всех метаболических процессов на генном и молекулярном уровне. Уточнение механизмов этой взаимосвязи остается предметом дальнейших исследований.

У больных ХИБС, перенесших ИМ, гиперинсулинемия — это динамическое состояние, обусловленное изменением характера энергетического метаболизма миокарда с усилением потребления глюкозы в стрессовых ситуациях, сопровождающихся динамической коронарной недостаточностью.

Литература

1. Гинзбург М.М., Козупица Г.С. Синдром инсулинорезистентности//Пробл.эндокринологии.-1997;43 (1): 40-46.

2. Алмазов А.А., Благосклонская Я.Б., Шляхто Е.В. и др. Синдром инсулинорезистентности//Артериальн. гипертензия.- 1997; 3:7-17.

3. Доборджгинидзе Л.М., Нечаев А.С., Коннов М.В., Грaцианский Н.А. Уровень инсулина в плазме крови и коронарные факторы риска у мужчин с “преждевременной” ишемической болезнью сердца, не страдающих сахарным диабетом // Кардиология.-1997; 7:15-23.

4. Руководство по клинической эндокринологии /Под ред. Н.Т.Старковой. СПб-1996; 544С.

5. Титов В.Н. Изогликемический интервал крови и механизм его регуляции: факты и гипотезы (обзор литературы) // Кл. лабораторная диагностика.- 2001; 3:3-10.

6. Денисова Т.П., Малинов И.А. Функциональные взаимосвязи глюкозы крови и иммунореактивного инсулина при внутривенном тесте толерантности к глюкозе у больных коронарным атеросклерозом // Кл. лабораторная диагностика. - 1999; 7:9-11.

7. Burne M.M., Sturis J., Polonsky K.S. Insulin secretion and clearance during low dose graded glucose infusion //Am. J. Physiology 1995; 31(1):E21-E28.

8. Ferrari R., Pepi P., Ferrari F. et al. Metabolic Derangement in Ischemic Heart Disease and Its Therapeutic Control //Am. J. Cardiology.- 1998; 3:82:5A:2K-13K

9. Телкова И.Л., Тепляков А.Т. Коронарный атеросклероз и его связь с изменением гормональных соотношений у больных ИМ// Вестн. межрегиональной ассоциации “Здравохранение Сибири”.- 1999; 2:20-25.

10. Голиков П.П. Регуляция функции глюкокортикоидных рецепторов и активность ангиотензинпревращающего фермента // Проблемы эндокринологии.- 1997;4:51-54.

Таблица 1

Клиническая характеристика обследованных больных

Показатели I группа II группа

Количество обследованных 11 6

Возраст (лет) 51,6±1,7 51,8±2,6

АГ 8 6

Индекс Кетлe (кг/м2) 26,6±0,8 29,03±0,35*

Количество стенозированных КА 2,18±0,35 3,0±0,0*

Давность перенесенного ИМ (годы) 8,1±0,7 6,6±1,9

Толерантность к физической 35,7± 6,9 21,2± 3,2*

нагрузке (Вт)

Фракция выброса левого желудочка (%) 57,6±3,2 72,6±3,7*

* — достоверность внутригрупповых различий p<0,05; КА — коронарные артерии; АГ — артериальная гипертензия.

* — достоверные статистические различия

Комментарии