Современные гормональные контрацептивы: новые возможности выбора
СтатьиК.м.н., асс. Л.В. Сумятина
Российская медицинская академия последипломного образования, Москва, Россия, 125993
Таблетированная пероральная форма применения гормональных контрацептивов по-прежнему востребована и занимает одно из основных направлений развития контрацепции. Новые препараты с диеногестом и гестоденом расширяют возможность применения комбинированных эстроген-гестагенных контрацептивов в клинической практике.
Ключевые слова: комбинированные оральные контрацептивы, этинилэстрадиол, гестоден, диеногест.
Modern Hormonal Contraceptives: New Options
L.V. Sumyatina
Russian Medical Academy for Postgraduate Education, Moscow, Russian Federation, 125993
Combined oral contraception is still developing. New pills containing dienogest and gestodene increase the therapeutical possibility of combined hormonal contraceptives use in clinical practice.
Key words: combined oral contraceptives, ethinylestradiol, gestodene, dienogest.
Вопросы, связанные с охраной репродуктивного здоровья женщины, занимают особое место в современной медицине, а разработка безопасных и эффективных методов контрацепции остается одним из приоритетных направлений в гинекологии.
Внедрение современных препаратов способствовало расширению круга женщин, для которых гормональная контрацепция является приемлемой [2].
Благодаря успехам последних десятилетий арсенал контрацептивных препаратов значительно расширился, в основном за счет низко- и микродозированных. Однако в последнее время достигнуто не только уменьшение количества гормонов во вновь синтезируемых препаратах за счет в первую очередь эстрогенного, а затем и гестагенного компонентов: изменилась сама фармакология контрацептивов, режимы приемов, а также пути введения препаратов (инъекционный, трансдермальный, вагинальный), в результате чего создается стабильная концентрация гормонов в крови и отсутствие первичного прохождения через печень и желудочно-кишечный тракт, что позволяет достичь необходимой эффективности при меньших, чем даже в пероральных препаратах, ежедневных дозах гормонов [1]. Но, несмотря на увеличивающееся разнообразие парентеральных методов контрацепции, пероральная (таблетированная) форма применения по-прежнему востребована и занимает одно из основных направлений в продолжении развития гормональной контрацепции. К тому же все это позволило использовать контрацептивные гормональные препараты не только с целью предупреждения нежелательной беременности, но и как препараты выбора в регуляции менструального цикла, для профилактики и лечения ряда гинекологических заболеваний [3].
Современная гормональная контрацепция начала свой полувековой путь развития с 1960 г., когда первый гормональный контрацептив — Эновид, содержащий 0,15 мг местранола и 15 мг норэтинодрела, появившийся в США, стал применяться в гинекологической практике. В то время это явилось уникальным событием, так как впервые появилась возможность предохранения от нежелательной беременности с помощью таблеток, и тогда основным требованием к этому методу была эффективность противозачаточного действия. Это стало первым шагом в развитии гормональной контрацепции вообще и комбинированной эстроген-гестагенной контрацепции, в частности. В процессе приема препарата, ввиду высоких доз синтетических стероидов, у женщин стали появляться побочные неблагоприятные эффекты (тошнота, головная боль, увеличение массы тела, появление угревой сыпи, венозный тромбоз, болезненность молочных желез, повышение артериального давления, изменение настроения, депрессия), которые начали дискредитировать данный способ предохранения от нежелательной беременности. Поэтому дальнейшее совершенствование гормональной контрацепции шло по пути уменьшения дозы гормонов, минимизации побочных неблагоприятных эффектов при хорошо сохраненной противозачаточной активности и изменения фармакологии комбинированных оральных контрацептивов (КОК). По мере использования данного метода контрацепции стали выявляться благоприятные неконтрацептивные свойства препаратов, что позволило существенно расширить медицинские показания для их применения.
Очень важным моментом при использовании КОК является сохранность фолликулярного аппарата яичников у женщин, которые в дальнейшем планируют беременность.
Как известно, любые КОК состоят из двух компонентов: эстрогенного и гестагенного. На сегодняшний день в качестве эстрогенного компонента в составе контрацептивных средств используются синтетические эстрогены, в первую очередь этинилэстрадиол, а также аналоги натуральных эстрогенов: эстрадиолавалерат и 17р-эстрадиол. В зависимости от количества этинилэстрадиола в препарате все таблетированные КОК разделяются на высокодозированные (50 мкг/сут), низкодозированные (не более 30—35 мкг/сут) и микродозированные (15—20 мкг/ сут). По мере применения КОК на практике стала понятной зависимость побочных эстрогеновых эффектов от дозы этинилэстрадиола, т.е. чем больше его доза в контрацептиве, тем более выражены отрицательные эстрогензависимые реакции и соответственно значительно хуже переносимость препарата [8]. Но и меньшее его содержание нецелесообразно, так как это будет негативно сказываться на контроле цикла. Наиболее оптимальное количество эстрогенного компонента в современных гормональных контрацептивах составляет не менее 15 мкг/сут и не более 35 мкг/сут этинилэстрадиола.
