Рак почки: Обсуждение
Статьи «NCCN® Практические рекомендации в онкологии» Версия 2.2010Предыдущий раздел | Содержание | Список литературы
ОБСУЖДЕНИЕ
Категории доказательности и согласия NCCN
Категория 1: рекомендация основана на высокой степени доказательности (например, рандомизированные контролируемые исследования) и общем согласии NCCN.
Категория 2A: рекомендация основана на более слабой доказательности и общем согласии NCCN.
Категория 2B: рекомендация основана на более слабой доказательности и неполном согласии NCCN (в отсутствие значительных разногласий).
Категория 3: рекомендация основана на любой степени доказательности, но отражает значительные разногласия.
Все рекомендации относятся к категории 2A, если не указано иное.
Обзор
В 2009 г. диагноз почечноклеточного рака (ПКР) был поставлен 57760 американцам, а 12980 человек умерли от этой болезни.1 На ПКР приходится около 2–3 % всех злокачественных новообразований, медиана возраста на момент постановки диагноза составляет 65 лет.
По неустановленным пока причинам распространенность заболевания в течение последних 65 лет каждый год увеличивается на 2%. ПКР составляет около 90% всех злокачественных новообразований почки, причем в 85% случаев он относится к светлоклеточному типу.2 Другие опухоли почки включают папиллярный, хромофобный рак и рак из трубочек Беллини (собирательных трубочек), распространенность которого составляет менее 1% всех опухолей почки. Медуллярный рак почки, представляющий собой вариант рака из собирательных трубочек, впервые был описан у пациентов, которые являются носителями признака серповидно-клеточной анемии.
Одним из факторов риска ПКР является курение и ожирение. Существуют врожденные формы заболевания, самая частая из которых - болезнь Гиппеля-Линдау. Она вызвана мутацией гена VHL, предрасполагающей к развитию светлоклеточного рака почки.3-4
Общая 5-летняя выживаемость при злокачественных новообразованиях почки и органов малого таза, определенная в рамках программы SEER в 17 географических областях за период с 1999 по 2005 г., составила 69,4%.5 Наиболее важные для оценки 5-летней выживаемости прогностические факторы включают степень злокачественности, локальное распространение опухоли, наличие метастазов в регионарных лимфоузлах и выявление метастазов при первичном обследовании. Чаще всего ПКР метастазирует в легкие, кости, головной мозг, печень и надпочечники.4
Начальное обследование и определение стадии
У больных ПКР во время начального обследования с помощью КТ или других методов лучевой диагностики обычно выявляют объемное образование в почках. Поводом к обследованию чаще всего служат жалобы на гематурию, объемное образование и боль в боковых отделах живота, реже - симптомы, связанные с появлением метастазов в костях, лимфоузлах, легочной паренхиме и средостении. Другие симптомы, выявляемые при первичном обследовании, включают лихорадку, похудение, анемию и варикоцеле. Развитие ПКР в молодом возрасте может указывать на болезнь Гиппеля-Линдау. В таких случаях больных для дальнейшего обследования направляют в клиники по лечению наследственных опухолей.
Иногда опухоли почки обнаруживаются случайно при диагностике других заболеваний с помощью методов лучевой диагностики, например КТ или УЗИ органов брюшной полости и малого таза. Широкое распространение этих методов способствовало повышению частоты случайного выявления ПКР на ранних стадиях, когда опухоль еще не достигла крупных размеров и может быть удалена с использованием более консервативных подходов, например с помощью органосохраняющих операций (см. ниже).
Всем больным проводят тщательное физикальное исследование, обращая особое внимание на увеличение надключичных лимфоузлов, объемные образования в животе, отек ног, варикоцеле и подкожные узлы. Лабораторные исследования включают общий и биохимический анализ крови с оценкой уровня кальция в сыворотке, биохимических показателей функции печени, активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и уровня креатинина сыворотки, а также анализ мочи (см. ПКР-1).
Начальное обследование должно включать КТ брюшной полости и малого таза с контрастированием или без него и КТ или рентгенографию грудной клетки. При подозрении на поражение нижней полой вены для ее исследования проводят МРТ брюшной полости. При повышенной чувствительности к рентгеноконтрастным средствам, а также при почечной недостаточности МРТ можно использовать вместо КТ для выявления объемных образований почки и определения стадии рака (см. СТ-1).6-7 При выявлении центрально расположенного объемного образования почки, которое может указывать на рак мочевых путей, проводят цитологическое исследование мочи или уретероскопию. В отсутствие повышения активности щелочной фосфатазы в сыворотке и жалоб на боль в костях сцинтиграфию костей обычно не назначают. Если анамнез или данные физикального исследования указывают на метастазы в головном мозге, его исследуют с помощью КТ или МРТ. Позитронно-эмиссионная томография обычно не входит в план начального обследования.
