Безопасность и эффективность железа (III) гидроксид полимальтозного комплекса

обзор 25-летнего опыта применения

Питер Гейссер (Peter Geisser, PhD), Швейцария

В представленном обзоре применения гидроксид полимальтозного комплекса (ГПК) трёхвалентного железа (Мальтофер®) демонстрируется высокая биодоступность железа после перорального приёма препарата, особенно у лиц с дефицитом железа в организме. Многочисленные клинические исследования у мужчин, женщин, детей грудного и младшего возраста подтвердили высокую эффективность ГПК железа в лечении железодефицитной анемии (ЖДА). В связи с особенностями фармакокинетики, ГПК железа лучше принимать во время еды и в дозе, содержащей несколько большее количество железа, чем в классических препаратах солей железа. Что касается приверженности пациентов к лечению, ГПК железа имеет очевидные преимущества перед другими солями железа. Во многих исследованиях с применением ГПК железа частота прекращения лечения была меньше, чем при назначении других солей железа. В основном это связано с более низкой частотой возникновения нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта.

Ключевые слова: антианемические препараты; железодефицитная анемия; препараты железа; железа (III) гидроксид полимальтозный комплекс, обзор; Мальтофер®.

Сокращения: ГПК - гидроксид-полимальтозный комплекс; ДЖ - дефицит железа; ЖДА - железодефицитная анемия; ЖКТ - желудочно-кишечный тракт; М - Мальтофер®; М-фол - Мальтофер® + фолиевая кислота; ПЖГ - препарат железа Гауссмана [Ferrum Hausmann; железо (II) фумарат].

1. Введение в проблему дефицита железа

Достаточно давно известно, что железо является эссенциальным микроэлементом для человека.^1,2 Кроме того, убедительно доказана потребность в приёме препаратов железа в случае недостаточного поступления и/или избыточного выведения железа из организма, особенно у детей и женщин детородного возраста. Среднее содержание железа в крови у взрослого человека составляет 2100 мг у мужчин и 1350 мг у женщин. Помимо эритроцитов крови, значительная часть железа находится в депонированном состоянии в тканях (в виде ферритина и гемосидерина). В миоглобине, геме и негемовых ферментах содержится всего 200-400 мг железа.

При обычном рационе питания в организм поступает около 10-15 мг железа в сутки, из которого абсорбируется всего 10%.³ Приблизительно 1 мг железа в сутки человек теряет в результате слущивания рогового слоя эпидермиса и клеток слизистых оболочек. У женщин большую роль в метаболизме железа играют потери железа с менструальной кровью, которые в среднем составляют до 0,7 мг в сутки. Как правило, абсорбция железа и его выведение из организма уравновешены и составляют 1 мг в сутки.

Железодефицитная анемия (ЖДА) имеется более чем у 750 млн человек во всём мире.^4-6 Это заболевание неблагоприятно влияет на психомоторное развитие у детей грудного и младшего возраста и может привести к отдалённым нарушениям когнитивной функции. В исследовании Агаоглу (Agaoglu et al.) было показано, что у детей в возрасте 6-12 лет, имевших ЖДА, средний коэффициент интеллекта (IQ) был значительно меньше (на 12,9 баллов), чем у детей без анемии.⁷ Анемия во время беременности ассоциируется с более частым рождением детей с низкой массой тела и недоношенных детей, а также с увеличением перинатальной смертности.

Выделяют три группы, в которых риск развития ЖДА наиболее высокий:
1) маленькие дети (особенно в развивающихся странах, в которых распространённость ЖДА в этой популяции может достигать 63%);
2) молодые женщины в начале детородного периода, среди которых практически у 70% обнаруживается дефицит железа в той или иной степени, даже в популяциях с полноценным питанием;
3) беременные женщины, у которых потребность в поступлении железа возрастает с 0,8 до 7,5 мг в сутки.

Как правило, ЖДА достаточно эффективно лечится путём перорального приёма препаратов железа. В настоящее время имеется множество различных препаратов солей железа, они эффективны и недороги, их побочные эффекты хорошо известны, но часто неприемлемы для пациентов. Соли железа могут вызывать тошноту, рвоту, кишечные колики, запоры и диарею,^6,8 что является основной причиной низкой приверженности пациентов к лечению. Хотя приём препаратов во время еды улучшает их переносимость, биодоступность железа при этом снижается. Другим существенным недостатком солей железа является потенциальная токсичность в случае передозировки. В США ежегодно отмечается несколько летальных исходов на фоне их приёма, обычно среди детей.⁹

Идеальный пероральный препарат железа должен обладать высокой терапевтической эффективностью, не вступать во взаимодействие с пищей или лекарствами, иметь широкий диапазон безопасности с минимальным риском случайной передозировки, обладать хорошей переносимостью со стороны желудочно-кишечного тракта и не приводить к нежелательным эффектам, таким как окрашивание зубов или неприятный вкус во рту.

Железистые соли, в частности сульфат железа (СЖ), не подходят под эти критерии. Сульфат железа в высокой степени токсичен, взаимодействует с пищей и другими препаратами, а также вызывает побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта практически у 40% пациентов, что часто является причиной прекращения лечения.^8,10,11 Также показано, что СЖ значительно увеличивает уровни железа, не связанного с трансферином, которые ассоциируются с повышенным окислительным стрессом.^13,14

Железа (III) гидроксид полимальтозный комплекс (Мальтофер®) разрабатывался с целью создания перорального препарата железа, обладающего высокой эффективностью в сочетании с хорошей переносимостью. Основанием для его разработки послужило получение вещества с хорошей биодоступностью в широком диапазоне состояний, не вступающего в нежелательные взаимодействия с пищей или другими препаратами и обладающего отличными характеристиками переносимости и долгосрочным профилем безопасности.

2. Химические свойства ГПК железа (Мальтофера®)

Железа (III) гидроксид полимальтозный комплекс (Мальтофер®) представляет собой макромолекулярный комплекс, в котором полициклический гидроксид трёхвалентного железа дополнен полисахаридными группами. Его молекулярная масса составляет 52 300 Дальтон.¹¹ Вещество хорошо растворяется в воде при широком диапазоне значений pH (от 1 до 14) и, в отличие от простых солей железа, не преципитирует в щелочной среде.¹⁵ По сравнению с другими полимальтозными комплексами железа, препарат Мальтофер® растворим в воде при комнатной температуре и не осаждается при добавлении соляной кислоты.¹⁶ Кроме того, он не вступает во взаимодействия in vitro при pH 3-8 с хелатирующими веществами из пищи (например, фитиновой кислотой) и препаратами, содержащими фенольные группы (например, тетрациклином). Окислительно-восстановительный потенциал ГПК железа составляет 332 мВ; это означает, что вещество не восстанавливается в биологических жидкостях, и следовательно не будет провоцировать окислительный стресс.¹⁴

3. токсикология

По сравнению с солями железа, ГПК железа (Мальтофер®) не токсичен при значениях половинной летальной дозы (ЛД₅₀) у мышей и крыс при введении в концентрации, более чем в 10 раз превышающей концентрацию сульфата железа. В долгосрочных исследованиях на собаках введение ГПК железа в дозах до 270 мг элементарного железа на 1 кг в сутки в течение 52 недель не оказывало какого-либо отрицательного влияния на органы и системы.

