Клиническая фармакология препаратов для лечения хронических инфекционно-воспалительных заболеваний органов дыхания (часть 2)

Статьи

Опубликовано в журнале
Терра Медика Нова »» № 4 '97

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Клиническая фармакология препаратов для лечения хронических инфекционно-воспалительных заболеваний органов дыхания

* Продолжение
Начало см. в №3, 1997 г.

Е.Е. Лесиовская, профессор,
Е.Е. Мельникова,кандидат медицинских наук,
Е.Л. Тамм,
М.Е. Дьякова,
В.Ц. Болотова,
Е.В. Коноплева, кандидат медицинских наук,
Е.Р. Петренко,
Н.Ю. Фролова, кандидат медицинских наук,
Л.В. Пастушенков, профессор

Химико-фармацевтическая академия,
Санкт-Петербург, Россия


Пенициллины продолжают оставаться основной группой средств для лечения хронических заболеваний органов дыхания. На смену постепенно устаревающим бензилпенициллину и его кислотоустойчивым аналогам феноксиметилпенициллину и бензатин-феноксиметилпенициллину приходят более эффективные средства [2; 8]. Полусинтетические аминоциллины - ампициллин и амоксициллин, прочно вошедшие в клиническую практику, более активны благодаря комбинированию с ингибиторами бета-лактамаз [Terra Medica. 1997; (3): 30] - клавулонатом (аугментин, амоксиклав), сульбактамом (уназин, сулациллин). Эффективные комбинации получены также с пиперациллином (+ тазобактам, тазоцин) и тикарциллином (+ клавулонат, тиметин). В отличие от монопрепаратов, эти средства высокоэффективны в отношении пенициллино- и метициллиноустойчивых штаммов стафилококков и грамотрицательных возбудителей - продуцентов бета-лактамаз: Н. influenzae, М. catarrhalis, клебсиелл и др. Длительный противомикробный эффект наблюдается при применении бакампициллина (пенглоб) - проактивной формы ампициллина. Это обусловлено его липофильностью, обеспечивающей высокую скорость всасывания пролекарства и, соответственно, снижение вероятности дисбактериоза. Среди антисинегнойных пенициллинов наиболее активны уреидопенициллины- азлоциллин и пиперациллин. По данным ряда авторов, их предпочтительнее применять при внутрибольничных респираторных инфекциях [2]. Сравнение клинической эффективности препаратов при хронических неспецифических заболеваниях легких (ХНЗЛ) позволяет расположить их по убыванию активности в следующий ряд:
сультамициллин (ампициллин+сульбактам) -> аугментин -> азло- и пиперациллин -> амоксициллин -> ампициллин -> бензилпенициллин -> феноксиметилпенициллин.
В то же время у сультамициллина отмечены и разнообразные побочные эффекты, хотя частота их развития пока остается минимальной.

Наиболее широкое применение при хронических инфекциях верхних и нижних дыхательных путей имеют цефалоспорины. Это связано с высоким уровнем накопления их в легких [Terra Medica 1997; (3): 28-9] и широким спектром бактерицидного действия в отношении наиболее распространенных возбудителей ХНЗЛ [Terra Medica 1997; (3): 30]. Цефалоспорины подразделяют на три поколения, особую группу составляют препараты для перорального применения. Наиболее широкий спектр действия на возбудителей ХНЗЛ имеют цефалоспорины 3-го поколения. У назначаемых внутрь препаратов этой группы отмечена и максимальная клиническая эффективность - 93 %.

Сравнимый с ними уровень активности выявлен лишь у одного препарата 2-го поколения - цефуроксима аксетила. Более разнообразные сведения имеются о побочных эффектах препаратов 2-го поколения, однако число больных, пострадавших от осложнений, в среднем выше при лечении цефалоспоринами 1-го и 3-го поколений [Terra Medica 1997; (3): 30]. Совершенствование антибиотиков этой группы продолжается, причем особое внимание уделяют разработке пролонгированных и менее токсичных препаратов [de Almeida A., 1991], а также средств, имеющих более высокую устойчивость к бета-лактамазам. Так, у цефтриаксона (роцефин, лонгацеф) полупериод существования около 8 ч, а бактерицидная концентрация в тканях сохраняется до 24 ч. Значительно длительнее действуют пероральные цефалоспорины 3-го поколения, что позволяет принимать их 1-2 раза в сутки. Однако в отношении повышения безвредности цефалоспоринов утешительных сведений в доступных публикациях не встретилось. Напротив, вслед за первым разочарованием (приблизительно 10-летней давности) - сведениям о 5-10 % случаев перекрестной устойчивости возбудителей к цефалоспоринам и пенициллинам последовали и новые данные - о перекрестной аллергии и о повышении частоты возникновения синдромов Стивенса-Джонсона и Лайелла [9].