Хотя в некоторых случаях показана тонкоигольная пункционная биопсия, в целом она не играет большой роли в начальном обследовании больных ПКР.8
Начальное лечение и определение стадии
При подозрении на ПКР для постановки диагноза проводят пункционную биопсию почки или других доступных участков под КТ-контролем либо циторедуктивную нефрэктомию (см. ПКР-1). Некоторым больным с метастазами диагноз ставят при проведении циторедуктивной нефрэктомии. Хирургическое удаление путем радикальной нефрэктомии или органосохраняющей операции пока остается единственным эффективным способом лечения локализованного ПКР (см. ПКР-A). Радикальная нефрэктомия заключается в перифасциальной резекции почки, околопочечной клетчатки, регионарных лимфоузлов и удалении надпочечника. Удаление лимфоузлов проводят не с лечебной целью, а для оценки прогноза, поскольку при метастазах в лимфоузлах, несмотря на лимфаденэктомию, впоследствии практически всегда появляются отдаленные метастазы. Удаление ипсилатерального надпочечника необходимо только при выявлении крупной опухоли в верхней части почки или изменении формы надпочечника на КТ.9-11
Радикальная нефрэктомия - лучший метод лечения опухолей почки, распространяющихся на нижнюю полую вену. Эта операция обеспечивает длительную выживаемость примерно 50% больных с такими опухолями. Для удаления опухолевых эмболов из полой вены или предсердий часто требуется помощь сердечно-сосудистых хирургов и использование вено-венозного обходного шунта или искусственного кровообращения с полным либо частичным замещением деятельности сердца. В зависимости от локального распространения опухоли и уровня поражения полой вены смертность при операции по удалению опухолевых эмболов полой вены и предсердий достигает 10%, поэтому проводить ее должна опытная бригада хирургов.
Вначале органосохраняющие операции назначали только в тех случаях, когда радикальная нефрэктомия была невозможна, поскольку приводила бы к потере функции почек, требующей диализа (см. ПКР-A). Их проводили для лечения ПКР у больных с одной почкой, снижением функции контралатеральной почки или с опухолями в обеих почках. Однако сейчас органосохраняющие операции все чаще применяют для лечения ПКР на стадиях T1a и T1b (т. е. при опухолях размером не более 7 см в наибольшем измерении) при сохранной функции контралатеральной почки, причем результаты этих операций ничем не отличаются от таковых радикальной нефрэктомии.12-14 Лучше всего эти операции подходят для удаления опухолей, локализующихся над верхним или нижним полюсом почки или по периферии.15 Кроме того, эти операции выполняют больным с врожденными формами ПКР, включая болезнь Гиппеля-Линдау.
Операция показана всем больным с опухолями I-III стадии, находящимся в удовлетворительном состоянии. Однако у пожилых и ослабленных пациентов изредка ограничиваются наблюдением или минимально инвазивными вмешательствами, например радиочастотной абляцией16-17 или криодеструкцией18 (см. ПКР-A).
5-летняя выживаемость больных ПКР на стадиях I, II, III и IV составляет в среднем 96, 82, 64 и 23% соответственно.4
Лечение после хирургического удаления опухоли I-III стадии
У 20-30% больных после удаления локализованной опухоли отмечаются рецидивы. Отдаленные метастазы чаще всего (50-60% случаев) появляются в легких. Медиана времени от операции до рецидива составляет 1-2 года, при этом большая часть рецидивов развивается в течение 3 лет после операции. Чем больше интервал между постановкой диагноза и появлением метастазов, тем выше прогнозируемая выживаемость.
После радикальной нефрэктомии адъювантное лечение не имеет большого значения. Снизить риск рецидива с помощью системной терапии пока не удается. Рандомизированные исследования показали, что у больных с местнораспространенным ПКР перенесших радикальную нефрэктомию, лечение интерфероном (ИФН)-а или высокими дозами интерлейкина-2 (ИЛ-2) не увеличивало безрецидивный период и выживаемость по сравнению с наблюдением.19-21 Стандартной тактикой ведения больных, перенесших нефрэктомию, до сих пор остается наблюдение. Поэтому в рандомизированные клинические исследования по возможности следует включать подходящих пациентов. В настоящее время проводятся многочисленные клинические исследования по оценке эффективности адъювантной химиотерапии. Лучевая терапия после нефрэктомии тоже неэффективна, даже при поражении лимфоузлов и неполном удалении опухоли.