4. Клинические данные

4.1. Фармакокинетика и фармакодинамика

По фармакокинетическим характеристикам железо, высвобождающееся из ГПК, достаточно сильно отличается от железа, поступающего в виде препаратов солей. Как у крыс, так и у человека в первые 6 часов после приёма ГПК железа сывороточная концентрация железа либо не меняется, либо увеличивается весьма незначительно. Впоследствии у крыс сывороточные концентрации железа постепенно увеличиваются, достигая максимума через 24 ч. Тем не менее, через 2-3 недели после приёма препарата включение железа в эритроциты достоверно не отличается от такового при назначении солей железа.¹⁷

В двух исследованиях у человека, проведённых Потгетером (Potgieter et al.), после применения меченого радиоизотопом оригинального ГПК железа (Мальтофер®) не было выявлено корреляции между площадью под кривой (ППК) сывороточной концентрации железа и отношением утилизации железа (Рисунок 1), однако была обнаружена сильная корреляция между включением железа в эритроциты и содержанием железа во всём организме (Рисунок 2).^18,19 Таким образом, утверждение о том, что низкие значения ППК или максимальной концентрации (C_max) предопределяют сниженное соотношение абсорбции железа, как предполагалось в работах Диетфельбингер, Хайнрих и Нильсен (Dietzfelbinger, Heinrich, Nielsen et al.), не относится к оригинальному ГПК железа (Мальтофер®).^20-22 Более того, истинная биодоступность определяется скоростью и величиной абсорбции, с которыми активное вещество или активная часть молекулы высвобождаются из лекарственной формы и становятся доступными в месте приложения действия.²³ Что касается препаратов железа, таким местом являются эритроциты, а не сыворотка. Поскольку сыворотка не является местом приложения действия, ППК и C_max просто отражают соотношение всего количества железа, перенесённого к этому месту. Такие соотношения пропорциональны не значениям ППК, а скорости переноса и/или скорости высвобождения в сыворотку и из сыворотки (Geisser et al.).²⁴

Рисунок 1. Корреляция между активностью ⁵⁹Fe в плазме и значениями ППК (активность в плазме) после приёма Мальтофера и Амфоеля (гидроксид аллюминия) (Potgieter et al.)¹⁸

Рисунок 2. Корреляция между активностью захвата ⁵⁹Fe эритроцитами и содержанием железа во всём организме после приёма Мальтофера и Амфоеля (гидроксид аллюминия) (Potgieter et al.)¹⁸

В исследовании, проведённом Якобсом и соавт. (Jacobs et al.), измерялось включение железа в гемоглобин из ГПК или сульфата железа с использованием двойного изотопного метода.²⁵ Не было обнаружено различий по включению железа между препаратами в дозе, содержащей 50 мг элементарного железа. Назначение этой дозы с пищей было связано с достоверным снижением биодоступности железа в случае применения FeSO₄, но не ГПК железа (Таблица 1).

Таблица 1.

Включение железа в гемоглобин через 14 дней применения ГПК железа (Мальтофер®) или сульфата железа во время еды или вне приёмов пищи (адаптировано из работы Jacobs et al., 1979)²⁵

В другом исследовании Якобс и соавт. (Jacobs et al.) сравнивали биодоступность железа при его назначении в составе ГПК (Мальтофер®) по сравнению с сульфатом или фумаратом железа.²⁶ Участники были отобраны для исследования с проведением венесекции в связи с идиопатическим гемохроматозом или симптоматическим эритроцитозом. Препарат ГПК железа метили изотопом ⁵⁵Fe, а препараты солей - изотопом ⁵⁹Fe. Включение радиоизотопа железа в гемоглобин измеряли через 2 недели с помощью двойного изотопного метода. Участники получали железо в дозе 5, 50 и 100 мг (группы 1, 2 и 3, соответственно). В первых двух группах оба вещества (в сравнении с FeSO₄ в качестве эталона) назначали в жидких формах. Испытуемые в группе 3 получали либо жевательную таблетку ГПК железа (Мальтофер®), либо контрольный твёрдый препарат фумарата железа.

Как и следовало ожидать, увеличение дозы железа сопровождалось снижением его биодоступности, которую оценивали на основании включения железа в гемоглобин (Таблица 2). Тем не менее, ни в одной из групп не было выявлено статистически значимых различий при назначении ГПК и соответствующих солей железа в одной и той же дозе. Хотя данные по содержанию ферритина в плазме не приводились, авторы отметили отрицательную корреляцию между биодоступностью железа и уровнями ферритина в плазме.

Таблица 2.

Включение железа в гемоглобин через 14 дней перорального приёма ГПК железа (Мальтофер®) или соли железа (адаптировано из работы Jacobs et al., 1984)²⁶

По сравнению с предыдущим исследованием, более высокая биодоступность железа, выявленная для ГПК железа в низкой дозе, могла быть связана с более выраженным истощением запасов железа. Если это так, то полученные данные свидетельствуют о том, что различие по биодоступности между ГПК железа и солями железа, вероятно, менее выражено и может фактически отсутствовать в условиях дефицита железа в организме.

В исследовании Кальтвассера и соавт. (Kaltwasser et al.) изучался синтез гемоглобина и утилизация железа после приёма ГПК железа в каплях, либо препарата соли железа. Оба препарата привели к статистически значимому увеличению концентрации гемоглобина по сравнению с контрольным периодом. Уровни утилизации железа составили 17% для FeSO₄ и 12% для ГПК железа.²⁷

Было обнаружено, что ГПК железа отличается от других препаратов железа тем, что при его приёме во время еды абсорбция железа не уменьшается, а увеличивается, о чём свидетельствуют данные на Рисунке 3.

