Эффективность прамипексола при болезни Паркинсона (по данным открытого 12-месячного исследования)
СтатьиОпубликовано в журнале:
«Фарматека», 2007, №11, с. 1-8
О.С. Левин, И.Г. Смоленцева, Б. Цэрэнсодном
Кафедра неврологии РМАПО, МЗИСР, Москва
Агонисты дофаминовых рецепторов все шире применяются в лечении болезни Паркинсона (БП) с тем, чтобы на ранней стадии отсрочить назначение препаратов леводопы и ограничить их дозу, а на поздней стадии – уменьшить выраженность моторных флуктуаций и дискинезий. Прамипексол – неэрголиновый агонист D3-подтипа D2-дофаминовых рецепторов. С целью решения вопросов, связанных с его длительным применением, было проведено открытое исследование эффективности и безопасности лечения прамипексолом у больных БП различной степени тяжести в течение года. На фоне приема прамипексола было отмечено уменьшение всех основных двигательных симптомов заболевания, которое стойко сохранялось в течение года. Прамипексол оказался максимально действенным у лиц более молодого возраста, со сравнительно коротким сроком заболевания и не имеющих тяжелого двигательного дефекта. Препарат способствовал уменьшению выраженности моторных флуктуаций и дискинезий периода “выключения”. Была отмечена удовлетворительная переносимость препарата при длительном применении и показано, что применение прамипексола приводит к стабилизации состояния больных БП.
Одним из достижений в лечении болезни Паркинсона (БП) в последние годы стало широкое применение агонистов дофаминовых рецепторов (АДР) [1, 9]. Оказалось, что на ранней стадии заболевания АДР способны на длительный период отсрочить назначение препаратов леводопы или существенно ограничить ее дозу и тем самым отодвинуть момент развития моторных флуктуаций и дискинезий, а на более поздней стадии заболевания – помочь в их коррекции [2, 7, 16, 24, 26]. Одним из наиболее эффективных АДР является прамипексол (Мирапекс), являющийся синтетическим производным бензотиазола, относящийся к неэрголиновым агонистам и, следовательно, лишенный целого ряда серьезных побочных эффектов (например, развития эрготизма, а также фиброза плевры, клапанов сердца и т. д.) [3, 6]. Механизм действия прамипексола связан со стимуляцией D3-подтипа D2 дофаминовых рецепторов. Несмотря на то, что эффективность прамипексола доказана в целом ряде контролируемых клинических испытаний [8, 17, 18, 22, 24, 26], многие вопросы, связанные с его практическим применением, остаются не до конца решенными.
Материал и методы исследования
Было проведено открытое 12 - месячное исследование эффективности и безопасности применения прамипексола у пациентов с различными стадиями БП. В исследование вошли 69 больных БП, нуждавшиеся в усилении противопаркинсонической терапии (средний возраст 59,9 ± 7,9 года, средняя продолжительность заболевания 6,5 ± 4,2 года), которым был назначен прамипексол (Мирапекс). Диагноз БП был установлен в соответствие с критериями Мозгового банка Общества БП Великобритании [14]. Стадия заболевания оценивалась в соответствие со шкалой Хен и Яра [15]. В исследуемой группе 32 пациента были с ранними стадиями БП (I–II стадии по Хен-Яру) и 37 - с развернутой и поздней стадиями БП (III–IV стадии по Хен-Яру). Из 69 больных 40 человек ранее принимали препараты леводопы (средняя длительность приема составила 5,5 ± 4,1 лет, средняя доза 473,4 ± 250,6 мг/сут), а 29 не принимали.
Прамипексол назначали в виде монотерапии или в комбинации с другими противопаркинсоническими средствами. Индивидуальная доза прамипексола, оказывающая оптимальный терапевтический эффект, подбиралась путем медленного титрования, начиная с дозы 0,125 мг 3 раза в сутки и максимально до 1,5 мг 3 раза в сутки. Помимо препаратов леводопы некоторые пациенты принимали и другие противо-паркинсонические средства (тригексифенидил, амантадин, селегелин), их доза оставалась стабильной в течение месяца до начала исследования и не менялась в ходе последующего исследования. Полностью завершили 12-месячное исследование 55 (80 %) больных, т. к. 14 пациентов (3 человека с I–II стадиями БП и 11 с III–IV стадиями) выбыли из исследования, в т. ч. 12 – из-за побочных эффектов (см. схему).