Дальнейшее совершенствование бета-лактамов привело к созданию карбацефема - лоракарбефа, монобактама - азтреонема и карбапенема - имипенема (разрешен к применению в комбинации с циластатином, ингибитором метаболизирующего имипенем фермента, под названием "Тиенам"). Лоракарбеф по активности у больных ХНЗЛ сопоставим с препаратами 2-го поколения цефалоспоринов. Известны случаи, когда он обеспечивал высокий лечебный эффект у 97 % больных. Азтреонем (азактам) наиболее эффективен при тяжелых формах хронической пневмонии, особенно вызванной "госпитальными" штаммами грамотрицательных микроорганизмов, устойчивыми к пенициллинам, цефалоспоринам 3-го поколения, аминогликозидам [Santre Ch., Leroy О.Н., 1992]. Предлагается отнести его к препаратам резерва [Thabaut А., 1992]. Тиенам имеет широкий спектр действия [Terra Medica 1997; (3): 30], дает выраженный бактерицидный эффект, его применение обеспечивает клинические улучшения в среднем у 84% больных. Однако при назначении тиенама больным реанимационного отделения, страдавшим тяжелыми формами бронхопневмонии и хронического бронхита, Н. Giamarellou и соавт. (1990) наблюдали хороший лечебный эффект лишь у 52,8% пациентов. По спектру побочных эффектов данные препараты сопоставимы с другими бета-лактамами.

Макролиды, несмотря на более чем 40-летний период использования, остаются одними из наиболее широко применяемых в пульмонологии антибиотиков. Обусловлено это, с одной стороны, хорошим поступлением их в ткани органов дыхания [Terra Medica 1997; (3): 28-9], а с другой - возобновлением чувствительности к ним у значительного числа возбудителей в связи со снижением интенсивности их использования в последние десятилетия [10]. Препараты первого поколения эритромицин и олеандомицин действуют бактериостатически, имеют короткий период полусуществования в организме [Terra Medica 1997; (3): 28-9], неблагоприятно влияют на иммунную систему и могут вызывать псевдомембранозный колит. На смену им пришли препараты нового поколения: азитромицин (сумамед), диритромицин (динабак), йозамицин (вильпрафен), кларитромицин (клацид), мидекамицин (макропен), рокситромицин (рулид), спирамицин (ровамицин). Они бактерицидны, имеют более широкий спектр действия, превосходят эритромицин по длительности эффекта, у азитромицина и диритромицина Т1/2 превышает 20 ч, что позволяет назначать их 1 раз в сутки. Препараты создают высокие концентрации в очаге воспаления, им присущ постантибиотический эффект, благодаря чему сокращается курс лечения и снижается вероятность рецидива. У ряда препаратов азитромицина, кларитромицина, рокситромицина выявлена способность стимулировать фагоцитоз, что выгодно отличает макролиды от других антибиотиков, ингибирующих активность макрофагов. Низкая токсичность является самой привлекательной чертой макролидов. Антибиотики этой группы, в отличие от антибиотиков других групп, не вызывают смертельно опасных осложнений. Кроме того, полусинтетические макролиды высокоактивны в отношении хламидий, которых все чаще выявляют при хронических респираторных заболеваниях [11]. По-видимому, трудно не согласиться с мнением R. Wise о том, что "девяностые годы нашего столетия будут десятилетием применения макролидов" [10]. В нашей стране в 80-е гг. практически не применялись фторхинолоны, поэтому расширение их использования может внести свои корективы в этот прогноз.