Наблюдение за больными после полной нефрэктомии включает КТ брюшной полости и грудной клетки через 4-6 мес. после операции и далее по клиническим показаниям. Для обследования больных, особенно после удаления небольших опухолей и при низком риске рецидива, можно использовать рентгенографию грудной клетки и УЗИ. Единой схемы наблюдения за пациентом не существует, поэтому ее подбирают индивидуально с учетом размера первичной опухоли, ее распространения за пределы почки, гистологической характеристики и относительного риска рецидива. В течение первых 2 лет после операции больных обследуют каждые 6 мес., в дальнейшем - каждый год. Обследование должно включать сбор анамнеза, физикальное исследование и всесторонний биохимический анализ, включая оценку уровня азота мочевины крови, креатинина в сыворотке, концентрации кальция, активности ЛДГ, биохимических показателей функции печени и т. д. (см. ПКР-1).
В качестве альтернативы группа экспертов NCCN по раку почки предлагает использовать протокол оценки прогноза, основанный на комплексной классификации стадий ПКР Калифорнийского университета (UISS)22 (см. ПКР-В1). Согласно этому протоколу, всех больных делят на группы (см. ПКР-В2) низкого, промежуточного и высокого риска в зависимости от стадии опухоли по системе TNM (1997 г.), степени ее злокачественности и общего состояния больных по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG). Выделение этих групп риска необходимо для разработки схемы лечения рецидивов или метастазов после удаления локализованного или местнораспространенного ПКР.22 Этот протокол позволяет выборочно использовать методы лучевой диагностики и выявлять больных, нуждающихся в особо тщательном наблюдении. Например, согласно протоколу UISS у пациентов с низким риском КТ грудной клетки после операции можно выполнять 1 раз в год в течение 5 лет, а КТ брюшной полости - через 24 и 48 мес. после операции. В то же время, у пациентов с метастазами в лимфоузлы КТ грудной клетки и брюшной полости следует выполнять через 3, 6, 12, 18, 24 и 36 мес после операции и затем ежегодно.
Лечение заболевания IV стадии
Хирургическое лечение может использоваться и при заболевании IV стадии. Например, выявленное с помощью КТ увеличение лимфоузлов может быть обусловлено не метастазами, а гиперплазией, поэтому при незначительном увеличении регионарных лимфоузлов операцию считают оправданной. Кроме того, нефрэктомия и удаление метастазов показаны незначительному числу пациентов с операбельной первичной опухолью и одиночным метастазом. Кандидатами на операцию могут быть больные ПКР! у которых 1) на момент постановки диагноза обнаруживается первичная опухоль и одиночный метастаз или 2) после нефрэктомии появляется одиночный метастаз. Операцию проводят, только если одиночные метастазы локализуются в легких, костях и головном мозге. Первичную опухоль и метастазы можно удалять в ходе одной операции или в разное время. Хотя в большинстве случаев после удаления одиночного метастаза в том же месте или в месте первичной опухоли развивается рецидив, у некоторых больных продолжительность жизни после операции оказывается достаточно высокой.23 В определенных ситуациях может быть назначена лучевая терапия при метастазировании в кости.24
Больным с операбельной первичной опухолью и множественными метастазами перед проведением химиотерапии рекомендуется циторедуктивная операция (см. ПКР-1). В рандомизированных клинических исследованиях, проведенных Юго-западной онкологической группой (SWOG 8949) и Европейской организацией по исследованию и лечению злокачественных новообразований, показана эффективность циторедуктивной нефрэктомии с последующим лечением ИФН. В этом исследовании пациенты с множественными метастазами были рандомизированы на две группы, в одной из которых использовали нефрэктомию с последующим лечением ИФН, в другой - только лечение ИФН. Анализ результатов исследования показал преимущество нефрэктомии с последующим лечением ИФН перед лечением только ИФН (13,6 мес. в сравнении с 7,8 мес.).25-27
Для получения хороших результатов циторедуктивной нефрэктомии очень важно правильно отбирать кандидатов на эту операцию. Наибольшие шансы на успех циторедуктивной операции с последующей химиотерапией имеют больные с метастазами только в легких, хорошими прогностическими признаками и удовлетворительным общим состоянием. Оценка значения циторедуктивной нефрэктомии и отбора пациентов для таргетной терапии может потребовать специальных исследований.
При гематурии и других симптомах, обусловленных первичной опухолью, можно назначить паллиативную нефрэктомию. Симптоматическое лечение, особенно у ослабленных пациентов с метастазами, включает борьбу с болью (см. рекомендации NCCN по лечению боли у онкологических больных).