Рис. 1 Схема исследования
Оценку эффективности лечения проводили с помощью Унифицированной рейтинговой шкалы болезни Паркинсона (Unifed Parkinson’s Disease Rating Scale – UPDRS) [13], включающей пункты, соответствующие основным двигательным проявлениям БП (гипокинезии, ригидности, тремору покоя, постуральной неустойчивости и нарушениям ходьбы). Для оценки моторных осложнений применялась Шкала моторных флуктуаций и дискинезий (шкала BSF, Eichhorn и соавт., 1995) в оригинальной модификации [12]. Двигательные функции оценивали на высоте действия применявшихся противопаркинсонических средств (в периоде “включения”) до начала лечения, на 7-й неделе, 3-м, 6-м и 12-м месяцах лечения. Индивидуальную оценку клинической эффективности прамипексола проводили в соответствии со следующими критериями: эффект препарата оценивался как хороший, если оценка по III (двигательной) части UPDRS снижалась на 30 % и более, как умеренный, если она снижалась на 20–30 % и как минимальный – если эта оценка снижалась на 10–20 %. Если оценка по III части UPDRS не снижалась хотя бы на 10 %, констатировали неэффективность действия препарата.
При статистической обработке данных использовали дискриптивные методы и модели ANOVA. Оценку результатов лечения при сравнении их с исходным и промежуточными показателями проводили с помощью t-теста. Для оценки факторов, влияющих на эффективность препарата, проводили корреляционный анализ с определением коэффициента Спирмена. Статистическая обработка осуществлялась с помощью стандартного программного пакета Statistica 6.
Результаты исследования
Динамика дозы прамипексола
Первичное титрование дозы прамипексола проводили в течение 5–7 недель. К концу 7-й недели средняя суточная доза составила 3,17 ± 0,88 мг/сут. Последующее титрование дозы проводили с целью оптимизации терапевтического эффекта и коррекции побочных эффектов. К концу 4-го месяца средняя доза составила 2,94 ± 0,97 мг/сут, к концу 6 месяца – 2,74 ± 0,96 мг/сут. Динамика средней дозы объяснялась главным образом тем, что у 19 (17,3 %) больных дозу пришлось уменьшить из-за побочных эффектов. К концу 12 месяцев лечения средняя доза препарата составила 2,52 ± 0,98 мг/сут.
Эффективность применения прамипексола по данным UPDRS
Начальное улучшение показателей по двигательной части (III) UPDRS, как правило, отмечалось после того, как доза прамипексола превышала уровень 1,5 мг/сут. Динамика оценок по II (повседневная активность) и III (двигательной) частям UPDRS представлена в таблице 1. Средние оценки по II и III частям UPDRS постепенно снижались в первые 6 месяцев лечения, в последующие 6 месяцев, в целом, они сохранялись на прежнем уровне, а некоторые показатели в этом периоде продолжали улучшаться. Стойкий положительный эффект прамипексола был отмечен как в группе пациентов с I–II стадиями, так и в группе пациентов с III–IV стадиями. Отставленное снижение средней оценки по II и III частям UPDRS невозможно объяснить лишь эффектом выбывания из исследования небольшого числа больных с более высокой оценкой UPDRS, т. к. оно наблюдалось при анализе состояния у отдельных больных (см. далее).