Эстроген в составе КОК по механизму обратной отрицательной связи блокирует выброс фолликулостимулирующего гормона из передней доли гипофиза, тем самым потенцируя контрацептивный эффект прогестерона, и обеспечивает оптимальный уровень пролиферации эндометрия, благодаря которому осуществляется контроль менструального цикла [4].
Другим, не менее важным, составляющим в КОК является прогестагенный компонент. Огромное разнообразие прогестагенов позволило разделить их по химическому составу на три класса: производные прогестерона (хлормадинона ацетат, ципротерона ацетат, медроксипрогестерона ацетат, номегэстрола ацетат, несторон, тримегестон); производные тестостерона или 19-нортестостерона, которые в свою очередь разделяются на эстраны (норэтинодрел, норэтиндрон, диацетатэтинодиол) и гонаны (норгестрел, левоноргестрел, этоногестрел, дезогестрел, норгестимат и гестоден), и производные спиронолактона (дроспиренон) [16]. Все они значительно различаются по спектру фармакологических эффектов и, как следствие, характеру вызываемых ими метаболических процессов в организме женщины, но единственное общее свойство, которое их объединяет в одну большую группу, — это способность связываться с прогестероновыми рецепторами и давать гестагенный эффект [11]. Каждый из прогестагенов оказывает различное влияние на организм, обусловленное избирательностью своего действия. Очень важным моментом в данном аспекте является их возможность взаимодействовать с другими типами стероидных рецепторов, что в свою очередь может проявляться как положительным системным воздействием (антиандрогенное, антиальдостероновое), так и нежелательными побочными эффектами (прибавка массы тела, появление акне, отечности) [6].
Прогестагенный компонент в составе КОК по механизму обратной отрицательной связи подавляет секрецию лютеинизирующего гормона в передней доли гипофиза и временно предотвращает овуляцию, вместе с этим повышает вязкость цервикальной слизи, препятствуя транспорту спермы, и вызывает атрофические изменения, обеспечивая защиту от имплантации. Таким образом, основную защиту от нежелательной беременности осуществляет именно прогестагенный компонент [12].
С каждым годом использования гормональной контрацепции требования к этому методу повышаются. Продолжаются исследования механизмов действия гормональных контрацептивов как перорального, так и парентального способов введения, внедрение новых препаратов с новыми синтезированными гормональными соединениями, а также поиски новых комбинаций и дозировок уже известных применяемых гестагенов и эстрогенов. Так, на сегодняшний день один из производных 19-нортестостерона (так называемое третье поколение гестагенов, наиболее распространенный класс прогестагенов) — гестаден — нашел применение в новом препарате Гестарелла. Этот прогестин, созданный в 1981 г., позволил снизить дозу прогестагенного компонента в КОК до самого низкого значения [9]. Гестаден — один из наиболее сильных и высокоселективных прогестагенов, с минимальной андрогенностью, не трансформирующийся при первичном прохождении через печень и обладающий фармакологической активностью в неизмененном виде, с биодоступностью, близкой к 100%, что создает более стабильную концентрацию в крови [13]. Все это обеспечивает высокую контрацептивную активность и хороший контроль менструального цикла, даже при низкой дозе эстрогена [10].
Гестарелла — микродозированный комбинированный монофазный оральный контрацептив. Каждая активная таблетка препарата содержит комбинацию прогестагена, представленного гестоденом, в количестве 75 мкг и эстрогеном — этинилэстрадиолом, в количестве 20 мкг. Преимуществом данного препарата является низкая гормональная нагрузка (менее 2 мг гормонов на цикл) с отсутствием влияния на массу тела и отсутствием клинически значимого влияния на метаболизм (гемостаз, липидный и углеводный обмен). Поэтому очень удобен для длительной контрацепции в любом возрасте, включая ранний и поздний репродуктивный периоды, для тех, у кого имеются побочные эффекты на КОК с более высокой дозой эстрогенного компонента.