Рисунок 3. Влияние приёма пищи на абсорбцию препаратов железа (Forth, 1993)³⁰

4.2. Лекарственные взаимодействия

В исследовании Потгетера и соавт. (Potgieter et al.) сравнивалась биодоступность тетрациклина как при сопутствующем приёме ГПК железа, так и без него. Авторы не выявили клинически значимого уменьшения абсорбции тетрациклина. Плазменные уровни были в пределах обычного диапазона, принятого для биоэквивалентности (80-125%) и отношение для ППК₀ всегда находилось в пределах этого окна (79,1-102,0%).³¹

В другом исследовании Потгетер и соавт. (Potgieter et al.) изучали влияние одновременного приёма гидроксида алюминия (ГА) на захват железа из покрытых оболочкой таблеток Мальтофера® у пациентов с анемией. Хотя захват железа (⁵⁹Fe) был меньше, когда препарат назначали вместе с ГА, различия не были значимы ни статистически, ни клинически. К примеру, медиана захвата железа эритроцитами составила 0,607% без сопутствующего приёма ГА и 0,575% на фоне приёма ГА.¹⁸

Лундквист и Сьоберг (Lundqvist, Sjoberg) использовали меченый радиоизотопом ⁵⁹Fe ГПК железа с целью изучения влияния приёма пищи на захват железа. Авторы обнаружили пользу одновременного приёма усилителя абсорбции железа (апельсинового сока) у лиц как с дефицитом железа в организме, так и без него. Они также показали, что у пациентов с анемией захват железа был выше при назначении ГПК железа вместе с пищей, тогда как у здоровых лиц, наоборот, был выше в условиях приёма натощак.³²

Исследования у крыс также показали, что захват меченого ⁵⁹Fe из ГПК железа достоверно не изменялся при одновременном приёме гидроксида алюминия, тетрациклина, ацетилсалициловой кислоты, сульфасалазина, карбоната кальция, ацетата кальция, кальция/фосфата/витамина D, D-пеницилламина, парацетамола и ауранофина.³³ Исследования in vitro также показали, что у ГПК железа число и диапазон взаимодействий намного меньше, чем у солей железа.¹¹

Мы можем сделать вывод, что ГПК железа (Мальтофер®), не вступает в значимые взаимодействия с какими-либо продуктами питания, компонентами пищи или лекарствами, за исключением аскорбиновой кислоты, при назначении которой отмечается тенденция к повышению абсорбции железа без измеримого восстановления Fe (III) до Fe²⁺ в среде с pH выше 3. Более того, отсутствуют сообщения о реакциях этого препарата с хелатирующими железо средствами, в частности, фенолсодержащими веществами.

4.3. Клинические исследования

Туомаинен и соавт. (Tuomainen et al.) провели 6-месячное плацебо-контролируемое исследование у 48 мужчин с уровнем ферритина в сыворотке ≤30 мкг/л. Пациенты были случайным образом распределены в 3 группы: 1) приём ГПК железа (содержащего 200 мг железа) в комбинации с плацебо, напоминающим FeSO₄; 2) приём микрокапсул FeSO₄ (180 мг железа) в комбинации с плацебо, напоминающим ГПК железа; 3) приём плацебо для двух препаратов.³⁴

Через 6 месяцев сывороточные концентрации ферритина увеличились по сравнению с плацебо в 2,2 раза в группе FeSO₄ (p < 0,001) и в 1,3 раза в группе ГПК железа (p < 0,001). Однако увеличение уровней ферритина эритроцитов, который считается лучшим маркёром запасов железа, было одинаковым на фоне приёма каждого из активных препаратов. Уровни гемоглобина также достоверно увеличились в обеих группах (+1,0% в группе FeSO₄ и +2,2% в группе ГПК; p < 0,001 для сравнения с плацебо в обоих случаях, Рисунок 4). Желудочно-кишечные расстройства были зарегистрированы у 3 человек, получавших 180 мг железа в виде микрокапсул сульфата железа, и у 2 человек, получавших ГПК железа. Эти расстройства послужили причиной прекращения лечения у 1 пациента в каждой из групп, тогда как у остальных 3 человек доза была уменьшена наполовину.

Рисунок 4. Изменение показателей содержания железа в организме у мужчин с дефицитом железа через 6 месяцев терапии препаратом железа в виде FeSO₄, ГПК железа или плацебо (Tuomainen, 1999)³⁴

Макинтош и Якобс (Mackintosh, Jacobs) провели исследование с участием 46 доноров крови, у 23 из которых уровень железа в организме был снижен (ферритин <20 мкг/л), но уровень Hb составлял ≥13,5 г/дл; ещё 23 человека (ферритин 50-150 мкг/л) были отобраны для контроля. Все испытуемые были случайным образом распределены в 2 группы: приём 100 мг ГПК железа либо плацебо 2 раза в сутки в течение 8 недель.³⁵

В группе пациентов с дефицитом железа терапия препаратом железа привела к значительному увеличению уровня гемоглобина (с 14,3 до 15,0 г/дл; p = 0,03) и ферритина в сыворотке (с 16,2 до 43,2 мкг/л; p = 0,002). В группе плацебо не было значимых изменений уровня гемоглобина, однако отмечалось небольшое, но достоверное увеличение уровня ферритина. Это увеличение было достоверно менее выраженным, чем в группе с приёмом ГПК железа. В контрольной группе испытуемых без дефицита железа ни ГПК железа, ни плацебо не привели к значимому изменению уровней гемоглобина или ферритина.

Исследование Якобса и соавт. (Jacobs et al.) с участием 159 доноров крови показывает, что ГПК железа (Мальтофер®) эффективно восполнял сниженные запасы железа в организме и одновременно увеличивал уровни гемоглобина у лиц с дефицитом железа в организме и без клинических признаков анемии (Hb < 133 г/л у мужчин; <116 г/л у женщин).³⁶

Участники были отобраны случайным образом и принимали 60 мг железа в виде FeSO₄ 2 раза в сутки (группа 1), 100 мг железа в виде ГПК 1 раз в сутки (группа 2), либо 100 мг железа в виде ГПК 2 раза в сутки (группа 3). Пациенты в группах с назначением ГПК железа принимали таблетки во время еды. Через 12 недель лечения в группах 1 и 3 нормальные уровни были достигнуты у 80% пацентов, а в группе 2 - всего у 50%. Соотношение пациентов с восстановлением процента насыщения трансферрина железом до нормы была также достоверно больше в группах 1 и 3 по сравнению с группой 2 (p < 0,01). Нормализация этого показателя была несколько более медленной в группе 3 по сравнению с группой 1, хотя через 12 недель значимых различий между группами не было. Тошнота и рвота возникали во всех трёх группах, но с более высокой частотой при назначении сульфата железа. В связи с развитием побочных эффектов лечение было отменено у 11 пациентов (20%) в группе с приёмом сульфата железа, тогда как в группе с приёмом ГПК железа необходимости в отмене лечения не возникало. При приёме двух различных доз ГПК железа частота развития лёгких нежелательных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта была одинаковой.³⁶

Лангстафф и соавт. (Langstaff et al.) провели исследование в условиях общей практики у 104 пациентов с ЖДА. Сравнивали эффекты приёма железа 200 мг/сут в виде ГПК (Мальтофер®, жевательные таблетки, 2 раза в сутки утром и вечером во время еды) и 180 мг/сут в виде FeSO₄ (по 60 мг 3 раза в сутки, приём за 30 минут до еды). Длительность лечения составила 9 недель. При анализе в зависимости от назначенного лечения в обеих группах было выявлено высоко достоверное увеличение уровней гемоглобина в течение первых трёх недель лечения и в периоде с 6-й по 9-ю неделю. Через 3 и 6 недель уровни гемоглобина были достоверно выше в группе FeSO₄, однако через 9 недель значимых различий между группами не было. Похожая динамика наблюдалась при оценке показателей гематокрита, концентрации эритроцитов, среднего содержания гемоглобина в эритроцитах, средней концентрации корпускулярного гемоглобина и среднего объёма эритроцита.³⁷