Таблица 1. Динамика дозы прамипексола и леводопы, а также показателей по II и III частям UPDRS за время наблюдения
| Показатели | Время наблюдения | ||||
| До лечения | 7-я неделя | 3-й месяц | 6-й месяц | 12-й месяц | |
| Доза прамипексола, мг/сут | - | 3,15 ± 0,88 | 2,94 ± 0,99 | 2,77 ± 0,99 | 2,52 ± 0,98 |
| UPDRS II, баллы процент уменьшения: | 12,0 ± 4,8 | 10,5 ± 4,6 * | 10,3 ± 4,7 * | 9,6 ± 5,1 * | 8,7 ± 4,9 * |
| - исходный уровень, % | -12 * | -14 * | -20 * | -25 | |
| - предыдущий уровень, % | -2 | -7 ** | -5 | ||
| UPDRS III, баллы процент уменьшения: | 32,1 ± 10,2 | 27,3 ± 10,3 * | 26,4 ± 9,5 * | 24,0±9,5* | 23,7 ± 9,5 * |
| - исходный уровень, % | -15 * | -18 * | -25 * | -26 * | |
| - предыдущий уровень, % | -3 | -9 ** | -2 | ||
| Доза леводопы, мг процент уменьшения: | 473,42 ± 250,6 | 422,2 ± 231,5 | 419,0 ± 231,0 | 420,6 ± 228,7 | 454,5 ± 237,3 |
| - исходный уровень, % | -11 * | -11 | -11 | -4 | |
* Различия с исходным уровнем статистически достоверны (p ** Различия с промежуточным уровнем статистически достоверны (p
Динамика дозы леводопы на фоне применения прамипексола
В группе больных, ранее принимавших леводопу, после добавления прамипексола в течение первых 6 месяцев доза леводопы была снижена у 17 (50 %) пациентов, у 14 (41 %) пациентов она осталась прежней, а у 3 (9 %) пациентов ее пришлось увеличить. К концу года число больных, у которых доза леводопы оставалась ниже исходной, составило 13 (42 %), у 11 (35 %) больных доза леводопы оказалась на уровне исходной, у 7 (23 %) больных дозу пришлось увеличить по сравнению с исходным уровнем. В целом, по группе к концу 6-го месяца наблюдения средняя доза леводопы была снижена на 11 % (табл. 1), причем у больных с I–II стадиями – на 23 %, а у больных с III–IV стадиями – на 9,7 %. У больных с I–II стадиями первоначальное снижение средней дозы леводопы осталось стабильным в течение всего срока наблюдения, тогда как у больных с III–IV стадиями к концу исследования средняя доза леводопы вернулась к исходному уровню.
Влияние прамипексола на отдельные двигательные проявления БП
На фоне терапии прамипексолом достоверно уменьшались все основные двигательные проявления БП (табл. 2). Наибольшее влияние препарат оказал на выраженность ригидности и тремора покоя. Полученный эффект стойко сохранялся в течение года. В течение первых 6 месяцев лечения прамипексолом было отмечено уменьшение оценки нарушения равновесия (на 9,5 %) и нарушений ходьбы (на 8,8 %), однако к концу года соответствующие показатели приблизились к исходному уровню.
Таблица 2. Динамика выраженности основных двигательных симптомов болезни Паркинсона (оцениваемых по III части UPDRS)
| Симптомы болезни Паркинсона | Время наблюдения | |||
| До лечения | 3-й месяц | 6-й месяц | 12-й месяц | |
| Гипокинезия, баллы процент уменьшения: | 13,3 ± 4,6 | 11,4 ± 4,3 * | 10,3 ± 4,3 * | 10,1 ± 4,8 |
| - исходный уровень, % | -14 * | -22 * | -24 * | |
| - предыдущий уровень, % | -9 | -2 | ||
| Ригидность, баллы процент уменьшения: | 5,9 ± 2,7 | 4,1 ± 2,5 | 3,6 ± 2,4 | 3,7 ± 2,3 |
| - исходный уровень, % | -31 | -40 | -37 | |
| - предыдущий уровень, % | -11 | -3 | ||
| Тремор покоя, баллы процент уменьшения: | 2,3 ± 2,2 | 422,2 ± 231,5 | 1,3 ± 1,2 | 1,2 ± 1,2 |
| - исходный уровень, % | -11 * | -37 | -44 | |
| - предыдущий уровень, % | -15 | -5 | ||
* различия с исходным уровнем статистически достоверны (p
У пациентов с I–II стадиями БП степень улучшения основных симптомов была выше, чем у больных с III–IV стадиями. Так, в первой группе гипокинезия снизилась максимально на 29, ригидность – на 48, тремор – на 50 %, тогда как во второй группе гипокинезия уменьшилась на 20, ригидность – на 28, а тремор – на 44 %.