Терапия первой линии
До недавнего времени системное лечение метастатического ПКР ограничивалось цитокинотерапией и использованием новых средств в рамках клинических исследований. В рандомизированных клинических исследованиях были изучены разные комбинации и дозы ИЛ-2 и ИФН для лечения метастатического ПКР, его рецидивов и неоперабельного светлоклеточного рака (см. ПКР-2). Результаты этих работ говорят о том, что лечение высокими дозами ИЛ-2 дает более высокую частоту ответа на лечение, включая полную ремиссию,30 по сравнению с низкими дозами.28-30 По данным литературы, только этот препарат позволяет добиться длительной ремиссии. Поэтому больным с высокой оценкой общего состояния по шкале Карновского (>80 %), особенно с мелкими опухолями и метастазами преимущественно в легких, можно назначить лечение высокими дозами ИЛ-2. Рекомендации относительно включения пациентов в клинические исследования и использования у некоторых больных высоких доз ИЛ-2 относятся к категории 2A.
Хотя цитокинотерапия в течение 15 лет оставалась стандартным методом лечения рака почки, с недавнего времени для терапии первой и второй линий используются таргетные препараты на основе ингибиторов тирозинкиназы. В настоящее время для лечения ПКР поздних стадий Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) одобрено пять таких препаратов: сунитиниб, сорафениб, темсиролимус, эверолимус и бевацизумаб в сочетании с ИФН. Важную роль в выборе лечения играет деление больных на группы риска. Чаще для этого используют критерии Мемориального онкологического центра Слоуна и Кеттеринга (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, MSKCC).31 Факторы риска, или прогностические признаки низкой продолжительности жизни (см. ПКР-C), включают повышение активности ЛДГ в сыворотке (более чем в 1,5 раза выше верхней границы нормы), высокий уровень кальция в сыворотке (скорректированный уровень более 10 мг%, или 2,5 ммоль/л), анемию, время от постановки диагноза до начала системного лечения менее 1 года и низкую оценку общего состояния по Карновскому (<80 %). В отсутствие перечисленных факторов пациентов относят к группе низкого риска, при наличии 1 или 2 факторов - к группе промежуточного риска, 3 факторов и более - к группе высокого риска.
Лечение светлоклеточного рака
Сунитиниб малат - это мультикиназный ингибитор. Он селективно ингибирует большое количество рецепторов тирозинкиназ, рецепторы тромбоцитарного фактора роста (PDGFR-α, PDGFR-ß), рецепторы фактора роста эндотелия (VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3), рецептор фактора стволовых клеток (c-KIT), рецептор Flt3, рецептор колониестимулирующего фактора (CSF-1R), рецептор нейротропного фактора (RET). По данным доклинических исследований, противоопухолевое действие сунитиниба может быть обусловлено подавлением ангиогенеза и клеточной пролиферации.32-33 Для дальнейшей оценки эффективности препарата у ранее не леченных больных с метастатическим ПКР было проведено международное клиническое исследование III фазы.34 Участвовавшие в исследовании 750 пациентов с метастатическим светлоклеточным раком почки были рандомизированы на две группы, в одной из которых использовали лечение сунитинибом (n=375), в другой - ИФН-α (n=375). В исследование были включены больные, ранее не получавшие системного лечения, с высокой оценкой общего состояния и измеряемой опухолью. Основным изучаемым показателем служила продолжительность жизни без прогрессирования, дополнительными - клинический исход, общая продолжительность жизни, частота ответа и безопасность лечения. Стратификацию групп больных проводили в соответствии с активностью ЛДГ, оценкой 0 или 1 балл по шкале ECOG и нефрэктомией. Группы были хорошо сбалансированы, средний возраст больных составлял 60 лет, 90 % больных перенесли нефрэктомию. Примерно 90% пациентов были отнесены в группу низкого или промежуточного риска по критериям MSKCC. Медиана продолжительности жизни без прогрессирования у больных, получавших сунитиниб и ИФН-а, составила соответственно 11 и 5 мес.
