Клопидогрел в профилактике тромботических осложнений у больных с коронарным атеросклерозом после чрескожных коронарных вмешательств (обзор)
СтатьиОпубликовано в журнале:
CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 5
В.П.Лупанов, А.Н.Самко
Институт клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова РКНПК Минздравсоцразвития РФ, Москва
Одним из ведущих направлений в фармакотерапии ишемической болезни сердца (ИБС), профилактике развития новых случаев инфаркта миокарда (ИМ) и улучшении прогноза больных является рациональное назначение оральных дезагрегантов, и прежде всего клопидогрела. Механизм его действия заключается в ингибировании АТФ-зависимой агрегации тромбоцитов путем необратимого связывания с белковым рецептором мембраны P2Y12. Клопидогрел представляет собой пролекарство, поэтому для подавления АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов необходимо его превращение в активный метаболит под действием печеночных цитохромов. Подобное превращение требует времени, а скорость этого процесса и проявление антитромбоцитарного эффекта препарата определяются множеством факторов, среди которых немаловажное значение имеет доза клопидогрела [1]. Положительные эффекты клопидогрела, возможно, выходят за рамки его влияния на агрегационную способность тромбоцитов. Так, у больных с хроническими формами ИБС при лечении клопидогрелом увеличивается биодоступность эндотелиального оксида азота и снижается содержание биомаркеров оксидативного стресса, что приводит к снижению эндотелиальной дисфункции, причем этот эффект имеет дозозависимый характер [2, 3].
Обычно клопидогрел применяют в сочетании с малыми или средними дозами ацетилсалициловой кислоты (АСК), поскольку отмечается синергизм действия этой комбинации в подавлении агрегации тромбоцитов посредством подавления цикла арахидоновой кислоты и АДФ-индуцированной активации тромбоцитов, а также в уменьшении коллаген- и тромбининдуцированной агрегации [4].
В 1997 г. клопидогрел был разрешен к применению по результатам исследования СARPIE (Clopidоgrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events) [5] с участием 19 185 пациентов с атеросклеротическими проявлениями в различных артериальных бассейнах. Исследование длилось от 1 до 3 лет (в среднем 1,9 года) и показало способность клопидогрела (75 мг/сут) более эффективно, чем АСК (325 мг/сут), снижать суммарный риск ишемического инсульта, ИМ и сердечно-сосудистой смерти (статистически значимое снижение риска составило 8,7%). Лучшие результаты лечения клопидогрелом были получены у пациентов с перемежающейся хромотой, после коронарного шунтирования, с сахарным диабетом (СД), с атеросклеротическим поражением нескольких сосудистых бассейнов и рецидивирующими ишемическими событиями.
В течение последних нескольких лет в научной литературе активно обсуждаeтся проблема позднего тромбоза покрытых лекарствами стентов. Поводом для ее возникновения стали результаты некоторых аутопсийных исследований, в которых наблюдались замедленная реэндотелизация, отложения фибрина и инфильтрация воспалительными клетками в области опорных участков стента, что может свидетельствовать о высоком потенциальном риске тромбоза [6]. На аутопсии выявлено также аневризматическое расширение стентированных сегментов с выраженной локальной реакцией гиперчувствительности, скоплением эозинофилов и Т-лимфоцитов. Поскольку сиролимус присутствует в стенке только в течение 60 дней после имплантации, указанные изменения скорее всего связаны с реакцией на полимер. Тромбоз может развиться как во время процедуры или непосредственно после имплантации стента, так и в последующем отдаленном периоде.
Возврат симптомов заболевания (стенокардии) более чем через 6 мес после успешного чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) обычно связан с прогрессированием атеросклеротического процесса в другом сосуде и значительно реже является результатом внутристентового рестеноза.
Антитромбоцитарная терапия при ЧКВ
На результат ЧКВ влияет адекватность проводимой медикаментозной терапии, направленной на уменьшение риска тромботической окклюзии артерии в ближайшем и отдаленном послеоперационном периодах.
Существует большое количество современных антитромботических препаратов различных классов, рациональное применение которых позволяет существенно улучшить и ближайший, и отдаленный результаты ЧКВ, значительно уменьшив риски тромботических и геморрагических осложнений [7]. К основным препаратам, применяемым для профилактики тромботических осложнений при выполнении ЧКВ, относятся антитромбоцитарные препараты – АСК, производные тиенопиридинов (тиклопидин, клопидогрел, прасугрел) [8, 9]. АСК блокирует циклооксигеназу-1 тромбоцитов, нарушая синтез в них тромбоксана А2. Таким образом, АСК необратимо подавляет агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном, АДФ и тромбином.
Механизм антиагрегантного действия тиенопиридинов (тиклопидин, клопидогрел) связан с подавлением АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов путем необратимого связывания с белковым рецептором мембраны Р2Y12.
Тиклопидин – эффективное антитромботическое средство, но обладающее нежелательными побочными эффектами, среди которых возможность развития гиперхолестеринемии и нейтропении (3,2%, в том числе в 0,8% тяжелая); описаны также случаи тромбоцитопении, анемии и тромботической тромбоцитопенической пурпуры (0,02%), смертность при развитии которой может достигать 20%. Поэтому в связи с высоким риском развития гематологических осложнений назначение тиклопидина требует регулярного контроля за общим анализом крови, особенно в первые 3 месяца лечения с частотой 2 раза в месяц. Но наиболее частым побочным эффектом, приводящим к преждевременной отмене медикаментозного лечения, являются тошнота, диарея (20% случаев) и сыпь (4,8–15%).
После того как клопидогрел (Плавикс®) в сравнительных исследованиях [10] показал в 2 раза лучший профиль безопасности по сравнению с тиклопидином, он практически полностью заменил последний в большинстве клинических ситуаций и клинических рекомендаций. Применение клопидогрела – неотъемлемый компонент медикаментозной поддержки в интервенционной кардиологии, официально рекомендованный всеми международными согласительными документами. При использовании нагрузочной дозы препарата в 300 мг ингибирование агрегации тромбоцитов начинается через 2 ч и достигает пика через 48 ч.
Вследствие синергизма действия клопидогрел чаще применяют в сочетании с АСК. Двойная антитромбоцитарная терапия (АСК + клопидогрел) позволила в 1990-х годах во многом справиться с острыми и подострыми осложнениями ангиопластики и коронарного стентирования, снизив частоту развития тромбоза стента до уровня менее 1% [11–13], хотя и не смогла повлиять на рестеноз.
Схемы и оптимальная продолжительность назначения клопидогрела
В настоящее время согласно международным рекомендациям [14] при проведении ЧКВ всем больным заранее следует назначать двухкомпонентную антитромбоцитарную терапию. При этом клопидогрел можно назначать: 1) в нагрузочной дозе 300– 600 мг (совместно с АСК, доза которой будет зависеть от конкретной клинической ситуации) не менее чем за 6 ч до вмешательства; 2) в дозе 75 мг/сут (совместно с АСК в дозе 100 мг/день) за 5–7 дней до планового ЧКВ, что позволит достичь оптимального уровня подавления агрегации тромбоцитов.