Оценка индивидуальной клинической эффективности прамипексола
К концу 3-го месяца терапии хороший эффект наблюдался у 13 (20 %), умеренный – у 17 (26 %), минимальный – у 20 (31 %), а у 15 (23 %) больных эффект отсутствовал. После 6 месяцев лечения дополнительное улучшение было отмечено у 24 пациентов, у 2 было отмечено ухудшение, а у 36 состояние не изменилось по сравнению с 3-месячным эффектом препарата.. К концу года, по сравнению с 6-месячными данными, у 14 больных дополнительно уменьшилась выраженность двигательных нарушений, у 30 больных она осталась без динамики, однако у 12 больных эффективность лечения препаратом снизилась. Таким образом, к концу года общее число пациентов с хорошим эффектом составило 25 (45 %), с умеренным эффектом – 13 (23%), с минимальным эффектом – 10 (18 %) человек. У 6 (11 %) пациентов эффект отсутствовал, а у 2 (3 %) отмечалось ухудшение. Только 4 больным, ранее не принимавшим препараты леводопы, в течение исследования пришлось их дополнительно назначить (2 пациентам – в течение первых 6 месяцев, еще 2 пациентам – в течение последующих 6 месяцев).
Предикторы эффективности прамипексолом
Эффективность лечения прамипексолом была выше у лиц более молодого возраста (r = -0,3; p = 0,01), с меньшей длительностью заболевания (r = -0,32; p = 0,03) и продолжительностью лечения леводопой (r = -0,44; p = 0,01), с меньшим исходным суммарным баллом по UPDRS (r=-0,42; p=0,001), с меньшей выраженностью гипокинезии (r = -0,36; p = 0,005) и ригидности (r = -0,35; p = 0,04), сохранненной функцией равновесия (r = 0,3; p = 0,04), отсутствием депрессии, но не зависела от исходной выраженности тремора. У пациентов с I–II стадиями БП эффект от терапии был выше, чем у пациентов с III–IV стадиями. Кроме того, эффективность лечения препаратом положительно коррелировала с его дозой (r = 0,4; p = 0,0003), что отражало дозозависимость эффекта.
Влияние прамипексола на выраженность моторных флуктуаций и дискинезий
Из 40 больных, принимавших препараты леводопы, у 25 (62 %) был выявлен феномен “истощения конца дозы” леводопы, у 7 (18 %) – феномен “включения-выключения”, у 14 (35 %) – феномен “застывания”. У 20 больных (50 %) были обнаружены дискинезии, в т. ч. у 6 (15 %) – дискинезии пика дозы, у 10 (25 %) – дискинезии периода выключения, у 4 (10 %) – двухфазные дискинезии. Добавление прамипексола привело к существенному уменьшению выраженности моторных флуктуаций и дискинезий (табл. 3).