Частота объективного ответа, по независимой оценке, при лечении сунитинибом и ИФН-α составила соответственно 31 и 6%. Тяжелые побочные эффекты (III-IV степени) терапии сунитинибом включали нейтропению (12%), тромбоцитопению (8%), повышение активности амилазы (5%), диарею (5%), ладонно-подошвенную эритродизестезию (5%) и артериальную гипертензию (8%). Слабость чаще отмечалась при лечении ИФН-α, чем сунитинибом (12% в сравнении с 7%). Дополнительные данные подтвердили преимущество сунитиниба как препарата первого ряда. У больных, применявших этот препарат, общая продолжительность жизни была более высокой (26,4 мес. в сравнении с 21,81 мес.).35 На основании полученных в исследовании данных и благодаря хорошей переносимости сунитиниба он был рекомендован в качестве препарата первого ряда для лечения рецидивов опухоли, неоперабельных светлоклеточных опухолей IV стадии (категория 1) и несветлоклеточных опухолей (категория 2A). По самым последним данным, сунитиниб безопасен и эффективен у больных с метастазами в головном мозге, несветлоклеточным раком и низкой оценкой общего состояния.36
Сорафениб тозилат - низкомолекулярный ингибитор множества изоформ внутриклеточных серин-треониновых киназ Raf (включая c-raf и b-raf) и тирозиновых киназ разных рецепторов, включая VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-P, Flt3 и c-KIT.37-41 В рандомизированных клинических исследованиях II фазы оценена эффективность и безопасность сорафениба по сравнению с ИФН у ранее не леченных больных со светлоклеточным раком почки.42 Пациенты (n=189) были рандомизированы на две группы: лечение сорафенибом (400 мг 2 раза в сутки) и лечение ИФН с возможностью повышения дозы сорафениба до 600 мг 2 раза в сутки или перехода с ИФН на сорафениб (400 мг 2 раза в сутки) в случае прогрессирования опухоли. Основным изучаемым показателем служила продолжительность жизни без прогрессирования. В группе лечения ИФН препарат применяли 90 из 92 больных, у 56 пациентов опухоль прогрессировала, в связи с чем 50 из них были переведены на лечение сорафенибом (400 мг 2 раза в сутки). В группе лечения сорафенибом все 97 больных применяли препарат, медиана продолжительности жизни без прогрессирования у них составила 5,7 мес. по сравнению с 5,6 мес. в группе лечения ИФН. Побочные эффекты обоих препаратов в целом были сходны, однако сорафениб чаще вызывал поражение кожи (сыпь и ладонно-подошвенную эритродизестезию) и диарею, а ИФН - гриппоподобный синдром. Медиана продолжительности жизни без прогрессирования у больных (n=50), переведенных с ИФН на сорафениб (400 мг 2 раза в сутки), составила 5,3 мес.; у больных (n = 44), переведенных на более высокую дозу сорафениба (600 мг 2 раза в сутки), - 3,6 мес. Переносимость сорафениба в этой дозе была хорошей. Дальнейшее исследование результатов лечения сорафенибом в более высокой дозе требует большего числа больных. Согласно рекомендациям (категория 2A) группы экспертов NCCN по раку почки, сорафениб может использоваться как препарат первого ряда у отдельных больных с рецидивом рака почки или неоперабельным светлоклеточным и несветлоклеточным раком почки IV стадии.
Темсиролимус - мощный специфический ингибитор белка mTOR (мишень рапамицина в клетках млекопитающих). В мае 2007 г. препарат был разрешен FDA для лечения ПКР. Белок mTOR регулирует синтез разных белков, контролируя таким образом потребности клетки в питательных веществах, клеточный рост и ангиогенез. После разрешения FDA группа экспертов NCCN по раку почки включила темсиролимус в список препаратов первого ряда для лечения рецидивов рака почки или неоперабельного светлоклеточного и несветлоклеточного рака почки IV стадии. Второй промежуточный анализ результатов кооперированного рандомизированного открытого международного клинического исследования ARCC III фазы показал эффективность и безопасность темсиролимуса у ранее не леченных больных ПКР на поздних стадиях не менее чем с 3 из 6 факторов риска.43 Эти факторы включали начало системного лечения менее чем через год после постановки диагноза, оценка общего состояния по шкале Карновского 60 или 70%, уровень гемоглобина ниже нормы, скорректированный уровень кальция в сыворотке более 10 мг%, активность ЛДГ в 1,5 раза выше верхней границы нормы, наличие метастазов в одном или нескольких органах. Больные (n=626) были рандомизированы на три группы, в которых использовалось лечение только ИФН-α (n=207), только темсиролимусом 25 мг (n=209) и комбинацией ИФН-а с темсиролимусом 25 мг (n=210). Группы стратифицировали по географической области и предшествующей нефрэктомии. 70% больных были моложе 65 лет, 69 % - мужчины. Темсиролимус вводили внутривенно в течение 30-60 мин каждую неделю до начала прогрессирования опухоли или появления тяжелых побочных эффектов. До введения препарата рекомендовалось использовать антигистаминные средства. Основным изучаемым показателем служила общая продолжительность жизни. В группе лечения только темсиролимусом этот показатель был значительно выше, чем в остальных группах. Медиана средней продолжительности жизни в группах терапии только темсиролимусом и только ИФН-α составила соответственно 10,9 и 7,3 мес. Лечение комбинацией темсиролимуса с ИФН не привело к значительному повышению общей продолжительности жизни по сравнению с монотерапией ИФН. В качестве дополнительного изучаемого показателя использовали продолжительность жизни без прогрессирования. Медиана этого показателя в группах лечения только ИФН-α и только темсиролимусом составила соответственно 3,1 и 5,5 мес. Комбинация темсиролимуса с ИФН не привела к значительному повышению этого показателя по сравнению с только ИФН, но значительно увеличила количество побочных эффектов. Наиболее распространенные побочные эффекты темсиролимуса III-IV степени тяжести, отмечавшиеся чаще, чем при лечении ИФН, включали сыпь, стоматит, боль, инфекции, отеки, тромбоцитопению, нейтропению, гиперлипидемию, гиперхолестеринемию и гипергликемию. На основании этих данных группа экспертов NCCN по раку почки рекомендовала (категория 1) включить темсиролимус в терапию первой линии для больных с метастатическим светлоклеточным и несветлоклеточным раком почки из группы высокого риска.