Фторхинолоны "родились" как продолжение хинолиновых антимикробных препаратов. Они сравнительно быстро вышли на лидирующие позиции ввиду высокой бактерицидной мощности и широкого спектра действия. В публикациях последних лет представлены подробные обзоры клинической фармакологии этой группы препаратов [12-13]. Поэтому выделим лишь основные присущие им черты и особенности действия при заболеваниях органов дыхания. Для них характерно создание высоких противомикробных концентраций в слизистых оболочках носоглотки (105-360 % от концентрации в сыворотке крови), в тканях миндалин глоточного кольца (до 500%), ткани легких (до 1000%), несколько слабее они проникают в плевральную полость (82- 93 %) [13]. Все препараты образуют метаболиты, часть которых обладает антибактериальными свойствами, выделяются преимущественно через почки, хотя 28-30 % норфлоксацина и ципрофлоксацина выводится с желчью [Terra Medica 1997; (3):28- 9].

Клиническая эффективность препаратов при ХНЗЛ убывает в ряду:
ципрофлоксацин -> ломефлоксацин -> пефлоксацин -> офлоксацин.
Сведения об эффективности других представителей этой группы при лечении ХНЗЛ отсутствуют или недостаточны для экспертной оценки. Ципрофлоксацин не только самый эффективный, но в настоящее время и наиболее безопасный препарат данной группы, хотя частота развития осложнений меньше у ломефлоксацина [Carlier М., et аl., 1990]. Резистентность микроорганизмов к препаратам пока невысока, однако имеются данные о ее увеличении пропорционально широте использования их в клинической практике [14].

Представляется крайне важным сохранение препаратов этой группы в качестве резерва на случаи тяжелых, не поддающихся обычной терапии, инфекций. Вследствие недостаточно широкого применения сведения о побочных действиях фторхинолонов ограничены. Однако уже выявлено весьма опасное нарушение процессов роста хрящевой ткани, свидетельствующее о непригодности препаратов этой группы для детей и беременных женщин.

Хлорамфеникол (левомицетин) часто используется при ХНЗЛ, однако спектр его действия при этих заболеваниях неширок, а опасность осложнений велика, поэтому в будущем вряд ли можно ожидать увеличения частоты его назначения [Spear R.M.,WetzelR.C., 1987].

Тетрациклины характеризуются высокой клинической и бактериологической эффективностью при респираторных инфекциях [Terra Medica 1997; (3): 30], однако ввиду высокой токсичности их применение повсеместно сокращается. Назначают их на основании антибиотикограммы, так как резистентность некоторых грамположительных кокков к этим препаратам достигает 50-70 %, особенно при госпитальных инфекциях [15]. Препараты вызывают целый ряд тяжелых осложнений: аллергические реакции, трудно излечимые формы дисбактериоза, поражения почек и печени вплоть до развития некротического процесса. Применение этих препаратов при беременности сопровождается в 17 % случаев гибелью матери и в 58 % гибелью плода. У детей препараты нарушают формирование зубов и костной ткани, вызывают синдром псевдоопухоли головного мозга, проявляющийся выраженным повышением внутричерепного давления, а в сочетании с диуретиками и ототоксичными препаратами вызывают нейросенсорную тугоухость [Дюкс М., 1983].

Аминогликозиды в последние десятилетия применяют все реже: их активность при хронических инфекциях органов дыхания сравнительно невысока, резистентные штаммы весьма распространены, а по токсичности они лишь незначительно "уступают" тетрациклинам. Частота побочных эффектов достигает 40 %, особенно часто встречаются поражения кишечника, почек (по 17 %) и тугоухость (8% у взрослых пациентов). До 80% глухонемых в раннем детстве лечили аминогликозидами или же они их получали на этапе внутриутробного развития. Вероятность развития глухоты на фоне ХНЗЛ существенно возрастает, так как доказано неблагоприятное действие гипоксии на слуховой нерв [Линьков В.И., 1991].