Научный поиск уникальных дополнительных эффектов прогестагенов, кроме контрацептивного, привел ученых к разработке нового гестагена в четвертом поколении — диеногеста, сочетающего преимущества 19-норстероидов и производных прогестерона, так называемая «гибридность» свойств, которая проявляется в относительно слабом центральном влиянии, что характерно для производных прогестерона, и в сильном трансформирующем действии на эндометрий, что характерно для 19-норстероидов. По фармакологическим свойствам диеногест близок к естественному прогестерону и имеет ряд преимуществ по сравнению с другими прогестинами. Вследствие высокой селективности (взаимодействует только с прогестороновыми рецепторами), диеногест не оказывает отрицательного влияния на метаболизм [5]. Особенность его действия состоит в подавлении овуляции не за счет блокировки выброса гонадотропинов, а за счет прямой блокады овуляции в яичниках. В отличие от других производных 19-нортестостерона, он не имеет остаточного андрогенного эффекта, а напротив, оказывает антиандрогенное действие, что клинически проявляется в благоприятном влиянии на кожу и волосы [14]. Важная особенность этого прогестина — благоприятное воздействие на центральную нервную систему. Диеногест обладает выраженным периферическим антипролиферативным свойством, ингибируя эстрогензависимый рост раковых клеток эндометрия и молочной железы, уменьшая выраженность эндометриоидных гетеротопий и симптомов, типичных для клинической картины эндометриоза. Он имеет высокий биологический эффект, обладает почти 100% биодоступностью, не метаболизируется при первичном прохождении через печень, быстро выводится и не кумулирует в организме [15]. Благодаря всем этим положительным свойствам диеногест нашел применение в новом контрацептивном препарате Бонадэ.
Комбинированный низкодозированный монофазный гормональный контрацептив Бонадэ содержит в своем составе 2 мг диеногеста и 30 мкг этинилэстрадиола. Такие положительные свойства, как высокая контрацептивная надежность, контроль менструального цикла, очень хорошая переносимость, метаболическая нейтральность, «защитное» действие на эндометрий, положительное влияние на кожу и волосы, общее эмоциональное состояние, позволяют применять этот препарат как с контрацептивной, так и лечебной целью у широкого круга женщин репродуктивного периода [7].
Таким образом, КОК Гестарелла и Бонадэ расширяют возможность применения комбинированной эстроген-гестагенной контрацепции в клинической практике.
ЛИТЕРАТУРА
1. Подзолкова Н.М., Глазкова О.Л., Сумятина Л.В. Метаболические эффекты контрацептивов Ярина, Мерсилон и Нова Ринг у пациенток с нормальной массой тела и умеренным ожирением. Региональный научный форума «Мать и дитя», 1-й: Материалы. Казань 2007; 317—318.
2. Подзолкова Н.М., Роговская С.И., Колода Ю.А. Современная контрацепция: новые возможности и критерии безопасности: руководство для врачей. М: ГЭОТАР-Медиа 2013.
3. Прилепская В.Н. Гормональная контрацепция. Клинические лекции. М: ГЭОТАР-Медиа 2014.
4. Пустотина О.А. Современная гормональная контрацепция: эволюция и тромбофилические риски. Эффект фармакотер 2014; 4: 4—16.
5. Чернуха Г.Е. Современные прогестагены в лечении эндометриоза. Пробл репрод 2012; 4: 68—71.
6. Эра натуральных эстрогенов: начало. Новое в современной контрацепции. Под ред. Радзинского. М: Status Praesens 2014.
7. Bartak A. Dienogest like unique antiandrogenicnorsteroid for oral contraceptives. New EU Magazine of Medicine 2011; 1—2.
8. Dhont M. History of oral contraception. Eur J Contracept Reprod Health Care 2010; 15: 2: 12—18.
9. Endricat J., Jagues M., Mayerhofer M. et al. A Twelve-Month Comparative clinical investigation of two low-dose oral contraceptives containing 20 mkg ethinylestradiol/75 mkg gestoden and 20 mkg ethynilestradiol/150 mkg desogestrel, with respect to efficacy, cycle control and tolerance. Contraception 1995; 52: 229—235.
10. Endrikat J. et al. A twelve-month comparative clinical investigation of two low-dose oral contraceptives containing 20 mg ethinylestradiol/75 ug gestodene and 30 ug ethinylestradiol/150 ug desogestrel, with respect to efficacy, cycle control and tolerance. Contraception 1997; 55: 131—137.
11. Fotberby K., Caldwell A.D.S. Contraception 1994; 49: 1—32.
12. Krattenmacber R. Contraception 2010; 62: 29—38.
13. Newton J.R. Classification and comparison at peroral contraceptives containing new generation progestins. Human Reproduction Update 1985; 1: 3: 231—263.
14. Palombo-Kinne E., Schellschmidt I., Schumacher U. Efficacy of combined oral contraceptive containing 0.030 mg ethinylestradiol/2 mg dienogest for the treatment of papulopustular acne in comparison with placebo and 0.035 mg ethinylestradiol/2 mg cyproterone acetate. Contraception 2009; 79: 282—289.
15. Perez-Campos, Ezequiel F. Review Articles Ethinylestradiol/Dienogestin Oral Contraception. Drugs 2010; 70: 6: 681—689.
16. Sitruk-Ware R. Farmacological profile of progestins. Maturitas 2008; 61: 151 — 157.