Адекватная антиагрегантная терапия перед проведением ЧКВ включает: АСК 75–125 мг (более 5 дней либо 325 мг однократно) и клопидогрел 300–600 мг (за 5 дней по 75 мг, либо за 24 ч однократно). После ЧКВ назначают АСК в дозе 75–125 мг/сут постоянно и клопидогрел 75 мг при имплантации непокрытых металлических стентов (НМС) как минимум в течение 4 нед, в идеале –12 мес; при имплантации стентов, выделяющих лекарства (СВЛ), –на срок не менее 1 года (табл. 1).
| Клопидогрел рекомендован | ACC/AHA/SCAI [11] | |
| Перед процедурой | Нагрузочная доза, как правило, 600 мг должна быть назначена до или во время процедуры пациентам, получившим 12–24 ч назад тромболитическую терапию. Нагрузочная доза 300 мг может быть обоснована | Прием клопидогрела более 1 года может быть обоснован при СВЛ |
| После имплантации НМС | Желательная длительность приема комбинации АСК и клопидогрела составляет 12 мес при отсутствии риска* кровотечений. При риске* кровотечений – минимум 2 нед | |
| После имплантации стентов, покрытых sirolimus | По крайней мере 12 мес; при отсутствии риска* кровотечений | |
| После имплантации стентов, покрытых paclitaxel | По крайней мере 12 мес; при отсутствии риска* кровотечений | |
| Пациентам с абсолютным противопоказанием к АСК | 300 или 600 мг по крайней мере за 6 ч перед ЧКВ и/или применением блокаторов IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов во время процедуры | |
| Примечание. *Высокий риск. | ||
Тромбоз СВЛ и риск преждевременной отмены клопидогрела
В большинстве ранних исследований с установкой стентов, покрытых сиролимусом, двойная антитромбоцитарная терапия продолжалась в среднем 2–6 мес за исключением одного исследования, в котором все больные получали терапию в течение 12 мес. В этих сериях наблюдений частота острого и подострого тромбоза стента находилась в интервале 0,2–1,1% [15].
Научная группа из Роттердама [16] опубликовала результаты серии наблюдений 2602 пациентов (998 со стентами «Cypher» и 1202 cо стентами «TAXUS»), в которых поздний тромбоз развивался у 15 человек (0,23%).
Таким образом, первичные наблюдения показывают, что частота позднего тромбоза стента является относительно низкой, однако это осложнение характеризуется крайне неблагоприятным исходом (9-месячный уровень смертности встречался в 49% случаев).
Следует подчеркнуть, что острый тромбоз (в течение 1-х суток после вмешательства) и подострый тромбоз стента (любой тромбоз стента, возникающий более чем через 30 сут до 1 года после имплантации стента) относительно просто диагностировать в стационаре, поскольку изменение клинической ситуации потребует проведения дополнительной коронарной ангиографии, способной подтвердить наличие тромба. Постановка диагноза значительно затрудняется при развитии отдаленных клинических осложнений, при которых роль тромбоза стента определить достаточно сложно.
При увеличении времени от проведения ЧКВ диагностика тромбоза затруднена, например если пациент внезапно умирает через 15–16 мес после процедуры. При отсутствии аутопсийного исследования не представляется возможным определить, связано ли это драматическое событие с тромбозом стента или оно обусловлено главным образом прогрессированием ИБС и коронарного атеросклероза. Таким образом, все еще остается некоторая неопределенность в отношении позднего тромбоза стента, несмотря на то, что его частота не особенно высока (0,23–0,35%), однако тромбоз стента – одна из основных причин ИМ, экстренной операции коронарного шунтирования, повторного ЧКВ и летального исхода.
Проблеме позднего тромбоза стента было посвящено исследование BASKET LATE [17]. Цель его заключалась в сравнительной оценке частоты поздних тромбозов у больных с имплантацией СВЛ или НМС после прекращения терапии клопидогрелом. В исследовании участвовали 743 пациента (у 433 был установлен СВЛ, у 244 – НМС). Через год от вмешательства потребность в реваскуляризации пораженного сосуда была достоверно ниже в группе с имплантацией СВЛ (4,5% против 6,7%). Тем не менее частота дополнительных событий, связанных с тромбозом стента, имела тенденцию к повышению у больных с имплантацией СВЛ, чем у больных с имплантацией НМС (2,6% против 1,3%). Эта зависимость не была статистически достоверной, возможно, в связи с малым числом наблюдений и недостаточной «мощностью» исследования. Другими словами, на каждые 100 больных с имплантацией СВЛ приходится 3 случая смерти или ИМ; в то же время данное вмешательство позволяет предотвратить 5 случаев повторной реваскуляризации пораженного сосуда. Данный компромисс имеет большое клиническое значение, если у большинства больных проводится имплантация СВЛ.
Проведено несколько исследований, показавших возникновение поздних тромбозов стентов у пациентов после имплантации СВЛ после преждевременного прекращения приема клопидогрела [18, 19]. J.Spertus и соавт. [20] опубликовали анализ из регистра PREMIER 500 больных с острым ИМ, леченных с применением СВЛ. Смертность пациентов, которые в течение последующих 11 мес прекратили терапию тиенопиридинами, составляла 7,5% в сравнении с 0,7% у тех, кто не прекращал терапию (отношение рисков – ОР 9,0, р
Оптимальная нагрузочная доза клопидогрела
Впервые целесообразность нагрузочной дозы клопидогрела (Плавикса) 300 мг была доказана в 2002 г. в исследовании CREDO [25]. В этом же исследовании также было установлено оптимальные время введения (за 6 ч до планового ЧКВ) и продолжительность комбинированной терапии Плавиксом и АСК после ЧКВ (12 мес). В дальнейшем целесообразность нагрузочной дозы 300 мг была подтверждена на популяции пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС), а также в подгруппе пациентов, получивших инвазивное лечение (PCI-CURE при ОКС без подъема ST и PCI-CLARITY– при остром ИМ) [26, 27]. В двух группах больных ИБС в течение 30 дней после ЧКВ назначали клопидогрел в дозе 75 и 150 мг в день. Большая доза препарата ассоциировалась со снижением реактивности тромбоцитов и большим увеличением ингибирования тромбоцитов по сравнению с общепринятой дозой 75 мг в день [28]. Увеличение нагрузочной дозы клопидогрела до 600– 900 мг и более существенно снижает агрегацию тромбоцитов по сравнению со стандартной дозой, что сокращает интервал времени между приемом препарата и возможностью безопасного выполнения ЧКВ до 2 ч. Однако эффект дозировки 900 мг не всегда существенно отличался по отдаленным результатам внутрикоронарной ангиопластики.