Бевацизумаб представляет собой рекомбинантные моноклональные антитела, связывающие и нейтрализующие VEGF-A. В августе 2009 г. препарат был одобрен FDA к применению в сочетании с ИФН для лечения ПКР на поздних стадиях. В кооперированном рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании III фазы (AVOREN) сравнивали схемы бевацизумаб + ИФН-α и ИФН-α + плацебо. В исследовании участвовало 649 пациентов (лечение прошел 641 больной).44 Добавление бевацизумаба к ИФН-α значительно увеличило продолжительность жизни без прогрессирования (10,2 мес. в сравнении с 5,4 мес.) и частоту объективного ответа (30,6% в сравнении с 12,4%). Побочные эффекты комбинации препаратов не отличались от таковых, которые вызывает каждый препарат отдельно. Кроме того, окончательные результаты исследования AVOREN показали, что медиана общей продолжительности жизни при лечении комбинацией препаратов составляла 23,3 мес. по сравнению с 21,3 мес. при применении ИФН-α + плацебо. Однако это различие оказалось статистически незначимым.45
В США исследовательской группой B по изучению рака и лейкозов (CALGB) было проведено сходное исследование (CALGB 90206).46 В нем участвовало 732 ранее не леченных больных, которых рандомизировали на группы лечения ИФН-α и комбинацией ИФН-α с бевацизумабом. Это исследование также показало, что комбинация препаратов значительно повышала продолжительность жизни без прогрессирования (8,5 мес. в сравнении с 5,2 мес.) и частоту объективного ответа по сравнению с монотерапией ИФН-α (25,5% в сравнении с 13,1%). Однако комбинация препаратов повышала частоту побочных эффектов. Согласно результатам данного исследования, представленным в 2009 г в виде дополнительных тезисов на ежегодной конференции ASCO, общая продолжительность жизни при лечении комбинацией препаратов выше, чем при применении ИФН-α в сочетании с плацебо (18,3 мес. в сравнении с 17,4 мес.). Однако и в этом исследовании выявленные различия не достигли статистически значимого уровня.47
Группа экспертов NCCN по раку почки рекомендовала использовать бевацизумаб в сочетании с ИФН-α в терапии первой линии (категория 1) при рецидивах или неоперабельном светлоклеточном раке почки IV стадии.
Пазопаниб - препарат для приема внутрь, мультикиназный ингибитор, подавляющий ангиогенез. В октябре 2009 г. он одобрен FDA для лечения ПКР поздних стадий. Для оценки безопасности и эффективности препарата было проведено международное кооперированное открытое клиническое исследование III фазы (VEG105192). Больные со светлоклеточным раком почки на поздних стадиях и измеряемой опухолью, ранее не леченные или получавшие цитокинотерапию, были рандомизированы в соотношении 2:1 на группы лечения пазопанибом 800 мг 1 раз в сутки и плацебо. Всего в исследовании участвовало 435 больных (группа лечения пазопанибом - 290 пациентов, плацебо - 145 пациентов). Использование пазопаниба значительно увеличило продолжительность жизни без прогрессирования по сравнению с плацебо (9,2 мес. в сравнении с 4,2 мес.).48
В дополнительном исследовании (VEG107769) больным с прогрессирующей опухолью из группы плацебо была предоставлена возможность лечения пазопанибом 800 мг 1 раз в сутки.49 В 2009 г. на ежегодной конференции ASCO были представлены первые результаты этого исследования.50 Всего в исследовании участвовало 70 больных, 34 (48%) из которых ранее не получали лечения, а 37 (52%) - прошли курс цитокинотерапии (перед началом исследования III фазы VEG105192). Медиана времени от включения в группу плацебо в исследовании VEG105192 до начала лечения пазопанибом в исследовании VEG107769 составило 6,4 мес. (диапазон 1-18 мес.). Медиана длительности лечения пазопанибом равнялась 5,7 мес. Первые результаты дополнительного исследования оказались обнадеживающими. Медиана продолжительности жизни без прогрессирования составила 8,3 мес. (95%-й доверительный интервал [95% ДИ] 6,1-11,4 мес.).50
Побочные эффекты пазопаниба I-II степени тяжести включают диарею, повышение АД, изменение цвета волос, тошноту, снижение аппетита, рвоту, утомляемость, слабость, боль в животе и головную боль. Наиболее частый побочный эффект III степени тяжести - гепатотоксичность с повышением активности аланинаспартатаминотрансфераз. В связи с этим перед началом и во время лечения пазопанибом необходимо оценивать функцию печени. В этом исследовании было также выявлено аритмогенное действие препарата.