Таблица 3. Динамика выраженности моторных флуктуаций и дискинезий на фоне лечения прамипексолом (по данным шкалы BSF)
| Показатели | Время наблюдения | ||
| До лечения | 6-й месяц | 12-й месяц | |
| Феномен “истощения конца дозы” леводопы | 2,46 ± 1,06 | 1,80 ± 0,81 * | 2,05 ± 0,82 * |
| Ночная акинезия | 4,23 ± 1,52 | 3,38 ± 1,91 * | 3,63 ± 2,03 * |
| Непредсказуемые флуктуации | 1,25 ± 0,50 | 0,51 ± 0,57 * | 0,75 ± 0,5 |
| Феномен застывания | 1,77 ± 0,66 | 1,42 ± 0,61 | 1,33 ± 1,0 |
| Продолжительность периода “выключения” | 2,46 ± 0,74 | 1,92 ± 0,68 * | 2,0 ± 0,63 * |
| Тяжесть “выключения” | 2,40 ± 0,82 | 1,80 ± 0,86 * | 1,93 ± 0,79 * |
| Дискинезия пика дозы | 2,5 ± 0,83 | 1,80 ± 0,83 * | 2,0 ± 1,0 |
| Дискинезия выключения | 3,5 ± 2,01 | 2,22 ± 2,12 * | 1,87 ± 1,55 * |
* различия с исходным уровнем статистически достоверны (p
Продолжительность действия разовой дозы леводопы увеличилась в среднем на 30 минут, в течение дня длительность периода “выключения” в среднем сократилась на 1,9 ± 1,7 часа. Удалось уменьшить выраженность непредсказуемых выключений и застываний, однако этот эффект был выражен только в первые полгода лечения. Уменьшение феномена истощения оставалось стабильным в течение всего срока лечения. Параллельно отмечалось уменьшение выраженности дискинезий периода выключения.
Добавление прамипексола к леводопе вызвало появление или усиление дискинезии у 20 (29%) больных, чаще всего (в 75 % случаев) это происходило в периоде титрования дозы, но в 2 случаях это произошло в более поздние сроки – на 9 и 10 месяцах лечения. Усиление дискинезии чаще отмечалось у больных на более поздней стадии заболевания, принимавших высокую дозу препаратов леводопы более длительный срок. Снижение дозы препаратов леводопы привело к исчезновению или значительному уменьшению гиперкинеза у 11 больных. Однако 8 больным пришлось дополнительно снизить и дозу прамипексола. Уменьшение степени дискинезий пика дозы в итоге на фоне лечения прамипексолом было менее отчетливым и главным образом проявлялось в первые полгода лечения.
Безопасность прамипексола у больных БП
В целом, была отмечена хорошая переносимость препарата. Тем не менее, те или иные побочные эффекты, чаще всего легкие и умеренные, были отмечены чуть менее чем у половины больных. В структуре побочных эффектов чаще встречались центральные: нарушения сна (46 %), сонливость (46 %), дискинезии (26 %) и галлюцинации (14 %), реже периферические: отеки голени (27 %), тошнота (20 %), ортостатическая гипотензия (17 %). На поздних стадиях галлюцинации и дискинезии встречались чаще, чем на ранних стадиях, тогда как частота остальных побочных эффектов не зависела от стадии. В периоде титрования основными побочными эффектами были тошнота, усиление дискинезии, а в период поддерживающей терапии – галлюцинации, ортостатическая гипотензия, отеки. В связи с побочными эффектами из исследования выбыли 12 (17 %) пациентов: половина – в первые 6 месяцев лечения, остальные – в последующие 6 месяцев. Самой частой причиной выхода из исследования были зрительные галлюцинации, которые отмечались у 8 больных. У 3 пациентов причиной выхода была клинически выраженная ортостатическая гипотензия или другие сердечно-сосудистые реакции, у 1 – трофическая язва стопы. Больные, выбывшие из исследования из-за развития побочных эффектов, были более пожилого возраста, у них отмечались более выраженные двигательные и нейропсихологические нарушения.
В 7 из 10 случаев психотические нарушения (чаще в виде зрительных галлюцинаций) развивались на ранних периодах лечения (до 3 месяца). В 8 случаях возникновения галлюциноза препарат был отменен, у 2 пациентов снижение дозы прамипексола и отмена тригексифенидила привели к исчезновению психотических симптомов. У 7 больных были отмечены побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы в виде болей в области сердца, одышки при ходьбе, нарушений сердечного ритма. Отеки голеней были выявлены у 19 больных, в т. ч. у 4 больных они были выраженными. У 7 пациентов снижение дозы прамипексола привело к уменьшению отека. В более поздние сроки у 2 больных с периферическим отеком развились трофические нарушения. Отеки чаще появлялись у больных пожилого возраста с сопутствующими сердечнососудистыми заболеваниями.