Исследование RELOAD [29] показало, что такой эффект высоких нагрузочных доз отмечается и у больных стабильной стенокардией, которые ранее длительно принимали клопидогрел. В исследованиях G.Patti и соавт. [30], M.Lotrionte и соавт. [31] было продемонстрировано достоверное уменьшение частоты сердечно-сосудистой смертности и несмертельного ИМ после применения высоких доз клопидогрела в ближайшем и отдаленном (до 6 мес) периодах.
В августе 2009 г. были представлены предварительные результаты клинического исследования CURRENTOASIS 7 на конгрессе Европейского общества кардиологов в Барселоне. В этом крупнейшем клиническом исследовании [32] с участием 25 087 пациентов по оценке различных режимов дозирования препарата Плавикс® (клопидогрел) + АСК у различных групп пациентов с ОКС: нестабильной стенокардией, ИМ без подъема сегмента ST, ИМ с подъемом сегмента ST. Исследование проводилось с целью оценки оптимальной эффективности и безопасности применения двойной нагрузочной дозы клопидогрела (1-й день – нагрузочная доза 600 мг, на 2–7-й дни – поддерживающая доза 150 мг/сут, 8–30-й дни – 75 мг/сут) по сравнению со стандартной дозировкой клопидогрела (Плавикс®) (в 1-й день – нагрузочная доза 300 мг, 2–30-й дни – 75 мг/сут) у пациентов, для которых планировалась ранняя инвазивная стратегия лечения при помощи ЧКВ. Группы были рандомизированы и по дополнительному приему АСК – в низкой (75–100 мг) и в высокой (300–325 мг) дозах. Комбинированная первичная конечная точка (смерть от сердечно-сосудистого заболевания, ИМ или инсульт через 30 дней) для всей исследуемой популяции при оценке различий между высокодозированным и стандартным режимами приема Плавикса не достигла статистически достоверных отличий (4,2% против 4,4%; ОР 0,95, р=0,37). Для клинически значимых подгрупп, в отношении которых был проведен заранее запланированный предварительный анализ, таких как ЧКВ (70% исследуемой популяции, 17 232 пациента), наблюдались значимые различия в отношении конечных исходов. В данной подгруппе анализ показал улучшение исходов у пациентов, получавших препарат в более высокой дозировке (1-й день – нагрузочная доза 600 мг, 2–7-й дни – 150 мг, 8–30-й дни – 75 мг) по сравнению со стандартной дозировкой (300 мг – нагрузочная доза в 1-й день, 75 мг – 2–30-й дни), что подтверждается снижением комбинированной конечной точки – количества случаев летального исхода в связи с сердечно-сосудистыми заболеваниями, ИМ и инсультом – на 15,4% (4,5% по сравнению с 3,9%, р=0,037). Кроме того, анализ показал значительное (на 42%) снижение ОР доказанного тромбоза стента (1,2% против 0,7%, р=0,001) при применении клопидогрела в высокой дозировке по сравнению со стандартным режимом дозирования.
Параметры достижения основной конечной точки безопасности оценивали по строгим критериям кровотечений, разработанным группой OASIS, при этом наблюдалось достоверное увеличение частоты кровотечений при применении высоких доз Плавикса по сравнению со стандартным режимом терапии во всей исследуемой популяции (2,5% по сравнению с 2,0%; ОР 1,25, р=0,01) и в популяции ЧКВ (1,6% против 1,1%; ОР 1,44, р=0,006). При этом не наблюдалось статистически значимых отличий по частоте внутричерепных кровотечений как в общей популяции, так и в популяции ЧКВ.
Данные исследования СURRENT-OASIS 7 могут стать основанием для широкого использования на практике удвоенных нагрузочной и поддерживающей доз клопидогрела. Речь идет о краткосрочном применении поддерживающей дозы (1 нед), которое не может существенно сказаться на общей стоимости лечения. Кроме обоснования целесообразности практического применения удвоенных доз клопидогрела в связи с ЧКВ, данные CURRENT-OASIS 7 важны с точки зрения значимости результатов сравнительных испытаний этого препарата с новыми антитромбоцитарными агентами при ОКС – прасугрелом (prasugrel) (исследование TRITONTIMI 38 [33]), кангрелором (сangrelor) [34], тикагрелором (ticagrelor). Так, в двойном слепом рандомизированном исследовании PLATO [35] пероральный антагонист P2Y12-рецепторов тикагрелор тоже уменьшал частоту развития тромбоза стентов при ОКС по сравнению с клопидогрелом, но при этом увеличивал частоту кровотечений. Проявятся ли преимущества новых лекарственных средств при сравнении с удвоенной дозой клопидогрела у пациентов, подвергнутых ЧКВ, покажут дальнейшие их сравнительные многоцентровые исследования.
Долгосрочный прогноз больных ИБС в течение 2 лет после ЧКВ
При использовании НМС риск тромбоза стента практически ограничивался госпитальным периодом (7– 10 дней) и был минимальным спустя 1 мес после имплантации. Широкое внедрение в клиническую практику СВЛ отмечено тенденцией к сохранению тромбогенности этих эндопротезов в более поздние сроки. В нескольких исследованиях было показано, что риск позднего тромбоза СВЛ сохраняется на стабильном уровне в течение 2-го года после вмешательства [36–38], что требует дополнительных исследований и поиска решений данной проблемы.
E.Eisenstein и соавт. [39] провели обсервационное исследование 4666 больных ИБС с длительностью наблюдения 6, 12, и 24 мес после стентирования. У больных, леченных с применением НМС (3165 пациентов), продолженное использование клопидогрела не повлияло на частоту случаев смерти и ИМ между 6 и 12-м месяцами. В противоположность этому у больных с СВЛ (1501 пациент) продолженное использование клопидогрела через 6, 12, и 24 мес ассоциировалось с уменьшением частоты случаев смерти или комбинированной суммарной точки (смерть + ИМ) во всех временных интервалах (табл. 2).
| n=4666 | CЛП + К | СЛП – К | НМС + К | НМС – К |
| При отсутствии серьезных событий спустя 6 мес после ЧКВ | ||||
| Смерть | 2% | 5,3% | 3,7% | 4,5% |
| Смерть + ИМ | 3,1% | 7,2% | 5,5% | 6,0% |
| p | — | — | >0,1 | |
| При отсутствии серьезных событий спустя 12 мес после ЧКВ | ||||
| Смерть | 0% | 3,5% | 3,3% | 2,7% |
| Смерть + ИМ | 0% | 4,5% | 4,7% | 3,6% |
| p | — | — | >0,1 | |
| Примечание. СЛП – стент с лекарственным покрытием, НМС – непокрытый металлический стент, + К – прием клопидогрела, – К– без клопидогрела. |
||||
В случае прекращения приема клопидогрела при имплантации СЛП частота неблагоприятных исходов сопоставима с таковой, если установлены НМС. Таким образом, исследователи сделали вывод, что длительный прием клопидогрела у пациентов с СЛП приводил к снижению риска смерти и ИМ за счет снижения частоты позднего тромбоза стента. В некоторых исследованиях был продемонстрирован важный вклад в развитие тромбоза стента резистентности к клопидогрелу, для преодоления которой необходим дальнейший поиск в этом направлении. Проблема вариабельности антиагрегантного действия клопидогрела и даже резистентности к его действию у некоторых пациентов пока не решена. Предполагают, что это связано с ограничениями во всасывании клопидогрела в желудочно-кишечном тракте или его трансформации в печени в активный метаболит. Продолжаются исследования и по оценке функциональной активности тромбоцитов при лечении клопидогрелом [40].