В последнее время существенно сокращается применение сульфаниламидов. Практическую значимость пока сохраняют комбинированные с триметопримом (ТМП) препараты: ко-тримоксазол (бисептол, сульфаметоксазол + ТМП), лидаприм (сульфаметрол + ТМП), сульфатон (сульфамонометоксин + ТМП). По активности при ХНЗЛ их можно выстроить в следующий убывающий ряд:
ко-тримоксазол -> лидаприм -> сульфатон -> пролонгированные сульфаниламиды [Terra Medica 1997; (3): 30].
Ко-тримоксазол обладает наиболее широким спектром действия, а лидаприм оказывает наиболее сильное бактерицидное действие. Полупериод существования сульфаметрола (12-14 ч) в среднем на 4 ч больше, чем у сульфаметоксазола (8,3-8,9). Поэтому лидаприм создает более постоянную противомикробную концентрацию и резистентность к нему развивается медленнее. Однако частота побочных эффектов у ко-тримоксазола также максимальна. Появляются все новые данные о развитии в ответ на его прием синдрома Лайелла, который еще недавно отмечался только при инъекционном введении сульфаниламидов. Лидаприм в 1,5 реже вызывает побочные эффекты [Terra Medica 1997; (3): 30].

В табл. 1 суммированы основные, наиболее характерные черты антибактериальных препаратов, применяемых для лечения хронических инфекционно-воспалительных заболеваний органов дыхания.

Таблица 1.
Сравнительная характеристика противомикробных препаратов для лечения хронических неспецифических заболеваний легких

Группа Достоинства Недостатки Ситуации,
требующие
осторожности
Пенициллины Выраженное бактерицидное действие в отношении большинства возбудителей ХНЗЛ; низкая токсичность Высокая аллергенность; вторичная резистентность стафилококков; дисбактериоз Сенсибилизация к бета-лактамам
Аминопенициллины Более широкий спектр действия, чем у пенициллинов То же Сенсибилизация к бета-лактамам; детям - снижение доз по возрасту
Комбинации пенициллинов
с ингибиторами бета-лактамаз
Действие на штаммы, устойчивые к другим пенициллинам То же
Антисинегнойные
пенициллины
Высокая активность против Pseudomonos aeruginosa То же; неактивны в отношении пенициллинорезистентных штаммов; местнораздражающее действие То же
Цефалоспорины Мощное бактерицидное действие; широкий терапевтический диапазон; низкая токсичность; возможно назначение при беременности Перекрестная аллергенность с пенициллинами Почечная недостаточность (снижение доз и (или) частоты назначения)
Имипенем-циластатин
(примаксин)
Антибиотик резерва при тяжелых множественно резистентных инфекциях Быстрое развитие устойчивости пенициллинорезистентных штаммов Детям - снижение доз по возрасту
Монобактамы Эффективны в отношении госпитальных инфекций, в том числе пенициллино- и циластатинорезистентных Местнораздражающее действие; диспепсия; желтуха, гепатит Тяжелые поражения печени - снижение доз
Аминогликозиды Широкий спектр действия в отношении возбудителей ХНЗЛ Ототоксичность; нефро- и гепатотоксичность; дисбактериоз; нервно-мышечная блокада Опасны в детском и пожилом возрасте; снижение доз при поражениях печени и почек; опасны при гипокалиемии и дегидратации
Тетрациклины То же Бактериостатический эффект; аллергические реакции; дисбактериоз; нарушение образования костной ткани; нефро- и гепатотоксичность; повышение внутричерепного давления Противопоказаны детям и беременным женщинам; поражение почек и печени требует снижения доз
Фторхинолоны Наиболее широкий спектр действия в отношении возбудителей ХНЗЛ; низкая токсичность; медленное развитие резистентности микрофлоры; выраженный постантибиотический эффект Низкая чувствительность стрептококков Противопоказаны детям, беременным женщинам, кормящим матерям
Макролиды
II поколения
Создают высокую противомикробную концентрацию в органах дыхания; активны в отношении небактериальных возбудителей; пролонгированный эффект; очень низкая токсичность; отсутствие перекрестной аллергенности с бета-лактамами; стимуляция фагоцитоза; постантибиотический эффект Существует опасность возникновения псевдомембранозного колита Колиты, энтероколиты, заболевания печени у детей


Противовирусные средства используют у больных ХНЗЛ для профилактики осложнений [Кокосов А.Н., 1993]. Однако эти препараты характеризуются недостаточной антивирусной активностью (ремантадин, оксолиновая мазь, адапромин, дейтифорин) при сравнительно высокой токсичности (амантадин, рибавирин, цитарабин). Более высокие лечебные эффекты дают интерфероны и ряд иммунотропных препаратов. При сопутствующей герпетической инфекции рекомендуется применение противогерпетических средств, среди которых наиболее эффективны и безопасны растительные препараты: алпизарин, флакозид, хелепин [Исаков В.А. и соавт., 1993]. Кроме того, противовирусное действие широкого спектра выявлено у различных извлечений из ряда официнальных лекарственных растений: лапчатки прямостоячей, пижмы обыкновенной, разных видов полыни, ландыша майского, наперстянки, эвкалипта шарикового [16-18]. Однако сравнительной оценке клинической эффективности противовирусных препаратов посвящены единичные работы, в связи с чем экспертный анализ данной информации затруднителен.