В течение годового курса лечения у 21 больного наблюдалось увеличение массы тела в пределах 4–15 кг. Наряду с этим у 4 пациентов было отмечено снижение массы тела на 3–6 кг. На фоне лечения прамипексолом у 32 больных отмечалась дневная сонливость. Большинство из них принимали прамипексол в дозе 3–4,5 мг/сут. Чаще сонливость появлялась после дневного или вечернего приема прамипексола и сохранялась в течение 15–20 минут. Дневная сонливость, как правило, носила умеренный и временный характер и только у 1 больного она потребовала уменьшения дозы препарата. Сонливость в дневное время была выявлена у пациентов, как с ранней, так и с поздней стадией заболевания. Однако на фоне ранней стадии заболевания дневная сонливость возникала в первые 6 месяцев, а затем ее выраженность уменьшалась. В то же время пациентов с поздней стадией сонливость сохранялась в течение всего курса лечения.
Нарушение сна, отмеченное у 32 больных, проявлялось в виде трудностей засыпания, частых, а также ранних утренних пробуждений, ночного психомоторного возбуждения (ночных кошмаров и страхов, подергиваний конечностей, сноговорения). У 14 больных в период титрования дозы проявился снотворный эффект прамипексола, в результате чего у них удлинился сон, сократилось число ночных пробуждений, однако при увеличении дозы до 3–4,5 мг у 10 из них наблюдалась инсомния. Побочные эффекты чаще отмечались у более пожилых лиц, пациентов с большей длительностью и тяжестью заболевания, наличием выраженных когнитивных нарушений, а также у лиц с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Обсуждение
Проведенное открытое 12-месячное исследование не только подтвердило эффективность применения прамипексола у больных с различными стадиями БП, но и продемонстрировало стойкость результатов лечения в течение всего срока наблюдения. Более того, неожиданно оказалось, что эффект препарата может постепенно нарастать на протяжении ряда недель и месяцев. Возможно, это связано с медленными адаптивными процессами, развивающимися в дофаминергической системе. Именно поэтому реакция на однократный или кратковременный прием дофаминергического препарата может быть иной, чем реакция на его длительный прием [4]. Опыт показывает, что лечебный или побочный эффекты не только АДР, но любых других средств, действующих на дофаминергические синапсы, проявляются далеко не сразу после начала лечения. С другой стороны, стабилизирующее влияние прамипексола на динамику клинических проявлений БП может отражать и нейропротективный эффект препарата, косвенные признаки которого были получены с функциональной нейровизуализацией [25]. Наибольшее влияние прамипексол оказывал на т. н. позитивные паркинсонические симптомы – тремор покоя и ригидность. Менее выражено было уменьшение гипокинезии, постуральной неустойчивости, нарушений ходьбы, что, возможно, отражает специфику избирательной активации D2/D3 рецепторов.
Полученные результаты в целом подтверждают данные других авторов о возможности существенного ослабления тремора при применении прамипексола [21]. Вместе с тем, по нашим наблюдениям, на фоне прамипексола ослабление дрожания достигалось в тех случаях, когда в его структуре преобладал тремора покоя. При наличии выраженного постурального компонента эффект препарата был менее заметен.
Следует отметить гетерогенность лечебного эффекта прамипексола у разных категорий пациентов с БП. Как и ожидалось, прамипексол оказался максимально действенным у лиц более молодого возраста, со сравнительно небольшой длительностью заболевания, не имеющих тяжелого двигательного дефекта (лишь тяжесть тремора существенно не влияла на эффективность лечения). Таким образом, проведенное исследование показало, что относительно молодые больные с ранней стадией заболевания, не принимающие леводопу, смогут извлечь максимальную пользу при применении прамипексола. У этой категории больных препарат может на более или менее длительный срок отсрочить назначение препаратов леводопы.
С другой стороны, наш опыт подтверждает возможность применения прамипексола и у пожилых лиц, но при условии относительной сохранности у них когнитивных функций [23].