В данном исследовании пациентов тщательно расспрашивали по поводу возможных нежелательных явлений (НЯ). В связи с развитием НЯ, в основном со стороны желудочно-кишечного тракта, лечение было прекращено у 5 пациентов в группе с приёмом FeSO₄ и 3 пациентов в группе с приёмом ГПК железа. Наиболее частыми НЯ были диспепсия, тошнота и диарея, причём первые два вида достоверно чаще возникали в группе с приёмом FeSO₄ при оценке на каждом из визитов. После уточнения наиболее распространёнными НЯ (≥10% пациентов в каждой из групп) стали изменение окраски стула (ГПК 43%; FeSO₄ 48%), боль в животе (10% и 18%), запор (18% и 11%), утомляемость (13% и 13%) и головная боль (7% и 11%).

В открытом рандомизированном исследовании Якобс и соавт. (Jacobs et al.) сравнили эффективность ГПК железа и FeSO₄ в лечении ЖДА у 143 регулярных доноров крови.¹¹ Оба препарата назначали в дозе 100 мг 2 раза в сутки. Уровни гемоглобина увеличились в одинаковой степени, без статистически значимых различий между группами через 4 или 8 недель (Рисунок 5). Кроме того, отмечалось похожее увеличение среднего содержания гемоглобина в эритроцитах и среднего объёма эритроцита, а также уменьшение процента гипохромных эритроцитов. Частота выбывания в связи с развитием нежелательных явлений, считавшихся связанными с приёмом препарата, была достоверно выше в группе FeSO₄ (15 из 48) по сравнению с группой ГПК (16 из 125; p = 0,007). Основной причиной, указанной в связи с отменой лечения в группе FeSO₄, являлась тошнота. Переносимость была расценена как хорошая или удовлетворительная примерно у 80% пациентов в группах с приёмом ГПК железа и 60% пациентов в группе с приёмом сульфата железа. Авторы также отметили, что при лечении солями железа уровни ферритина в сыворотке были выше, что может указывать на появление оксидативного стресса.¹²

Рисунок 5. Концентрация гемоглобина в группе для анализа по протоколу через 12 недель лечения ГПК или сульфата железа (модифицировано из работы Jacobs et al., 2000)¹²

В исследовании Сас и соавт. (Sas et al.) сравнивалась эффективность ГПК железа, сульфата железа и фумарата железа в комбинации с фолиевой кислотой и витамином B₁₂ у 60 женщин с ЖДА. Через 12 недель лечения во всех трёх группах отмечалось примерно одинаковое увеличение уровней гемоглобина, концентрации эритроцитов и гематокрита. Препараты в целом хорошо переносились во всех группах. Изжога отмечалась у 1 человека в группе сульфата железа и у 1 в группе фумарата железа, рвота - у 1 человека в группе сульфата железа, диарея - у 1 человека в группе ГПК железа. На фоне приёма ГПК железа симптомы со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта не возникали. В группе с приёмом сульфата железа уровни трансаминаз вышли за пределы референтного диапазона, чего не наблюдалось в группе с приёмом ГПК железа.³⁸

Шмидт и соавт. (Schmidt et al.) провели рандомизированное двойное слепое исследование у 30 детей в возрасте от 24 до 81 месяца, имевших дефицит железа в организме как с анемией, так и без неё. Дети получали ГПК железа (в виде сиропа Мальтофер®) или сульфат железа в дозе 4 мг/кг в перерывах между приёмами пищи в течение 2 месяцев. В конце исследования в обеих группах уровень гемоглобина был достоверно выше (+1,1 ± 1,14 г/дл при лечении ГПК, +1,8 ± 1,4 г/дл при лечении FeSO₄, p < 0,01). У детей с исходной концентрацией гемоглобина <11 г/дл прирост этого показателя в группах с приёмом ГПК железа и FeSO₄ составил 2,7 г/дл и 2,5 г/дл, соответственно. Уровни ферритина в сыворотке также достоверно увеличились за период лечения с 12 ± 12 до 32 ± 22 нг/мл в группе ГПК железа и с 12 ± 16 до 65 ± 45 нг/мл в группе FeSO₄. Несмотря на приём препаратов в перерывах между едой, оба режима позволили достичь удовлетворительного прироста уровня гемоглобина и ферритина в сыворотке.³⁹

Клиническая переносимость была хорошей в обеих группах. В группе сульфата железа окрашивание зубов отмечалось у 30% пациентов, тогда как в группе ГПК железа вообще не обнаруживалось. Жидкий стул был более частым (33%) в группе ГПК железа, чем в группе сульфата железа (10%). Ни один из препаратов не оказывал отрицательного влияния на прибавку массы тела. Частота появления тёмного стула (хорошо известный и клинически незначимый эффект терапии препаратами железа) была одинаковой в обеих группах.

В похожем двойном слепом рандомизированном исследовании Мураховски и соавт. (Murahovschi et al.) наблюдали 49 детей грудного и младшего возраста (6-40 месяцев), случайным образом разделённых на группы, принимавшие ГПК или сульфат железа в течение 60 суток (в суточной дозе 4 мг элементарного железа на 1 кг массы тела). Оба препарата привели к улучшению гематологических показателей, как показано в Таблице 3. В группе с приёмом сульфата железа увеличение происходило несколько быстрее в течение первого месяца, но было менее выраженным в течение второго месяца (Таблица 3).⁴⁰

Таблица 3.

Изменения показателей крови у детей с дефицитом железа в организме при лечении ГПК железа или сульфатом железа (из работы Murahovschi et al., 1987)⁴⁰

Через 2 месяца лечения в этой группе детей с дефицитом железа была продемонстрирована одинаковая эффективность ГПК железа и сульфата железа. Низкая переносимость, приводившая к раннему выбыванию из исследования, отмечалась в 2 случаях (8%) в группе ГПК и 5 случаях (21%) в группе FeSO₄. Во всех случаях причинным фактором являлась тяжёлая диарея. В группе с приёмом FeSO₄ также отмечались и другие симптомы (рвота и запор, по 1 случаю).