Сравнительный анализ спектра бактерицидного действия и других характеристик свидетельствует, что антибактериальная терапия ХНЗЛ может быть эффективна только при комплексном применении антибиотиков и средств, восстанавливающих мукоцилиарный транспорт и дренажную функцию бронхов. Недопустима монотерапия хронических инфекций противомикробными препаратами. Такой подход не дает надежных клинических результатов, не обеспечивает выздоровления пациентов и способствует развитию резистентных штаммов возбудителей [Baquero F., Loza Е., 1994].

Клиническая фармакология лекарственных препаратов, используемых для восстановления мукоцилиарного транспорта и дренажной функции бронхов

Хроническое воспаление слизистой оболочки дыхательных путей провоцируют воздействия, снижающие местный иммунитет [19]. Наряду с экологическими факторами значительное место занимает повреждение эпителия вследствие неадекватной фармакотерапии острых респираторных заболеваний с применением адреносимпатомиметических средств и препаратов, подавляющих кашлевой рефлекс. Накоплен определенный клинический материал, подтверждающий повышение риска развития обструкции бронхов при сочетании инфекционного поражения бронхов с лечением бронходилататорами, обладающими адреномиметической активностью [Emmerich В., et аl., 1990]. В то же время арсенал лекарственных средств довольно скуден.

Муколитические препараты подразделяются:
1) на синтетические (бромгексин - сольвин, муковин; амброксол - амбробене, амбросан, мукосольвон, лазолван и др.; ацетилцистеин и карбоцистеин - бронхикод, мукопронт, мукодин);
2) природного происхождения:

  • ферменты (трипсин, химотрипсин, панкипсин, рибонуклеаза, дезоксирибонуклеаза, эластолин, карипазин [Белоусов Ю.Б. и соавт., 1993]);
  • растительные средства, которые наряду с муколитическим оказывают и отхаркивающее действие [16; Reuter H.D., 1990].

В нашей стране совершенствование этого направления идет, в основном, по пути разработки моно- и комбинированных препаратов растительного происхождения, содержащих эфирные масла и экстракты из различных видов лекарственного сырья. За рубежом отдают предпочтение комбинациям растительных экстрактов с солями и синтетическими соединениями, оказывающими, наряду с муколитическим и отхаркивающим, бронхолитическое и противокашлевое действие. Однако изучение их сравнительной эффективности до настоящего времени не проводится, и среди доступных публикаций удалось обнаружить лишь единичные работы, посвященные этому весьма важному аспекту лечения хронических заболеваний дыхательной системы [19-20]. В табл. 2: представлена краткая характеристика основных муколитических и отхаркивающих препаратов. Наиболее высокий лечебный эффект выявлен при комбинированном применении фитопрепаратов сложного состава и антибиотиков [Riise G.C., 1994]. Средства растительного происхождения: имеют меньше недостатков. Обращает на себя внимание тот факт, что побочные эффекты дают наиболее сложные препараты, в состав которых входят, наряду с пятью и более растительными экстрактами, соли и ферменты. Некоторые авторы подчеркивают недопустимость бесконтрольного применения муколитиков, поскольку при их использовании не происходит плотного сцепления лаважной жидкости с реснитчатым аппаратом эпителия бронхов [Дидковский Н.А., Дворецкий Л.И., 1990]. Перспективны сравнительные исследования, которые позволят получить более полные сведения о клинической фармакологии муколитических и отхаркивающих средств. Таким образом, лечение больных ХНЗЛ должно быть комплексным и успех его зависит от выбора оптимальных препаратов на основании их фармакокинетических и фармакодинамических характеристик с учетом индивидуальных особенностей организма пациента.