В недавно проведенное исследование S.Park и соавт. [41] включали пациентов, которые уже ранее в течение 12-месячного периода после имплантации СЛП принимали двойную антитромбоцитарную терапию АСК и клопидогрелом по стандартной схеме. Оценивался прогноз в двух рандомизированных группах: первая – Сorrelation of Clopidogrel Therapy Discontinuation in Real-World Patients Treated with Drug-Eluting Stent implantation and Late Coronary Arterial Thrombotic Events (REAL-LATE) в течение 2-го года наблюдения продолжала принимать двойную антитромбоцитарную терапию (клопидогрел 75 мг и АСК 100–200 мг в день), 2-я группа – за тот же период наблюдения принимала только АСК (Evaluation of the Long-Term Study after Zotarolimus-Eluting Stent, Sirolimus-Eluting Stent, оr Paclitaxel-Eluting Stent Implantation for Coronary Lesions-Late Coronary Arterial Thrombotic Events – ZEST-LATE).
Всего в группу REAL-LATE были включены1625 пациентов, в группу ZEST-LATE – 1076 пациентов. Группы были сопоставимы по основным клиническим и ангиографическим характеристикам. Средний возраст больных (из них 30% женщины) составлял 62 года. СД отмечен в 26% случаях. У более половины больных имелось многососудистое поражение коронарных артерий; более чем 60% пациентов ЧКВ проводилось в связи с ОКС. За первичную конечную точку наблюдения принимали ИМ или смерть от сердечных причин. За вторичные – смерть от любой причины, ИМ или инсульт от любой причины, тромбоз стента, повторную реваскуляризацию либо комбинацию указанных признаков. Оценивали также частоту больших кровотечений согласно классификации TIMI. За период наблюдения 33 больных умерли, из них по кардиальным причинам – 21 пациент. Перенесли острый ИМ 17 больных, 13 – мозговой инсульт, у 9 пациентов был определен тромбоз стента. Повторная реваскуляризация была проведена 52 пациентам. Не было найдено значимых различий между двумя группами в отношении риска по вторичным конечным точкам наблюдения (ИМ, инсульт, тромбоз стента, повторная реваскуляризация или смерть от любой причины). Однако среди больных, получавших двойную антитромбоцитарную терапию, по сравнению с группой, получавшей только АСК, отмечено незначимое увеличение риска комбинированной конечной точки – ИМ + инсульт или смерть от любой причины (отношение шансов 1,73; 95% доверительный интервал – ДИ 0,99 до 3,0, р=0,051), а также риска другой комбинированной конечной точки (ИМ + инсульт или смерть от кардиальных причин) (отношение шансов 1,84; 95% ДИ 0,99 до 3,45, р=0,06).
Авторами сделано заключение, что двойная антитромбоцитарная терапия в сроки более чем 12 мес от проведения ЧКВ не более эффективна, чем монотерапия одной АСК в снижении риска ИМ или смерти от сердечных причин у больных, перенесших ЧКВ с имплантацией покрытых стентов. Такая терапия не сопровождается увеличением ишемических осложнений и увеличением частоты больших кровотечений, однако требуются дополнительные исследования для подтверждения безопасности непрерывного приема клопидогрела после 12 мес терапии.
Современным методом оценки рестеноза после ЧКВ является внутрисосудистое ультразвуковое исследование (ВСУЗИ) или коронарная ангиоскопия [42]. Измерение размеров артерии посредством ВСУЗИ (минимальные и максимальные диаметры, площадь поперечного сечения), площадь и структура атеросклеротических бляшек (в том числе атером, не видимых на коронарографии), оценка вероятности атеротромбоза, осложнений ЧКВ (диссекций) – дополняют и уточняют данные ангиографического исследования. Выполненные ВСУЗИ через 6 и 9 мес после имплантации СВЛ выявили низкую степень (менее 50%) эпителизации эндопротезов вследствие высокой антипролиферативной активности лекарственного вещества. Металлическая поверхность стента остается морфологическим субстратом тромбоза и способствует повышенному риску его возникновения. Некоторые исследования выявили также глубокое деструктивное воздействие рапамицин-покрытых стентов на сосудистую стенку с образованием локальных сосудистых аневризм в отдаленном периоде, что также является существенным фактором риска развития острых сосудистых осложнений. При имплантации СЛП описан феномен позднего неполного прилегания стента к стенке сосуда. ВСУЗИ помогает диагностировать этот феномен и определить степень эндотелизации после имплантации стентов [43, 44]. Еще одним фактором, способствующим развитию тромбоза стента, является само действующее вещество. Имеются указания на усиленную экспрессию тканевого фактора, а также рецептора фактора VII под воздействием паклитаксела и сиролимуса.
В табл. 3 представлены предикторы тромбоза СВЛ, принимая во внимание применение пациентами длительной двойной антитромбоцитарной терапии.
| Клинические | Ангиографические |
| Пожилой возраст | Длинные стенты |
| ОКС | Множественные поражения |
| СД | Частично покрывающие поражения стенты |
| Низкая фракция выброса левого желудочка | Устьевое или бифуркационное поражение |
| Предварительная брахитерапия | Мелкие сосуды |
| Почечная недостаточность | Субоптимальные результаты стентирования, недораскрытие стента |
Представляется логичным увеличить длительность комбинированной антитромбоцитарной терапии у больных с имплантацией СВЛ в связи с дистальным стенозом левой основной коронарной артерии. Это обосновано двумя причинами: поражение в области бифуркации является одним из факторов, определяющих риск тромбоза стента, и тромбоз в этой области практически всегда приводит к немедленной смерти. Больные СД также могут рассматриваться в качестве кандидатов на более продолжительное профилактическое антитромбоцитарное лечение. СД является высокотромбогенным состоянием, и хотя пока еще нет более точной информации, представляется логичным продлить комбинированную антитромбоцитарную терапию на несколько больший период (более 1 года) у этой категории больных. Результаты немногочисленных наблюдательных исследований показали, что при отсутствии тяжелых кровотечений и других противопоказаний двойная антитромбоцитарная терапия может быть продолжена более 1 года, однако максимальная ее длительность пока не определена [46].