Исследование показало, что прамипексол может быть полезен и у пациентов с поздними стадиями БП, позволяя уменьшать выраженность моторных флуктуаций и дискинезий [20]. Наиболее существенное влияние препарат оказывал на феномен истощения конца действия дозы леводопы и дискинезии периода выключения. В то же время положительное влияние на непредсказуемые выключения и другие варианты дискинезий оказалось менее стойким.
Было показано, что даже при длительном применении препарат отличается хорошей переносимостью. Хотя побочные эффекты выявлялись почти у половины больных, в подавляющем большинстве случаев они носили преходящий и умеренный характер, возникали в период титрования дозы и не требовали отмены препарата. Хорошим показателем безопасности (как, впрочем, и эффективности) прамипексола явился низкий процент выхода пациентов из исследования. В то же время, в структуре побочных эффектов была отмечена относительно высокая частота таких центральных эффектов, как сонливость, нарушение сна и галлюциноз, свойственных всем АДР и дофаминергическим средствам в целом. Галлюцинации, как правило, отмечались у пожилых пациентов с выраженными когнитивными нарушениями. Ранее было показано, что тяжесть заболевания, наличие специфического профиля и определенной выраженности когнитивного дефекта (например, наличие выраженных лобных и зрительно-пространственных нарушений) предрасполагают к развитию психотических нарушений [4]. Таким образом, последние скорее могут считаться проявлением самого заболевания, нежели чисто лекарственным осложнением.
В то же время, как показал целый ряд исследований, АДР чаще вызывают галлюциноз, чем препараты леводопы, особенно у предрасположенных лиц. Эти различия могут объясняться особенностями дофаминергической стимуляции или воздействия на холинергическую систему (с дисбалансом этих двух систем и связано развитие галлюциноза) [19]. В любом случае, как показывает наш опыт, галлюциноза часто удается избежать, если при назначении агонистов учитывать нейропсихологический статус больного [2, 6].
Хотя мы выявили довольно высокую распространенность дневной сонливости и инсомниии на фоне лечения прамипексола, они очень редко нарушали жизнедеятельность больного и требовали коррекции. Примерно у четверти больных (чаще у лиц с заболеваниями сердечно-сосудистой системы) наблюдалась отечность голеней, однако этот побочный эффект в большинстве случаев уменьшался после снижения дозы препарата, и лишь в одном случае потребовал отмены препарата (в связи с развитием трофической язвы). Примерно у 10 % больных отмечалась дисфункция сердечно-сосудистой системы, которая, как правило, не требовала отмены препарата. Тем не менее, при назначении АДР (даже неэрголиновых) пациентам с выраженными сердечно-сосудистыми заболеваниями целесообразно соблюдать осторожность.
Таким образом, проведенное исследование показало высокую эффективность и безопасность прамипексола в условиях его длительного применения, что позволяет рекомендовать его для широкого использования в клинической практике, как на ранней стадии (с тем чтобы отсрочить назначение леводопы или ограничить ее дозу), так и на поздней стадии (для коррекции моторных флуктуаций и дискинезий), что отражено в действующем Протоколе ведения больных БП, утвержденном МЗСР РФ в 2005 г. [7].
ЛИТЕРАТУРА
1. Голубев В.Л., Левин Я.И., Вейн А.М. Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма. М., 1999. 415 с.
2. Левин О.С. Лечение болезни Паркинсона на ранней стадии // В мире лекарств. 2001. № 1. С. 41–47.
3. Левин О.С., Федорова Н.В., Смоленцева И.Г. Агонисты дофаминовых рецепторов в лечении болезни Паркинсона // РМЖ. 2000. № 15–16. С. 643–646.
4. Левин О.С., Смоленцева И.Г., Наймушина Т.В. Психотические расстройства при болезни Паркинсона: клинико-нейропсихологическое исследование // Неврологический журнал. 2002. № 5. С. 21–28.
5. Левин О.С., Смоленцева И.Г., Цередсодном Б. и др. Влияние дофаминергической терапии на нейропсихологические функции у больных болезнью Паркинсона // Неврологический журнал. 2004. № 3. C. 31–37.