Таблица 2.
Сравнительная характеристика муколитических и отхаркивающих средств

Группа,
препараты
Достоинства Недостатки Клиническая
эффективность
Муколитики синтетического
происхождения
Бромгексин
Амброксол
Быстрое развитие эффекта; возможность перорального, ингаляционного, инъекционного применения; сочетание муколитического и отхаркивающего эффектов (у бромгексина - бронхолитический) Аллергенность; отсутствие противомикробных свойств и стимулирующего влияния на реснитчатый эпителий; частое (до 35%) возникновение диспепсии; снижение эффекта в сочетании с растительными муколитиками; противопоказаны при беременности В комбинации с ферментами - 78-80 %; монотерапия - 56-60 %
Муколитические ферменты
и аминокислоты
Ацетилцистеин
Карбоцистеин
Трипсин
Химотрипсин
Панкипсин
Рибонуклеаза
Дезоксирибонуклеаза
Выраженное снижение вязкости мокроты; противовоспалительное действие; активация местного иммунитета; противовирусные свойства (ацетилцистеин) Бронхоспазм; диспепсия; аллергенность; неблагоприятное действие на почки и селезенку В комбинации с отхаркивающими средствами - 81,5 %; монотерапия - 79-84 %
Комбинированные
отхаркивающие фитопрепараты
Элекасол
Бронхо-Пам
Бронхифлукс
Эвкабал Туссамаг
Бронхикум ингалят
Гексализ
Сочетание отхаркивающих, муколитических, противовоспалительных, противомикробных, противовирусных свойств Раздражение слизистых оболочек при длительном применении (бронхикум ингалят, гексализ); редкие аллергические реакции (элекасол) Совместно с антибиотиками - 86-91 %; монотерапия - неизвестна


Литература

1-7. См. Terra Medicа 1997; (3): 31.
8. Meyer Ph. Dictionnaire pratique des medicaments. Paris: Larousse, 1989. 416 pp.
9. Шифрина PC. Острые лекарственные дерматозы (синдром Лайелла, Стивенса-Джонсона). Побочное действие лекарственных веществ. Экспресс-информ 1990; (6): 1-8.
10. Шабалов НП, Маркова ИВ. Антибиотики и витамины в лечении новорожденных. Санкт-Петербург: АО "Сотис"; ТОО "Технобалт", 1993. 255 cc.
11. Neu НС. The development of macrolides: clarithromycin in perspective. J Antimicrob Chemother 1991;27 (Suppl A): 1-9.
12. Neu НС. Quinolones in perspective. J Antimicrob Chemother 1990; 26 (Suppl B): 1-6.
13. Яковлев ВП, Яковлев СВ. Клиническая фармакология фторхинолонов. Клин фармакол и тер 1994; 3 (2): 53-8.
14. Acar JF, Francoual S. The clinical problems of bacterial resistance to the new quinolones. J Antimicrob Chemother 1990; 26 (Suppl В); 207-13.
15. Williams ON. Tetracyclines. Antimicrob Agents Annu (Amsterdam) 1988:3:218-28.
16. Георгиевский ВП, Комиссаренко НФ, Дмитрук СЕ. Биологически активные вещества лекарственных растений. Новосибирск: Наука, 1990:101-20.
17. Ершов ФИ, Чижов НП, Тазулахова ЭБ. Противовирусные средства. Санкт-Петербург, 1993.104 cc.
18. ПастушенковЛВ, Лесиовская ЕЕ. Растения - антигипоксанты (Фитотерапия). Санкт-Петербург, 1991. 95 cc.
19. Вотяков ВИ, Коломиец АГ. Патогенез и терапия персистентных инфекций, протекающих с синдромами иммунодефицитов. Клин мед 1991; 69 (5): 29-37.
20. Еремина СС. Цыганкова ОМ, Шуляпина ЕЕ, Алферова НВ. Клиническая эффективность нового муколитического препарата мукопронт. В: Сторожаков ГИ, ред. Методы диагностики и лечения заболеваний внутренних органов: Сб науч тр. Москва, 1989: 26-7.

1 февраля 1999 г.

МЕДИ РУ в: МЕДИ РУ на YouTube МЕДИ РУ в Twitter МЕДИ РУ на FaceBook МЕДИ РУ вКонтакте Рейтинг@Mail.ru Яндекс.Метрика