Удлинение сроков лечения клопидогрелем более 12 мес, кажущееся логичным с точки зрения клинициста, требует дополнительного подтверждения в рандомизированных клинических исследованиях, которые должны продемонстрировать не только пользу такой терапии, но и риски кровотечения, а также оценить ее экономическую эффективность. Основными причинами прекращения двойной антитромботической терапии после ЧКВ с имплантацией СЛП являлись: кровотечение, прием сопутствующей антикоагулянтной терапии, хирургические вмешательства, гастрит и гастроэзофагеальный рефлюкс, аллергия [47].
Долгосрочная тройная антитромботическая терапия после ЧКВ
У пациентов, перенесших ЧКВ, применение антагонистов витамина К не рекомендуется, если к ним нет специальных показаний [48]. Однако иногда пациенты с установленным стентом имеют абсолютные показания к приему витамина К. В таком случае, несмотря на потенциально более высокий риск кровотечений, необходимо использовать тройную антитромботическую терапию: варфарин (целевое МНО 2,0–2,5) + АСК 75 мг/день + клопидогрел 75 мг/день.
В проспективном многоцентровом исследовании SNENTICO [48] у 349 пациентов было показано, что использование тройной антитромбоцитарной терапии (от 2 до 12 мес) увеличивает риск осложнений, в первую очередь тяжелых и средних кровотечений. Больные были разделены на 2 группы: 1-я – группа из 234 пациентов, которые прекратили прием антикоагулянтов (22±31 день), 2-я (125 пациентов), у которой терапия не прекращалась. Основные характеристики групп были сопоставимы. Частота инсультов в 2 группах достоверно не отличалась. Тяжелые и средней тяжести кровотечения встречались в 2,1 и 6,4% (р=0,04) [49]. При необходимости приема тройной антитромботической терапии и высоком риске кровотечений эксперты рекомендуют в случае установки НМС снизить длительность применения клопидогрела до 2–4 нед. При установке СВЛ и доказанной необходимости приема клопидогрела не менее 12 мес – исключить из тройной схемы АСК [48].
Из-за важности двойной антитромботической терапии АСК и клопидогрелом после имплантации стента, особенно если рассматривается СВЛ, лечащим врачам следует убедиться в том, что пациент может следовать предписаниям двойной антитромботической терапии продолжительностью 1 год. Пациентов также следует проинструктировать о необходимости проконсультироваться со своим лечащим врачом перед прекращением любой антитромботической терапии, поскольку резкое прекращение ее может сопровождаться риском тромбоза стента – сoбытия, которое может привести к ИМ или даже смерти. Врачам других специальностей следует отложить плановые хирургические процедуры до истечения 12 мес после имплантации СВЛ. Если хирургическое вмешательство должно быть выполнено быстрее, чем до истечения 12 мес, пациенту следует оставить поддерживающую терапию АСК и минимизировать перерыв в приеме тиенопиридинов [50].
Специалистами по чрескатетерной кардиоваскулярной терапии предложены рекомендации, когда не следует имплантировать СВЛ во избежание возможных осложнений [51, 52]:
- если запланировано проведение любого хирургического лечения; при наличии у пациента искусственного клапана; при приеме антибиотиков по типу макролидов;
- при гиперчувствительности к полимеру;
- если запланировано проведение бифуркационного стентирования;
- при размере сосуда более 3,5 мм;
- при стентировании аутовенозных шунтов;
- при стентировании устьевых стенозов; при наличии у пациента низкой фракции выброса;
- при остром ИМ;
- при наличии у пациента почечной дисфункции (недостаточности); при стентировании кальцинированного поражения.
В исследовании, проведенном в ФГУ РКНПК Минздравсоцразвития РФ [53], изучали судьбу больных ИБС, которым с марта 2002 г. по сентябрь 2004 г. проводили ЧКВ с имплантацией НМС – 275 больных или СВЛ – 338 больных. К каждому больному осуществлялся индивидуальный подход: решение о необходимости вмешательства и его виде принимал лечащий врач на основании рекомендаций специалистов по инвазивной кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии. В течение 3,5 года наблюдения частота развития основных неблагоприятных событий (общая смертность, сердечно-сосудистая смертность, нефатальный ИМ, нефатальный инсульт или транзиторная ишемическая атака) в 2 группах достоверно не различалась (10,7 и 12,4% соответственно). Частота развития поздних тромбозов стента в течение 3,5 года наблюдения составила: после имплантации СВЛ – доказанных 0,89% и НМС – 0,36%, вероятных – 3,3 и 2,9% соответственно (р>0,05). Потребность в проведении повторной реваскуляризации миокарда (ЧКВ/КШ) при использовании СВЛ составила 10,9% и НМС – 21,5% с достоверным снижением относительного риска развития на 49% вследствие снижения частоты развития внутристентового рестеноза. По данным многофакторного анализа прямое стентирование и прекращение приема тиенопиридинов в течение 2 мес после процедуры являлись основными факторами риска развития позднего тромбоза при использовании СВЛ.
Однако ЧКВ не устраняет причину ИБС – атеросклероз, а лишь нивелирует патофизиологическое влияние гемодинамически значимой атеросклеротической бляшки. Атеросклеротический процесс может прогрессировать как в стентированном или баллонированном, так и в других сегментах коронарного русла. Кроме того, имплантация стента может вызвать его тромбоз в отдаленном периоде. Поэтому лечение больного ИБС, помимо антитромботических препаратов, следует проводить с соблюдением всех мер вторичной профилактики ИБС с целью снижения развития ИМ, инсульта, сердечно-сосудистой и общей смертности у больных после ЧКВ [54, 55]. Поэтому после проведения стентирования к моменту окончания наблюдения (3,5 года) пациенты продолжали принимать АСК (90%), β-блокаторы (80%), статины (69%), ИАПФ или антагонисты рецепторов ангиотензина (65%). Средний срок приема тиенопиридинов составил в группе СВЛ 8,7 мес, в группе НМС – 7,1 мес, что не соответствует современным рекомендациям, согласно которым антитромбоцитарную терапию рекомендовано продлить как минимум до 12 мес. Приверженность больных приему лекарственных препаратов оказывала влияние на отдаленный прогноз после проведения вмешательства.
Клопидогрел и дженерики
Отсутствие (или ограниченное число) клинических исследований дженериков (в большинстве случаев эти исследования являются локальными, не рандомизированными и небольшими) не позволяет в полной мере экстраполировать клинические свойства оригинального препарата на воспроизводимый продукт. Вся доказательная база основана на исследованиях, проведенных с использованием оригинального клопидогрела (Плавикс®, Санофи-Авентис) [56].