6. Левин О.С., Федорова Н.В. Болезнь Паркинсона. М., 2006. 256 с.
7. Протокол ведения больных. Болезнь Паркинсона // Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2005. № 3. C. 74–166.
8. Смоленцева И.Г. Влияние агонистов дофаминовых рецепторов на двигательные и нейропсихологические нарушения при болезни Паркинсона. Дисс. канд. мед. наук. М., 2000. 165 с.
9. Шток В.Н., Федорова Н.В. Лечение паркинсонизма. М., 1997. 196 с.
10. Яхно Н.Н., Нодель М.Р., Федорова Н.В. и соавт. Эффективность и переносимость прамипексола при продолжительной терапии у пациентов с болезнью Паркинсона // Неврологический журнал. 2004. № 3. C. 25–30.
11. Biglan KM, Holloway RG, McDermott MP, et al. Risk factors for somnolence, edema and hallucinations in early Parkinson disease. Neurology 2007;69:187–195.
12. Eichhorn TE, Schrag A, Trenkwalder C, et al. Efectiveness of slow release L-DOPA/benserazide in treatment of end-of-dose akinesia in Parkinson disease. Nervenarzt 1995;66:933–41.
13. Fahn S, Elton RL. Unifed rating scale for Parkinson’s disease. In: S. Fahn, C.D. Marsden (eds.) Recent developments in Parkinson’s disease. Florham Park. New York. Macmillan 1987:153–63.
14. Gibb W, Lees A. Relevance Lewy body pathogenesis of idiopathic Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1988;51:745–52.
15. Hoehn M, Jahr MD. Parkinsonism: onset, progression and mortality. Neurology 1967;17(5):427–42.
16. Horstinik M, Tolosa E, Bonucelli U, et al. Review of the therapeutic management of Parkinson‘s disease. Report of joint task force of EFNS and MDS-ES. Eur J Neurol 2006;13:1170–02.
17. Lieberman A, Ranhosky A, Korts D. Clinical evaluation of pramipexole in advanced Parkinson’s disease: results of a double-blind, placebo-controlled, parallel-group study. Neurology 1997;49:162–68.
18. Moller JC, Oertel WH, Koster J, et al. Long-term efcacy and safety of pramipexole in advanced Parkinson’s disease: results from a European multicenter trial. Mov Disord 2005;20:602–10.
19. Oishi N, Hashikawa K, Yoshida H, et al. Quantifcation of nicotinic acetylcholine receptors in Parkinson’s disease with 123-I-51A SPECT. J Neuro Sci 2007;256:52–60.
20. Pinter MM, Pogarell O, Oertel WH. Efcacy, safety and tolerance of the non-ergoline dopamine agonist pramipexole in the treatment of advanced Parkinson’s disease: a double blind, placebo controlled, randomised, multicentre study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999;66:436–41.
21. Pogarell O, Gasse T, van Hilten JJ, et al. Pramipexole in patients with Parkinson’s disease and marked drug resistant tremor. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002;72:713–20.
22. Shannon KM, Bennett JP, Friedman JH. Efcacy of pramipexole, a novel opamine agonist, as monotherapy in mild to moderate Parkinson’s disease. Neurology 1997;49:724–28.
23. Shulman LM, Minagar A, Rabinstein A, et al. The use of dopamine agonists in very elderly patients with Parkinson’s disease. Mov Disord 2000;15:664–68.
24. The Parkinson Study Group. Pramipexole versus levodopa as initial treatment for Parkinson’s disease: a randomized controlled trial. JAMA 2000;284:1931–38.
25. The Parkinson Study Group. Dopamine transporter brain imaging to assess the efects of pramipexole vs levodopa on Parkinson disease progression. JAMA 2002;287:1653–61.
26. The Parkinson Study Group. Pramipexole vs. Levodopa for Parkinson’s disease. 4-year randomized controlled trial. Arch Neurol 2004;61:1044–53.