Агаоглу и соавт. (Agaoglu et al.) провели сравнительное исследование у детей в возрасте от 6 до 12 лет (с ЖДА и без) и показали, что в группе детей с ЖДА средний коэффициент интеллекта (IQ) был достоверно меньше на 12,9 пунктов. Приём полимальтозного комплекса железа (5 мг/ кг/сут в составе мультивитаминного препарата в течение 4-6 месяцев сопровождался достоверным увеличением среднего IQ на 4,8 пунктов, в результате чего различия по IQ между двумя группами детей к концу исследования перестали быть значимыми.⁷

Деваки и соавт. (Devaki et al.) исследовали влияние дополнительного приёма препарата на иммунную систему у 120 подростков с разными уровнями содержания железа в организме (некоторые с ЖДА, некоторые без). У подростков, получавших ГПК железа (100 мг/сут. 6 дней в неделю в течение 8 месяцев), отмечалось увеличение бактерицидной активности нейтрофилов, улучшение теста на восстановление нитро-синего тетразолия и реакции на фитогеммаглюттинин, чего не наблюдалось в группе плацебо. Побочных эффектов, связанных с приёмом ГПК железа, не отмечалось.⁴¹

Веттер и соавт. (Vetter et al.) сравнили три дозы ГПК железа (200, 400 и 600 мг) у 63 взрослых пациентов с анемией. Средние значения гемоглобина во всех трёх группах возрастали в дозозависимой форме, однако интерпретация этих результатов затрудняется тем фактом, что в группе с приёмом 600 мг препарата было больше пациентов с тяжёлой анемией. Концентрации гемоглобина на момент завершения исследования были одинаковыми во всех группах. Среднее время, необходимое для увеличения уровня Hb до желаемых значений, также зависело от дозы и в группах с приёмом 200, 400 и 600 мг составило 6,6, 8,3 и 11,3 недель, соответственно. Эти данные свидетельствуют о том, что при необходимости более быстрой коррекции дефицита железа суточная доза может быть увеличена до 400 или 600 мг. Все дозы хорошо переносились пациентами; в трёх группах отмечалось всего 6, 7 и 9 нежелательных явлений, связанных с приёмом препарата.⁴²

Андраде и соавт. (Andrade et al.) сравнили эффекты назначения ГПК детям грудного и младшего возраста с ЖДА с пищей и в перерывах между едой. При сравнении групп значимых различий не отмечалось, что подтверждает тот факт, что приём ГПК железа с пищей не приводит к снижению его эффективности (Таблица 4).⁴³

Таблица 4.

Эффекты при назначении ГПК железа во время еды или в перерывах между приёмами пищи (из работы Andrade et al., 1992)⁴³

Нежелательные явления отмечались у 3 пациентов (6%) в группе с приёмом ГПК железа во время еды и у 4 пациентов (8%) в группе с приёмом ГПК в перерывах между едой. Всего 2 пациента в каждой из групп прекратили лечение в связи с желудочно-кишечными событиями (в основном, диареей).

Розенберг и соавт. (Rosenberg et al.) сравнили эффективность ГПК железа в виде сиропа и фумарата железа в виде капсул у 101 пациентки в отделении гинекологии, имевшей симптомы и/ или лабораторные данные, свидетельствующие о дефиците железа в организме. Авторы выявили примерно одинаковое увеличение показателей крови за неделю при использовании этих двух режимов лечения. Концентрация Hb (г/дл) в группах с приёмом ГПК и фумарата железа увеличилась на 0,67 и 0,87, концентрация эритроцитов (10⁶/мм³) - на 0,23 и 0,40, а гематокрит (%) - на 1,42 и 1,96, соответственно.⁴⁴

Гюрер и соавт. (Gurer et al.) провели сравнительное исследование у 50 детей в возрасте от 8 месяцев до 9 лет, имевших ЖДА. Пациенты получали 5 мг/кг/сут сиропа Мальтофера® (ГПК железа) или FeSO₄. Через 1 месяц лечения в обеих группах отмечалось улучшение уровней гемоглобина, гематокрита, железа сыворотки, общей железо-связывающей способности, насыщения трансферрина железом и ферритина. Исследователи сделали вывод, что различие по эффективности между двумя препаратами не было существенным. Тем не менее, нежелательные явления были более частыми в группе FeSO₄, причём это различие в основном было связано с более высокой частотой окрашивания зубов (40% и 18%, соответственно) и развития диареи (20% и 0,4%, соответственно).⁴⁵

Халиотис и Папанастасиу (Haliotis, Papanastasiou) провели исследование у 100 детей в возрасте от 12 до 113 месяцев (средний возраст 40 месяцев) с латентной или клинически выраженной ЖДА, которые были случайным образом разделены на группы, принимавшие протеин сукцинилата железа или ГПК железа. Все пациенты получали элементарное железо в дозе 4 мг/кг (максимально 80 мг в сутки) в течение 2 месяцев. Хотя исследование было рандомизированным, в группе с приёмом протеинсукцинилата железа исходные концентрации гемоглобина были достоверно выше. Через 2 месяца лечения прирост концентрации гемоглобина был одинаковым в обеих группах.⁴⁶

5. Препараты железа в комбинации с фолиевой кислотой

Препарат ГПК железа назначали в комбинации с фолиевой кислотой беременным женщинам. Гейссер и соавт. (Geisser et al.) в рандомизированном исследовании у беременных женщин с дефицитом железа в организме сравнили три комбинированных препарата железа и фолата. Критериями эффективности служили показатели гемоглобина и гематокрита, а также концентрация эритроцитов, средний объём эритроцита, концентрации ферритина и железа в сыворотке. Значимых различий по каждому из этих показателей между группами и за весь период исследования выявлено не было (Таблица 5). Авторы сделали вывод, что все три комбинации железа и фолата обладают одинаковой эффективностью.⁴⁷

Таблица 5.

Сравнение эффективности трёх препаратов железа в комбинации с фолиевой кислотой у беременных женщин с дефицитом железа в организме (из работы Geisser et al. 1987)⁴⁷

Это исследование показывает, что ГПК железа сопоставим по своей эффективности в качестве источника железа с такими препаратами как сульфат или фумарат железа, то есть наиболее широко используемыми и хорошо изученными солями железа.

Берути (Beruti) назначал комбинацию ГПК железа и фолиевой кислоты 30 беременным женщинам в третьем триместре, имевшим смешанную железо-фолатную дефицитную анемию (Hb <100 г/л, гематокрит <35%, фолиевая кислота в плазме <5 нг/мл). Режим лечения включал приём 100 мг железа в форме ГПК железа в комбинации с 0,50 мг фолиевой кислоты и 0,20 мг цианокобаламина. Препараты назначали 2 раза в день в течение 10 дней, затем 1 раз в день в течение ещё 20 дней. В результате было обнаружено значимое увеличение гематокрита, концентраций гемоглобина, фолиевой кислоты и числа эритроцитов.⁴⁸

6. Безопасность

Во всех сравнительных исследованиях ГПК железа с солями железа частота развития и, как правило, тяжесть нежелательных явлений при приёме ГПК были либо схожими, либо меньше, чем при назначении солей железа (Таблица 6). Эти различия по частоте и тяжести побочных эффектов были особенно выраженными по таким симптомам, как тошнота, рвота и изжога, и менее выраженными по такому симптому, как диарея, хотя она сравнительно редко отмечалась при всех режимах лечения. Более низкая частота нежелательных явлений со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта, которые являются основной причиной низкой приверженности пациентов к приёму солей железа, может быть серьезным аргументом в пользу назначения ГПК железа.