Таким образом, ЧКВ на коронарных артериях является эффективным методом лечения ИБС и ее обострений. Остается проблема рестеноза после вмешательства, хотя его частоту удалось снизить путем использования СВЛ. Благодаря появлению коронарных СВЛ эндоваскулярные методы заняли лидирующие позиции в лечении ИБС. Достигнуто радикальное снижение частоты развития рестеноза стента благодаря антипролиферативным свойствам препаратов, нанесенных на металлическую основу эндопротеза (пакситаксела, сиролимуса, его производного эверолимуса и др.). Наибольшее преимущество от использования СВЛ получают пациенты, страдающие СД, имеющие протяженные поражения коронарных артерий и поражения в артериях малого диаметра, а также с рестенозом после баллонной ангиопластики или стентирования, поскольку для этих пациентов характерна значительно более высокая частота осложнений и повторных реваскуляризаций.
Основной причиной, которая может ухудшать прогноз пациентов с ИБС после имплантации СВЛ, является поздний тромбоз. Наиболее вероятными механизмами, приводящими к увеличению его частоты, принято считать замедление процесса эндотелизации, реакцию гиперчувствительности, развитие неполного прилегания стента к стенке сосуда [57, 58]. Двойную антитромботическую терапию следует применять у всех больных, перенесших ЧКВ (баллонную ангиопластику и/или стентирование) [59, 60]. Рекомендуется неограниченно долго (пожизненно) принимать АСК в суточной дозе 75–100 мг. Больные с имплантацией СВЛ должны получать в течение 1 года комбинацию антитромбоцитарных препаратов – АСК 100 мг/сут и клопидогрела 75 мг/сут. Пациентам, перенесшим стентирование, рекомендуется принимать клопидогрел, а не тиклопидин. Через 1 год после имплантации СВЛ все больные должны продолжать принимать АСК (или клопидогрел 75 мг/сут, если АСК плохо переносится) на протяжении всей последующей жизни.
Если перед вмешательством врач предполагает прогрессирование заболевания, развитие возможных осложнений или недостаточную приверженность последующему антитромботическому лечению, следует рассмотреть возможность имплантации НМС (двойная антитромбоцитарная терапия проводится только в течение 1–3 мес), а не СВЛ.
Основная причина подострого или позднего тромбоза стента заключается в прекращении антитромбоцитарной терапии (даже через 1 год после вмешательства, когда больной принимает только АСК) [61–63]. У пациентов с непереносимостью АСК, перенесших ЧКВ, единственной альтернативой является клопидогрел. Пациентам, перенесшим ЧКВ, при отсутствии иных абсолютных показаний применение непрямых антикоагулянтов (антагонистов витамина К) не рекомендуется. Необходимо, чтобы врачи общей практики, хирурги и анастезиологи не отменяли антитромбоцитарную терапию (в том числе прием АСК) при отсутствии на это противопоказаний. Вопросы прекращения приема антитромбоцитарных препаратов у больных с имплантированными стентами требуют тщательного обсуждения с участием кардиологов, анастезиологов, хирургов и врачей общей практики.
Заключение
Двойная антитромбоцитарная терапия (клопидогрел в комбинации с АСК) стала основой стратегии предупреждения тромбоза стентов после ЧКВ. Оптимальная продолжительность двойной антитромбоцитарной терапии составляет 12 мес независимо от типа стента (обновленные рекомендации по реваскуляризации миокарда Европейского кардиологического общества/Европейской ассоциации сердечно-сосудистой хирургии, 2010) [64]. При острых состояниях (ОКС) в догоспитальной фазе и перед проведением ЧКВ доказана эффективность назначения клопидогрела (Плавикса) в дозах 300–600 мг [65–68].
Преждевременное прекращение двойной антитромбоцитарной терапии заметно увеличивает риск тромбоза стента – катастрофического события, которое часто приводит к ИМ и/или смерти. Если не ожидается, что больной по экономическим или другим причинам будет соблюдать 12-месячную двойную антитромбоцитарную терапию, это должно рассматриваться как серьезный аргумент в пользу отказа от применения СВЛ. Необходимо после ЧКВ перед выпиской больных предупредить их о риске преждевременного прекращения приема АСК и клопидогрела. Если необходимы плановые операции (процедуры), при которых существует значительный риск пери- или послеоперационного кровотечения, то они должны быть отложены до того момента, когда больной закончит 12-месячный курс приема клопидогрела. Все крупные клинические исследования проведены с использованием оригинального клопидогрела (Плавикса).
В ноябре 2010 г. компания Санофи-Авентис зарегистрировала в России новую дозировку Плавикса – 300 мг в 1 таблетке, использование которой, бесспорно, более удобно, эффективно и имеет большое преимущество перед дженериками. В то время как известная проблема избытка примесей и точного содержания лекарственного вещества в таблетке препарата в случае использования нагрузочных доз из 8 и более таблеток без должной проверки эффективности и безопасности именно нагрузочных доз дженериков может иметь драматические последствия для больного, поскольку у них отсутствуют данные по биоэквивалентности нагрузочных доз. Для фармацевтичеcкого рынка РФ, где около 80% всех лекарств – воспроизведенные лекарственные средства, проблема качества весьма существенна [69]. При этом крайне важно, чтобы дженерическое лекарственное средство было воспроизведено по стандартам GMP (Good Manufacturing Practice). Немаловажным является факт, зарегистрирован ли данный препарат в США и странах Евросоюза, где контролирующие организации и регуляторы рынка следят за этим.
Литература
1. Аверков О.В. Клопидогрел: необходимость, возможности и варианты нагрузочных доз. Клин. фармакология и терапия. 2011; 20 (1): 1–6.
2. Warnholtz A, Ostad MA,Velich N et al. A single loading dose of clopidogrel causes dose-dependent improvement of endothelial dysfunction in patients with stable coronary artery disease: results of a double-blind, randomized study. Atherosclerosis 2008; 196 (2); 689–95.
3. Cторожаков Г.И., Тронина О.А. Современные аспекты применения препарата клопидогрел для лечения и профилактики атеротромбоза. Атмосфера. Новости кардиологии. 2001; 1: 12–20.
4. Cadroy Y, Bossavy JP, Thalamas C et al. Early potent antithrombotic effect with combined aspirin and a loadoing dose of clopidogrel on experimental arterial thrombogenes in humans. Circulation 2000; 101: 2323–828.
5. CARPIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CARPIE). Lancet 1996; 348: 1329–39.
6. Ong AT, McFadden EP, Regar E et al. Late angiographic stent thrombosis (LAST) events with drug-eluting stents. J Am Coll Cardiol 2005; 45: 2088–92.
7. Сулимов В.А. Антитромботическая терапия при чрескожных коронарных вмешательствах. Рац. фармакотер. в кардиологии. 2008; 3: 91–100.
8. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Батыралиев Т.А. и др. Тиенопиридины в лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. Часть III. Терапевтическое применение клопидогрела в качестве монотерапии (без ацетилсалициловой кислоты). Кардиология. 2009; 12: 63–7.
9. Добровольский А.В. Клопидогрел в лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы. Рус. мед. журн. 2009; 8: 558–69.