Группа экспертов NCCN по раку почки рекомендовала (категория 1) включить пазопаниб в терапию первой линии для больных с рецидивами или неоперабельным светлоклеточным раком почки IV стадии.
Лечение несветлоклеточного рака почки
Лучшая тактика ведения больных несветлоклеточным раком почки состоит в их включении в клинические исследования. Единственный препарат, эффективный у этих больных, - это темсиролимус. Анализ результатов международного исследования ARCC44, проведенный в подгруппах, показал, что темсиролимус эффективен не только при светлоклеточном, но и при несветлоклеточном раке почки. Эффективность препарата не зависит от возраста, и наилучшие результаты он дает у пациентов из группы высокого риска. Рекомендации по применению сунитиниба и сорафениба у этих больных относятся к категории 2A. Эксперты NCCN включили пазопаниб и химиотерапию (категория 3) в лечение первой линии у больных с рецидивами или неоперабельным несветлоклеточным раком IV стадии. Проведены клинические исследования капецитабина51-52 и гемцитабина в сочетании с фторурацилом и без него53 для лечения метастатического ПКР и схемы с доксорубицином54 для лечения ПКР саркоматоидного типа. Исследование выявило слабую или умеренную эффективность этих препаратов у больных с прогрессирующей опухолью после иммунотерапии.
Последующее лечение (терапия второй линии)
Эверолимус (RAD001) - ингибитор mTOR для приема внутрь. В марте 2009 г. он одобрен FDA для лечения ПКР на поздних стадиях при неэффективности сорафениба и сунитиниба. В международном кооперированном двойном слепом рандомизированном клиническом исследовании III фазы (RECORD 1) оценены результаты лечения эверолимусом по сравнению с плацебо у больных метастатическим ПКР прогрессирующим, несмотря на лечение сунитинибом или сорафенибом.55
Больные (n=410) были рандомизированы в соотношении 1:2 на группы лечения эверолимусом (10 мг 1 раз в сутки) и плацебо. В качестве основного изучаемого показателя использовали продолжительность жизни без прогрессирования. Медиана продолжительности жизни без прогрессирования заболевания в группе лечения эверолимусом, по оценке независимых экспертов, была значительно выше, чем в группе лечения плацебо, и составила 4,0 мес. (95% ДИ 3,7-5,5 мес.) в сравнении с 1,9 мес. (95% ДИ 1,8-1,9 мес.).55 Среди побочных эффектов эверолимуса (в основном, легких или умеренных) чаще всего отмечались стоматит (40% в сравнении с 8 % в группе плацебо), сыпь (25% в сравнении с 4% в группе плацебо) и утомляемость (20% в сравнении с 16% в группе плацебо).55 В 2009 г. дополненные результаты этого исследования были представлены на конференции ASCO по злокачественным новообразованиям мочевых путей и половых органов. По данным этого исследования, медиана продолжительности жизни без прогрессирования в группе лечения эверолимусом составила 4,9 мес. (95% ДИ 4,0-5,5 мес.), а в группе лечения плацебо - 1,9 мес. (95% ДИ 1,8-1,9 мес.).56 На основании этих данных группа экспертов NCCN по раку почки рекомендовала включить эверолимус (категория 1) в лечение ингибиторами тирозинкиназ.