Таблица 6.

Нежелательные явления (НЯ), зарегистрированные в исследованиях с использованием железа (III) гидроксид полимальтозного комплекса (Fe-ГПК)

В ряде клинических исследований ранняя отмена лечения в связи с нежелательными явлениями отмечалась реже при лечении ГПК, чем препаратами железа в виде железистых солей. В связи с этим можно сделать вывод, что назначение ГПК железа (Мальтофера®) позволяет достичь более высокой приверженности к лечению, чем назначение препаратов солей железа.

Передозировка и случайная интоксикация при применении препаратов железа - весьма распространённое явление.^9,49 В США от случайного приёма таблеток железа ежегодно умирает примерно 10-12 детей, как правило в самом раннем возрасте. Напротив, за всё время использования препаратов Мальтофера®, несмотря на их широкое использование, не было зарегистрировано ни одного эпизода случайного отравления с летальным исходом.

За последние годы повышенное внимание уделялось изучению тонких механизмов поддержания окислительно-восстановительного баланса клетки, и постепенно были получены доказательства того, что железо может обладать проокислительным действием.¹⁴ Утверждалось также, что приём солей железа может служить потенциальным фактором риска развития целого ряда хронических заболеваний.

Туомаинен и соавт. (Tuomainen et al.) продемонстрировали, что при назначении сульфата железа способность липопротеинов очень низкой (ЛОНП) и низкой плотности (ЛНП) к окислению увеличена на 8,8% (p < 0,05) по сравнению с плацебо и на 12,8% (p < 0,05) по сравнению с ГПК железа.³⁴

Якобс и соавт. (Jacobs et al.) сообщили о более выраженном увеличении уровня ферритина сыворотки по сравнению с ферритином эритроцитов при лечении сульфатом железа в сравнении с ГПК железа.¹² Как известно, ферритин выступает в роли «позитивного» реагента острой фазы и таким образом не может служить надёжным показателем для оценки запасов железа при заболеваниях, характеризующихся острой реакцией.⁵⁰ Авторы утверждают, что увеличение уровня ферритина в сыворотке, наблюдающееся при лечении различными солями железа, частично связано с влиянием железа на клеточном уровне.

7. различные формы полимальтозного комплекса железа

Во всех представленных выше исследованиях в качестве препарата ГПК железа использовали Мальтофер®. Однако в некоторых странах существуют и другие препараты полимальтозного комплекса железа или углеводных соединений железа. Они отличаются по своим физико-химическим свойствам (Таблица 7), что влияет на их биодоступность и переносимость. К примеру, вещества, нерастворимые при значениях pH желудочного сока равных 1,2 не будут обладать одинаковой эффективностью, поскольку они с большей вероятностью образуют агрегаты или преципитаты, имеющие меньшую площадь поверхности для высвобождения железа по сравнению с раствором того же вещества. Комплексы с более высокой молекулярной массой, как правило, характеризуются замедленным высвобождения железа, что определяет менее приемлемую степень абсорбции и низкую эффективность.^11,16

Таблица 7.

Физико-химические свойства различных препаратов ГПК железа (из работы Geisser 2004)¹⁶

Прямое сравнение Мальтофера® с гематином у детей в возрасте от 6 до 24 месяцев с анемией показало, что в группе Мальтофера® процент пациентов с ответом на лечение (то есть достижением уровня гемоглобина не менее 11 г/дл) был выше, к тому же Мальтофер лучше переносился и вызывал меньшее число нежелательных эффектов, чем гематин.

8. Выводы

В ряде исследований было продемонстрировано, что ГПК железа достоверно улучшает первичные конечные точки лечения препаратами железа (то есть синтез гемоглобина и/или восстановление запасов железа) как у детей грудного и младшего возраста, так и у взрослых (Таблица 8).

Таблица 8.

Общий анализ эффективности: динамика концентрации гемоглобина, среднего объёма эритроцита, концентраций ферритина сыворотки и ферритина эритроцитов на фоне лечения препаратами ГПК железа

Было обнаружено, что для ГПК железа характерно более медленное развитие терапевтического эффекта, чем при назначении классических солей железа. Однако в дальнейшем в исследовании Якобса и соавт. (Jacobs et al.), проведённом в соответствии с принципами надлежащей клинической практики (GCP), не было обнаружено каких-либо различий по всем контрольным точкам.¹² Более того, примерно через 3 месяца терапии эффекты были одинаковыми. Исследования с ранжированием доз свидетельствуют о том, что суточная доза 2 х 100 мг более эффективна, чем 100 мг, и не приводит к увеличению частоты нежелательных явлений. В другом исследовании также были получены обоснования для применения препарата железа в суточной дозе до 600 мг.

Важное различие между ГПК железа и солями железа заключается в том, что биодоступность первого возрастает, если его принимать во время еды, в связи с чем данный режим приёма является рекомендуемым.

Показаниями к назначению ГПК железа в виде перорального препарата является лечение любого рода дефицита железа в организме, например, железодефицитной анемии или латентного дефицита железа (уменьшение запасов железа), а также профилактика возникновения дефицита железа во время беременности и кормления грудью.

Более того, ГПК железа успешно используют для восстановления запасов железа у регулярных доноров крови и коррекции дефицита железа (как с анемией, так и без неё) у детей грудного и младшего возраста.

Препарат ГПК железа хорошо переносится и гораздо реже приводит к желудочно-кишечным расстройствам, чем препараты солей железа. Как частота развития, так и тяжесть нежелательных явлений были меньше в группе с приёмом ГПК железа, чем в группе с приёмом сульфата железа. Кроме того, препарат ГПК железа более безопасен в плане возможной случайной передозировки, так как для него не было зарегистрировано ни одного случая летального исхода.

Недавно проведённые исследования свидетельствуют о том, что сульфат железа может повышать активность окислительного стресса, в то время как имеются данные о том, что это опасение не имеет оснований в случае использования ГПК железа.

Принимая во внимание критерии определения терапевтической эффективности, согласно которым две формы эквивалентны, если они демонстрируют одинаковую эффективность, можно сделать вывод, что ГПК железа превосходит соли железа, так как демонстрирует сходную эффективность, но имеет более высокий профиль безопасности.

