Баклофен: механизм действия и области применения

По своей химической структуре, баклофен является производным хлорфенилмасляной кислоты (парахлорфенил-ГАМК), и может рассматриваться как производное ГАМК, что и определяет своеобразие его фармакологических эффектов. Поэтому нельзя считать окончательно выясненным особенности механизма действия препарата [4].

В основе вызываемой Баклофеном миорелаксации лежит воздействие преимущественно на спинальном уровне и связано с угнетением моносинаптических и полисинаптических рефлексов, а также со снижением активности гамма-мотонейронов. В качестве возможных точек приложения действия баклофена выделяют:

1. соединение рефлекторных коллатералей, связывающих альфа-1-волокна мышечных веретен с альфа-мотонейронами;
2. эфферентная часть гамма-петли, при угнетении которой понижается активность аппарата мышечных веретен. При этом непосредственно на нервно-мышечную передачу препарат не влияет, что выгодно отличает его от курареподобных средств деполяризующего типа действия и препаратов ботулотоксина.

При анализе нейрохимических механизмов, определяющих действие баклофена, было установлено, что препарат активирует пресинаптические ГАМК-Б рецепторы. Это приводит к уменьшению выделения возбуждающих аминокислот (глутамата и аспартата), играющих важную роль в формировании спастической реакции.

Одним из важнейших клинических преимуществ баклофена, является наличие у него мощного обезболивающего эффекта. В работах G.M. Reis, I.D. Duarte (2006) показано, что периферический антиноцецептивный эффект баклофена на мембранном уровне реализуется путем активации чувствительных к тетраэтиламмонию калиевых каналов [6].

Механизм действия вовлекает два принципиальных пути подавления болевой чувствительности (опиатный и катехоламинергический):

1. стимулируется выброс эндогенных опиатов (мет-энкефалина) в стриатуме;
2. ГАМК-опосредованно активируются адрено- и дофаминергическия системы, причем не только на подкорковом, но и на корковом уровне. Установленный факт активации баклофеном естественной антиноцицептивной корковой системы подтверждает сложный многогранный и разноуровневый характер реализации его анальгетических эффектов. При этом следует обратить внимание на факт не прямого, а модулирующего (через ГАМК-ергические процессы) действия баклофена на другие нейромедиаторные системы (адрено-, дофамин-, холинергическую), являющегося наиболее физиологичным путем регуляции для экзогенно вводимого лекарственного средства.

Антиноцицептивные эффекты баклофена рассматриваются во многих работах зарубежных авторов. Так, C.S. Potes, F.L. Neto, S.M. Castro-Lopes,(2006) показали, что активация баклофеном ГАМК-Б рецепторов вентробазального комплекса у крыс с экспериментальным моноартритом, приводит к значительному снижению болевой ноцицепции [7].

G. Lind, G. Shcehtman, J. Winter, et al (2007), анализируя лечение 48 пациентов с нейропатической болью, пришли к выводу, что баклофен (эндолюмбальное введение) эффективно уменьшает болевой синдром при монотерапии, а также усиливает эффект электрической стимуляции спинного мозга [8].

К настоящему времени доказано успешное применение баклофена при тригеминальной невралгии с анальгетической целью, что подтверждено рандомизированными исследованиями.

В системном обзоре «Non-antiepileptic drugs for trigeminal neuralgia» L. He, B. Wu, M. Zhou в 2006 году представили РКИ по применению препаратов, не обладающих противосудорожной активностью при тригеминальной невралгии [9]. Целью обзора стало систематизировать данные об эффективности ЛП и оценить целесообразность их применения. Источником информации явились: Cochrane Neuromuscular Disease Group Register, MEDLINE, EMBASE, и LILACS (по август 2005) a также Chinese Biomedical Retrieval System, базы данных Chinese Cochrane Center (The Cochrane Library, Issue 1 2005).

В обзор включались рандомизированные контролируемые исследования. Так, 9 клинических исследований с общим числом пациентов – 223, было принято к рассмотрению. Оценивались следующие препараты: баклофен, L-баклофен, рацемический баклофен, тизанидин, токаинид, пропакаина гидрохлорид 0.5 %, пимозид, кломипрамин.

Каждое исследование проводилось по одному из препаратов. В двух оценивался баклофен, в одном из которых препарат сравнивался с плацебо (Fromm, 1984), а в другом - с карбамазепином (Parekh, 1989). Следующее исследование сравнивало L-баклофен и рацемический баклофен (Fromm, 1987). Тизанидин изучался в двух исследованиях, в одном – при сравнении с плацебо (Fromm, 1993), в другом с карбамазепином (Vilming, 1986). Еще одно исследование было проведено по токаиниду (Lindstrom, 1987), одно – по пимозиду (Lechin, 1989), оба в сравнении с карбамазепином. Одно исследование сравнило 0.5 % пропакаина гидрохлорид в виде глазных капель с физиологическим раствором (Kondziolka, 1994). Одно исследование сравнило кломипрамин и амитриптилин (Carasso, 1979). Результаты некоторых из исследований представлены ниже.

1. Баклофен в сравнении с плацебо (Fromm, 1984) [10].
   Исследование включало 10 пациентов с тригеминальной невралгией, и проводилось в две фазы по 1 неделе каждая. Четверо продолжали принимать карбамазепин или фенитоин. Оценивалась частота атак в сутки. Статистически значимым улучшением состояния был принят 50 %-уровень уменьшения боли. Значительный анальгетический эффект развивался при терапии баклофеном (у 7 из 10), в отличие от плацебо (0 из 10).
2. Баклофен в сравнении с карбамазепином (Parekh, 1989) [11].
   Продолжительность терапии составила 10 дней в трех группах. Первая группа получала баклофен 25-75 мг в сутки и 10 дней плацебо, вторая - карбамазепин в дозе 600-900 мг в сутки и 10 дней плацебо, а пациенты третьей группы применяли оба препарата 10 дней. Трое пациентов были исключены из группы баклофена и из общей группы. Отмечалась статистически незначимая пропорция улучшения в группе, получающей баклофен (анальгетический эффект у 5 из 7 пациентов (75 % редукции) и у 3 из 10 в группе, получающей карбамазепин). При комбинированной терапии отмечалось достоверное улучшение у 100% пациентов.

В настоящее время показано, что баклофен потенцирует анальгетический и анксиолитический эффекты антидепрессантов, что так же может быть использовано при рациональном обезболивании пациентов с различными болевыми синдромами.

По мнению О.В. Воробьевой, И.М. Козловой (2006), присоединение баклофена к традиционной схеме лечения больных с неспецифической болью в спине позволяет у значительного процента больных полностью купировать «болевую» симптоматику в условиях стационара без дальнейшего долечивания в поликлинике и санаторно-курортных учреждениях [44]. Далее

Комментарии