10. Bhatt DL, Bertrand ME, Berger PB et al. Meta-analysis of randomized and registry comparisons of ticlopidine with clopidogrel after stenting. JACC 2002; 39: 9–14.
11. Kelly RV, Steinhubl S. Changing roles of anticoagulant and antiplatelet treatment during percutaneous coronary intervention. Heart 2005; 91 (Suppl. 3): 16–9.
12. Явелов И.С. Результаты применения стентов, выделяющих лекарства, и металлических стентов без лекарственного покрытия: объединенный сетевой метаанализ. Cons. Med. 2008; 10 (5): 116–127.
13. King III SB. Applying drug-eluting stents in clinical practice. Am J Cardiol 2007; 100 (Suppl.): 25K–31K.
14. 2007 Focused Update of the ACC/АHA/SCAI 2005 Guideline Update for Percutaneous Coronary Intervention. A Report of the American College of Cardiology American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. JACC 2008: 51: 172–209.
15. Cutlip DE, Windecker S, Mehran R et al. Clinical end points in coronary stent trials. A case for standardized definitions. Circulation 2007; 115: 2344–51.
16. Serruys РW, Ruygrok P, Neuzner J et al. A randomised comparison of an everolimus-eluting coronary stent with a paclitaxel-eluting coronary stent. Eurointerv 2006; 2: 286–94.
17. The BASKET-LATE Study. Basel stent cost-effectiveness trial – late thrombotic events trial. Herz 2006; 31 (3): 259.
18. Siller-Matula J M, Huber K, Christ G et al. Impact of clopidogrel loading dose on clinical outcome in patients undergoing percutaneous coronary intervention: a systematic review and meta-analysis. Heart 2011; 97 (2): 98–105.
19. Ho PM, Fihn SD, Wang L et al. Clopidogrel and long-term outcomes after stent implantation from acute coronary syndrome. Am Heart J 2007; 154 (5): 846–51.
20. Spertus JA, Kettelkamp R, Vance C et al. Prevalence, predictors, and outcomes of premature discontinuation of thienopyridine therapy after drug-eluting stent placement: results from the PREMIER registry. Circulation 2006; 113 (24): 2803–9.
21. Першуков И.В., Батыралиев Т.А. Тромбоз стентов, выделяющих лекарственные вещества, и его фармакологическая профилактика. Кардиология. 2007; 7: 60–7.
22. Grines CL, Bonow RO, Casey DE et al. Prevention of premature discontinuation of dual antiplatelet therapy in patients with coronary artery stents. J Am Coll Cardiol 2007; 49: 734–9.
23. Kelly RV, Steinhubl S. Changing roles of anticoagulant and antiplatelet treatment during percutaneous coronary intervention. Heart 2005; 91 (Suppl. 3): 16–9.
24. Bemardi V, Szarfer J, Sammay G et al. Long-term versus shortterm clopidogrel therapy in patients undergoing coronary stenting (from the Argentine Randomized Clopidogrel Stent (RACS) trial). Am J Cardiol 2007; 29 (3): 349–52.
25. Steinhubl SR, Berger PD, Mann III JT et al. for the CREDO Investigators. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention. A randomized controlled trial. JAMA 2002; 288: 2411–20.
26. The PCI-CURE study (Mehta SR, Yusuf S, Peters RJ et al). Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by longterm therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention. Lancet 2001; 358: 527–33.
27. Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM et al. PCI- CLARITY study. Clopidogrel as Adjunctive Reperfusion Therapy (CLARITY) – Thrombolysis in Myocardial TIMI) 28 Invertigators. JAMA 2005; 294 (10): 1224–32.
28. Angiolillo DJ, Bernardo E, Palazuelos J et al. Functional impact of high clopidogrel maintenance dosing in patients undergoing elective percutaneous coronary interventions. Results of a randomized study. Thromb Haemost 2008; 99: 161–8.
29. Collet JP, Silvain J, Landivier A et al. Dose effect of clopidogrel reloading in patients already on 75-mg maitenance dose: the Roload with Clopidogrel Before Coronary Angioplasty in Subjects Treated Long Term with Dual Antiplatelet Therapy (RELOAD) study. Circulation 2008; 118 (12): 1225–33.
30. Patti G, Colonna G, Parceri V et al. Randomized trial of high loading dose of clоpidogrel for reduction of periprocedural myocardial infarction in patients undergoing coronary intervention: results from the ARMYDA-2 (Antiplatelet therapy of Reduction of Myocardial).
31. Lotrionte M, Biondi-Zoccai GL, Agostoni P et al. Metaanalysis appraising high clopidogrel looding in patients undergoing percutaneous coronary intervention. Am J Cardiol 2007; 100: 1199–206.
32. Mehta SR, Bassand JP, Chrolavicius S et al. Disigh and rationale of CURRENT-OASIS 7 in randomized 2'2 factorial trial evaluating optimal dosing strategies for clopidogrel and aspirin in patients with ST and non-ST-elevation acute coronary syndromes managed with an early invasive strategy. Am Heart J 2008; 156 (6): 1080–8.
33. Mantelescot G, Wiviott S, Braunwald E et al. Prasugrel compared with clopidogrel in patients undergoing percutaneous coronary intervention for ST-elevation myocardial infarction (TRITON-TIMI 38): double-blind, randomized controlled trial. Lancet 2009; 373: 723–31.
34. Harrington RA, Stone GW, McNulty S et al. Platelet inhibition with cangrelor in patients undergoing Percutaneous Coronary Intervention. N Engl J Med 2009; 361 (24): 2318–29.
35. Cannon C, Harrington R, James S et al. Comparison of ticagrelor with clopidogrel in patients with a planned invasive strategy for acute coronary syndromes (PLATO): a randomized double-blind study. Lancet 2010; 375: 283–93.
36. Самко А.Н. Рентгеноэндоваскулярные методы лечения больных хронической ишемической болезнью сердца. В кн. Руководство по атеросклерозу и ишемической болезни сердца. Под ред. акад. Е.И.Чазова, чл.-кор. РАМН В.В.Кухарчука, проф. С.А.Бойцова. М.: Медиа Медика, 2007; с. 504–19.
37. Bavry AA, Kumbhani DJ, Helton TJ et al. Late thrombosis of drug-eluting stents: a meta-analysis of randomized clinical trials. Am J Med 2006; 119: 1056–61. 38. Буза В.В., Лопухова В.В., Левицкий И.В. и др. Поздние тромбозы после имплантации коронарных стентов с лекарственным покрытием. Кардиология. 2007; 47 (6): 85–7.
39. Eisenstein EL, Anstrom KJ, Kong DF et al. Clopidogrel use and long-term clinical outcomes after drug-eluting stent implantation. JAMA 2007; 297: 159–68.
40. Сумароков А.Б., Бурячковская Л.И., Учитель И.А. Применение клопидогрела у больных ишемической болезнью сердца в свете представлений о функциональной активности тромбоцита. Актуальные вопросы болезней сердца и сосудов. 2010; 4: 22–30.