В рандомизированном клиническом исследовании отмены лечения II фазы сравнивали результаты лечения метастатического ПКР сорафенибом и плацебо у 202 пациентов.57 Через 12 нед. после начала лечения больные, у которых размер опухоли в двух измерениях изменился менее чем на 25%, были рандомизированы на группы лечения сорафенибом и плацебо в течение еще 12 нед. Больные, у которых опухоль уменьшилась хотя бы на 25%, продолжали лечение сорафенибом, а у больных с прогрессирующей опухолью препарат отменили. Оставшиеся пациенты были рандомизированы на две группы, в одной из которых лечение сорафенибом продолжали, а в другой - отменяли. Из 202 больных, включенных в исследование, лишь 65 были рандомизированы в эти группы. Через 24 нед. в группе сорафениба признаки прогрессирования опухоли отсутствовали у 50% пациентов, а в группе плацебо - лишь у 18%. Эти результаты послужили поводом к началу рандомизированного клинического исследования III фазы с контролем плацебо (TARGET - Всеобщее оценочное исследование методов лечения почечноклеточного рака).58 Всего в исследование было включено 905 больных. Для участия в нем отбирались пациенты с измеряемой опухолью, гистологической картиной светлоклеточного рака, неудачным системным лечением в течение последних 8 мес., общим состоянием по шкале ECOG 0-1 балл и низким или промежуточным риском. Почти все больные до включения в исследование перенесли нефрэктомию. Основным изучаемым показателем служила общая продолжительность жизни, а дополнительным - продолжительность жизни без прогрессирования. По данным предварительного отчета, стабилизация и частичный ответ в группе лечения сорафенибом отмечались в 80 % случаев, хотя лишь у 2% больных удалось достичь частичного ответа.59 Лечение сорафенибом по сравнению с плацебо значительно увеличивало медиану продолжительности жизни без прогрессирования (24 нед. в сравнении с 12 нед.) и общей продолжительности жизни (19,3 мес. в сравнении с 15,9 мес.). Лечение сорафенибом давало хорошие результаты во всех подгруппах. В связи с выраженным увеличением продолжительности жизни без прогрессирования заболевания допускался переход пациентов из группы плацебо в группу лечения сорафенибом. У больных, переведенных с плацебо на сорафениб, также наблюдалось 30%-е увеличение продолжительности жизни. На момент перевода на лечение сорафенибом медиана продолжительности жизни в группе сорафениба составляла 19,3 мес., а плацебо - 14,3 мес. Побочные эффекты III-IV степени тяжести включали ладонно-подошвенную эритродизестезию, утомляемость и артериальную гипертензию у 5, 2 и 1 % пациентов соответственно. Окончательные результаты исследования однозначно свидетельствуют о том, что сорафениб значительно повышает продолжительность жизни без прогрессирования заболевания у больных ПКР на поздних стадиях. В связи с переводом на лечение сорафенибом увеличение общей продолжительности жизни оказалось не столь выраженным.60 Однако повторный анализ с учетом лиц, переведенных на сорафениб, и пациентов из группы плацебо показал, что сорафениб все же повышал общую продолжительность жизни.60
В обоих клинических исследованиях II и III фаз по оценке эффективности сорафениба участвовали в основном больные, у которых опухоль начала прогрессировать, несмотря на цитокинотерапию. Сунитиниб вызывал выраженный противоопухолевый эффект и при использовании в качестве препарата второй линии терапии у больных с метастатическим ПКР, начавшим прогрессировать, несмотря на цитокинотерапию.61-62 Рекомендации по применению сорафениба и сунитиниба после цитокинотерапии относятся к категории 1, а после лечения ингибиторами тирозинкиназы - к категории 2A (см. ПКР- 3). В клиническое исследование III фазы, проведенное Sternberg et al., были включены пациенты, ранее получавшие цитокинотерапию. У всех больных, принимавших пазопаниб, продолжительность жизни без прогрессирования была значительно выше, чем у тех, кто его не принимал (9,2 мес. в сравнении с 4,2 мес.). При этом у больных, ранее получавших цитокинотерапию, этот показатель составил 7,4 мес. в сравнении с 4,2 мес.48 На основании результатов этого исследования группа экспертов NCCN по раку почки рекомендует (категория 1) в случае неуспешной цитокинотерапии применять пазопаниб (см. ПКР-3). Однако в связи с отсутствием данных по использованию пазопаниба при неэффективности лечения ингибиторами тирозинкиназы рекомендации по его применению в этих случаях относятся лишь к категории 3.
Рекомендации по использованию темсиролимуса после цитокинотерапии относятся к категории 2A, а после лечения ингибиторами тирозинкиназ - к категории 2B. Рекомендации по лечению ИФН-а, ИЛ-2 и бевацизумабом относятся к категории 2B (см. ПКР-3). Лучшим подходом к терапии второй линии и последующему лечению у больных метастатическим ПКР является их включение в клинические исследования.
Важнейшим аспектом ведения больных метастатическим ПКР остается симптоматическое лечение. Оно включает удаление одиночных метастазов в головном мозге, устранение сдавления спинного мозга и профилактику и лечение переломов опорных костей. В качестве паллиативного лечения, особенно при боли в костях, вызванной метастазами, можно использовать лучевую терапию в сочетании с бисфосфонатами.63-64 Частота посещения врача, проведения лучевой диагностики и лабораторных исследований зависит от индивидуальных потребностей больного.
Предыдущий раздел | Содержание | Список литературы