9. Ссылки
[1] Woods S, De Marco T, Friedland M. Iron metabolism. Am J Gastroenterol. 1990; 85: 1-8.
[2] Harju E. Clinical pharmacokinetics of iron preparations. Clin Pharmacokinet. 1989; 17: 69-89.
[3] Linker CA. Blood. In: Tierney LM, Mcphee SJ, Papadakis MA, eds. Current Medical Diagnosis and Treatment. 36th ed. London: Practice-Hall; 1997. p. 463-465.
[4] DeMaeyer EM, Dallman P, Gurney JM, et al. Preventing and controlling iron deficiency anaemia through primary health care. Geneva: World Health Organisation; 1989.
[5] Lozoff B, Jimenez E, Wolf AW. Long-term developmental outcome of infants with iron deficiency. New Engl J Med. 1991; 325: 687-694.
[6] Cook JD, Skikne BS, Baynes RD. Iron deficiency: the global perspective. In: Hershko CH, Konjin AM, Aisen PH, eds. Progress in Iron Research. New York: Plenum Press; 1994. Adv Exp Med Biol. 1994; 356: 219-228.
[7] Agaoglu L, Torun O, Unuvar E, Sefil Y, Demir D. Effects of iron deficiency anemia on cognitive function in children. Arzneimittel-Forschung (Drug Research). 2007;57(6a):426-430.
[8] Brock C, Curry H, Hanna C, et al. Adverse effects of iron supplementation: a comparative trial of a wax-matrix iron preparation and conventional ferrous sulfate tablets. Clin Ther. 1985; 7: 568-573.
[9] Anderson AC. Iron poisoning in children. Curr Opin Ped. 1994; 6: 289-294.
[10] Litovitz TL, Klein-Schwartz W, Rodgers GC Jr, Cobaugh DJ, Youniss J, Omslaer JC, May ME, Woolf AD, Benson BE. 2001 Annual report of the American Association of Poison Control Centers Toxic Exposure Surveillance System. Am J Emerg Med. 2002; 20: 391-452.
[11] Geisser P, Baer M, Schaub E. Structure/histotoxicity relationship of parenteral iron preparations. Arzneimittel-Forschung (Drug Research). 1992; 42: 1439-1452.
[12] Jacobs P, Wood L, Bird AR. Better tolerance of iron polymaltose complex compared with ferrous sulphate in treatment of anaemia. Hematology. 2000; 5: 77-83.
[13] Hutchinson C, Al-Ashgar W, Liu DY, Hider RC, Powell JJ, Geissler CA. Oral ferrous sulphate leads to a marked increase in pro-oxidant nontransferrin-bound iron. Eur J Clin Invest. 2004; 34:782-784.
[14] Geisser P. Iron therapy with special emphasis on oxidative stress. Rorschach (Switzerland): Lopfe-Benz AG; 1998.
[15] Geisser P, Muller A. Iron pharmacokinetics after administration of ferric-hydroxide-polymaltose complex in rats. Arzneimittel-Forschung (Drug Research). 1984; 34 (11): 1560-569.
[16] Geisser, P. Iron Therapy, Oxidative Stress and Immunology. In: Chandra RK, ed. Nutrition and Immunology in the 21st Century. New Dehli (India)/Ontario (Canada): TSAR Health; 2004. p. 53-65.
[17] Geisser P, Muller A. Pharmacokinetics of Iron Salts and Ferric Hydroxide-Carbohydrate Complexes. Arzneimittel-Forschung (Drug Research). 1987; 37: 100-104.
[18] Potgieter MA, Potgieter JH, Venter C, Venter JL, Geisser P. Effect of oral aluminium hydroxide on iron absorption from iron(III)-hydroxide polymaltose complex in patients with iron deficiency anemia. A single-centre randomised controlled isotope study. Arzneimittel-Forschung (Drug Research). 2007; 57 (6a): 392-400.
[19] Potgieter MA, Potgieter JH, Venter C, Venter JL, Geisser P. Effect of oral tetracycline on iron absorption from iron(III)-hydroxide polymaltose complex in patients with iron deficiency anemia. A single-centre randomized controlled isotope study. Arzneimittel-Forschung (Drug Research). 2007; 57 (6a): 376-384.
[20] Dietzfelbinger H. Bioavailability of bi- and trivalent oral iron preparations. Arzneimittel-Forschung (Drug Research). 1987; 37: 107-112.
[21] Heinrich HC. Bioverfugbarkeit und therapeutische Wirksamkeit oraler Eisen(II)- und -(III)praparate. Schweizerische Apotheker-Zeitung. 1986; 124: 1231-1256.
[22] Nielsen P, Gabbe EE, Fischer R, Heinrich HC. Bioavailability of iron from oral ferric polymaltose in humans. Arzneimittel-Forschung (Drug Research). 1994; 44: 743-748.
[23] EMEA. Note for Guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence. London, 26 July 2001. CPMP/EWP/ QWP/1401/98.
[24] Geisser P, Philipp E. True iron bioavailability and iron pharma-cokinetics. J Pharmacokinet Pharmacodyn. Submitted.
[25] Jacobs P, Wormald LA, Gregory MC. Absorption of iron polymaltose and ferrous sulphate in rats and humans. S Afr Med J. 1979; 55: 1065-1072.
[26] Jacobs P, Johnson G, Wood L. Oral iron therapy in human subjects, comparative absorption between ferrous salts and iron polymaltose. J Med. 1984; 15: 367-377.
[27] Kaltwasser JP, Werner E, Nichzial M. Bioavailability and therapeutic efficacy of bivalent and trivalent iron preparations. Arzneimittel-Forschung (Drug Research). 1987; 37: 122-129.
[28] Eckenved G. Influence of food on the absorption from different types of iron tablets. Scand J Haematol. 1976; 28: 79-88.
[29] Werner E, Kaltwasser JP. Orale Eisentherapie. Intestinale Absorption und ihre Beeinflussung durch eine Mahlzeit. Dtsch. med. Wschr. 1977; 102: 1061-1064.
[30] Forth W. Iron, bioavailability, absorption, utilization. In: Pharmakologie und Toxikologie. Band 2. Mannheim: Wissen-schaftsverlag; 1993.
[31] Potgieter MA, Pretorius SG, Jacobs YL, Venter C, Venter JL, Geisser P. Effect of an oral iron(III)-hydroxide polymaltose complex on tetracycline pharmacokinetics in patients with iron deficiency anaemia. Arzneimittel-Forschung (Drug Research). 2007; 57 (6a): 385-391.
[32] Lundqvist H, Sjoberg F. Food interaction of oral uptake of iron. A clinical trial using 59Fe. Arzneimittel-Forschung (Drug Research). 2007; 57 (6a): 401-416.
[33] Funk F, Canclini, C, Geisser P. Interactions between iron(III)-hydroxide polymaltose complex and commonly used medications. Laboratory studies in rats. Arzneimittel-Forschung (Drug Research). 2007; 57 (6a): 370-375.