41. Park S-J, Pack D-W, Kim Y-H et al. Duration of dual antiplatelet therapy after implantation of drug-eluting stents. N Engl J Med 2010; 262: 1374–82.
42. Takano M, Yamamoto M, Xie Y et al. Serial long-term evaluation of neointimal stent coverage and thrombus after sirolimuseluting stent implantation by use of coronary angioscopy. Heart 2007; 93: 1533–6.
43. Awata M, Kotani J, Uematsu M et al. Serial angioscopic evidence of incomplete neointimal coverage after sirolimus-eluting stent implantation. Comparison with bare-metal stents. Circulation 2007; 116: 910–6.
44. Moses JW, Dangas G, Mehran R, Mintz GS. Drug-eluting stents in the real world: how intravascular ultrasound can improve clinical outcome. Am J Cardiol 2008; 102 (9A): 24J–8.
45. Grines CL, Bonow RO, Casey, DEJr et al. Prevention of Premature Discontinuation of Dual Antiplatelet Therapy in Patients With Coronary Artery Stents A Science Advisory From the American Heart Association, American College of Cardiology, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, American College of Surgeons, and American Dental Association, With Representation From the American College of Physicians. AHA/ACC/SCAI/ACS/ADA Science Advisory. Circulation 2007; 115: 813–8.
46. Антитромботическая терапия у больных со стабильными проявлениями атеротромбоза. Российские рекомендации. ВНОК. Кардиоваск. тер. и профилакт. 2009; 8 (Прил. 6): 20.
47. Latib A, Morici N, Consgrave J et al. Incidence of bleeding and compliance on prolonged dual antiplatelet therapy (aspirin+thienopyridine) following drug-eluting stent implantation. Am J Cardiol 2008; 102, 1477–81.
48. Gilard M, Blanchard D, Helft G et al. Antiplatelet therapy in patients with anticoaculants undergoing percutaneous coronary stenting (from STENTIng and oral antiСОagulants [STENTICO] ). Am J Cardiol 2009; 104: 338–42.
49. Yong G, Rankin J, Ferguson L et al. Randomized trial comparing 600- with 300 mg loading dose of clopidogrel in patients with non-ST elevation acute coronary syndrome undergoing percutaneous coronary intervention: results of the Platelet Responsiveness to Aspirin and Clopidogrel and Troponin Increment after Coronary intervention in Acute coronary Lesions (PRACTICAL) trial. Am Heart J 2009; 157 (1): e1–9.
50. Eisenberg MJ, Richard PR, Libersan D, Filion KB. Safety of short-term discontinuation of antiplatelet therapy in patients with drug-eluting stents. Circulation 2009; 119: 1634–42. 51. Горгадзе Т.Т., Данилов Н.М, Савченко А.П., Чазова И.Е. Эндоваскулярные методы исследования и лечения в кардиологии: время юбилеев и сомнений. Системные гипертензии. 2008; 2: 67–70.
52. Савченко А.П., Руденко Б.А. Клиническая эффективность эндоваскулярных технологий при лечении ишемической болезни сердца. Кардиол. вестн. 2008; 1: 5–11.
53. Буза В.В., Карпов Ю.А., Самко А.Н. и др. Отдаленные результаты коронарного стентирования: роль антиагрегантной терапии. Рус. мед. журн. 2008; 16 (21): 1419–22.
54. Карпов Ю.А., Самко А.Н., Буза В.В. Коронарная ангиопластика и стентирование. М.: Мед. информ. агентство. 2010; с. 312.
55. Лупанов В.П. Лечение больных ишемической болезнью сердца после коронарного шунтирования и чрескожных коронарных вмешательств. Атмосфера. Кардиология. 2007; 3: 18–24.
56. Зырянов С.К., Белоусов Ю.Б. Если клопидогрел – не Плавикс… Клин. фармакол. и тер. 2009; 18 (3): 34–7.
57. Шалаев С.В., Кремнева Л.В. Комбинированная антитромбоцитарная терапия в лечении и профилактике сердечнососудистых заболеваний. Атеротромбоз. 2008; 1: 37–44. 58. Рекомендации по антитромботической терапии у больных со стабильными проявлениями атеросклероза (подготовлены Е.П.Панченко с участием Е.С.Кропачевой). Атеросклероз. 2009; 1 (2): 38–48.
59. Ежов М.В. Преимущества длительного применения клопидогрела у больных ишемической болезнью сердца. Рус. мед. журн. 2009; 17 (18): 1140–3.
60. Лупанов В.П., Самко А.Н., Бакашвили Г.Н. Реальна ли угроза позднего тромбоза стента с лекарственным покрытием? Сравнение стентов с лекарственным покрытием. Фокус на эверолимус. Кардиоваск. тер. и профилакт. 2009; 8 (5): 80–91.
61. Roy P, Bonello L, Torguson R et al. Temporal relation between clopidogrel cessation and stent thrombosis after drug-eluting stent implantation. Am J Cardiol 2009; 103: 801–5.
62. Лупанов В.П., Самко А.Н. Профилактика тромботических осложнений при чрескожных коронарных вмешательствах. Кардиоваск. тер. и профилакт. 2009; 8 (8): 85–96.
63. Ferreira-Gonzalez I, Marsal JR, Ribera A et al. Background, incidence, and predictors of antiplatelet therapy discontinuation during the first year after drug-eluting stent implantation. Circulation 2010; 122 (10): 946–8.
64. Guidlines on myocardial revascularization.Task Force on myocardial revascularization of the European Society Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS); European Association for Percutaneous Cardiovascular Intervention (EAPCI) Kolh P, Wijns, Danchin et al. Eur J Cardiothorac Surg 2010; 38 (Suppl.): S1–52.
65. Harjal KJ, Shenoy C, Orshaw P, Boura J. Dual antiplatelet therapy for more than 12 months after percutaneous coronary intervention: insights from the Guthrie PCI Registry. Heart 2009; 95: 1579–86.
66. Zeymer U, Arntz R, Mark B et al. Efficacy and safety of 600 mg Clopidogrel administered in the prehospital phase to improve PCI in patients with Acute Myocardial Infarction (CIPAMI-trial). Europ Heart J 2010; 31 (Suppl. 1): 200.
67. Poppe T, Singal B, Cowen M et al. Is it possible to safety administer early a loading dose of clopidogrel before coronary angiography to patients who are candidates for percutaneous coronary intervention? Am J Cardiol 2009; 104: 1505–10.
68. Комаров А.Л. Рекомендации по антитромботической терапии при чрескожных вмешательствах на коронарных артериях. Атеротромбоз. 2010; 1 (4): 85–93.
69. Гайсёнок О.В. О роли современной антитромбоцитарной терапии в профилактике атеротромбоза: место клопидогрела и его дженерических препаратов. Рац. фармакотер. в кардиологии. 2011; 7 (1): 89–93.