[34] Tuomainen TP, Nyyssonen K, Porkkala-Sarataho E, et al. Oral supplementation with ferrous sulphate but not with non-ionic iron polymaltose complex increases the susceptibility of plasma lipoproteins to oxidation. Nutr Res. 1999; 19: 1121-1132.
[35] Mackintosh W, Jacobs P. Response in serum ferritin and haemoglobin to iron therapy in blood donors. Amer J Hematol. 1988; 27: 17-19.
[36] Jacobs P, Fransman D, Coglan P. Comparative bioavailability of ferric polymaltose and ferrous sulphate in iron-deficient blood donors. J Clin Apheresis. 1993; 8: 89-95.
[37] Langstaff RJ, Geisser P, Heil WG, et al. Treatment of ironde-ficiency anaemia: a lower incidence of adverse effects with Ferrum Hausmann than ferrous sulphate. Brit J Clin Res. 1993; 4: 191-198.
[38] Sas G, Nemesanszky E, Brauer H, et al. On the therapeutic effects of trivalent and divalent iron in iron deficiency anaemia. Arzneimittel-Forschung (Drug Research). 1984; 34: 1575-1579.
[39] Schmidt BJ, Morais MB, Fisberg M, et al. Comparacao terapeutica entre o sulfato ferroso e o ferro trivalente em forma de complexo dehidr6xido ferrico polimaltosado na deficiencia organica de ferro. Folha Med. 1985; 90: 25-29.
[40] Murahovschi J, Stein ML, Caraffa RC, et al. Tratamento da ferropenia e da anemia ferropenica com o complexo de hidroxido de ferro polimaltosado por via oral, de criancas em fase de recuperacao de infeccoes respiratorias. Ensaio duplo-cego, comparativo com sulfato ferroso. Rev Paul Ped. 1987; 5: 97-104.
[41] Devaki PB, Chandra RK, Geisser P. Effect of oral supplementation with iron(III)-hydroxide polymaltose complex on the immunological profile of adolescents with varying iron status. Arzneimittel-Forschung (Drug Research). 2007; 57 (6a): 417-425.
[42] Vetter W, Steurer J. Single-centre, open, randomised, parallel-group study comparing the efficacy and tolerability of oral ferric polymaltose complex in doses of 200 mg, 400 mg and 600 mg per day. Clinical Report [internal report]. St. Gallen (Switzerland): Vifor (International) Inc.; 2000.
[43] Andrade JVD, Rodrigues PPB, Fontoura IB, D'Agnoluzzo R, Horta VF, Alves JGB. Tratamento da anemia ferropriva com hidr6xido de ferro polimaltosado - Estudo multicentrico comparativo entre tratamento ministrado com e sem alimentacao concomitante. Arq bras Med (Suppl). 1992; 66: 253-258.
[44] Rosenberg F, Frigge H, Mickan J, et al. Zur Resorption dreiw-ertigen Eisens. Therapiewoche. 1979; 29: 3325-3326.
[45] Gurer D, Olgun T, Kayaalp N, Nohoglu A. Comparison of the effectiveness of ferrous and ferric irons in the treatment of iron deficiency anaemia. S.is.li Etfal Community Hospital, Department of Pediatrics (Turkey); 1998.
[46] Haliotis FA, Papanastasiou DA. Comparative study of tolerability and efficacy of iron protein succinylate versus iron hydroxide polymaltose complex in the treatment of iron deficiency in children. Int J Clin Pharmacol Ther. 1998; 36: 320-325.
[47] Geisser P, Hohl H, Muller A. Klinische Wirksamkeit dreier ver-schiedener Eisenpraparate an Schwangeren. Schweizerische Apotheker-Zeitung. 1987; 14: 393-398.
[48] Beruti EJ. Oral treatment of multi-deficiency anaemias of pregnant women with a combination of ferric polymaltosate, folic acid and vitamin B₁₂ [internal report]. St. Gallen (Switzerland): Vifor (International) Inc.; 1978.
[49] Mills KC, Curry SC. Acute iron poisoning. Emerg Med Clin North Am. 1994; 12: 397-413.
[50] Ten Kate J, Wolthuis A, Westerhuis B, et al. The iron content of serum ferritin: physiological importance and diagnostic value. Eur J Clin Chem Clin Biochem. 1997; 35: 53-56.
[51] Almache ON, Del Aguila CM. Estudio controlado de dos compuestos de polimoltosado ferrico en el tratamiento de anemia ferropenica en ninos de 6 meses a 2 anos. Revista del AWGLA. 2005; 1: 31-38.
[52] Al RA, Unlubilgin E, Kandemir O, Yalvac S, Cakir L, Haberal A. Intravenous versus oral iron for treatment of anemia in pregnancy: A randomized trial. Obstet Gynecol. 2005; 106: 1335-1340.
[53] Kunz J, Billeter U, Rothe E. Multicentre open non-controlled Phase III study to document the tolerability and efficacy of Maltofer Fol as an oral solution in the treatment of iron deficiency in pregnant women and the prophylaxis of iron and folic acid deficiency in pregnant women [internal report]. St. Gallen (Switzerland): Vifor (International) Inc.; 2003.
[54] Malikova GB, Rassadina MV. The effect of the anti-anaemic drug maltofer on iron metabolism indices in breast-feeding mothers and their breast-fed infants. Pediatriya. 2005; 4: 83-86.
[55] Soboleva MK. Iron deficiency anaemia in infants: diagnosis and present-day therapy. Voprosy gematologii immunopatologii v pediatrii. 2003; 2: 32-37.
[56] Kavakli K, Yilmaz D, Cetinkaya B, Balkan C, Sozmen EY, Sagin FG. Safety profiles of Fe(2+) and Fe(3+) oral preparations in the treatment of iron deficiency anemia in children. Pediatr Hematol Oncol. 2004; 5: 403-410.
[57] Soboleva MK. Iron-deficiency anaemia children and breastfeeding mothers and its treatment and prophylaxis with Maltofer and Maltofer-Fol. Pediatria. 2001; 6: 27-32.
[58] Kazyukova TV, Fallukh A, Levina AA, Tsaregorodtseva LV, Vykhristyuk OF, Bimbasova TA, et al. Treatment of iron deficiency anaemia in young children. Pediatriya. 2000; 2: 56-61.
[59] Soboleva MK. Efficacy of iron preparations and their side effects in the treatment of iron-deficiency anaemia in young children. Drugs in Paediatrics. 2004; 2: 1-5.
[60] Borbolla JR, Cicero RE, Dibildox MM, Sotres RD, Gutierrez GR. Complejo polimaltosado ferrico vs sulfato ferroso en el tratamiento de la anemia por deficiencia de hierro en lactantes. Revista Mexicana de pediatria. 2000; 67: 63-67.
[61] Sozmen EY, Kavakli K, Cetinkaya B, Akcay YD, Yilmaz D, Aydinok Y. Effects of iron(II) salts and iron(III) complexes on trace element status in children with iron-deficiency anemia. Biological Trace Element Research. 2003; 94: 79-85.

Комментарии