Вклад нарушений микроциркуляции в формирование клинической картины рассеянного склероза у больных старше 45 лет и возможные направления коррекции сосудистой патологии

Комментарии Опубликовано в журнале, Неврология и психиатрия, 5, 2008 Е.И. Гусев, А.Н. Бойко, Е.В. Кольяк, А.В. Каралкин, П.Р. Камчатнов, М.Ю. Мартынов
Кафедра неврологии и нейрохирургии и кафедра хирургии Российского государственного медицинского университета, Москва

Ключевые слова: рассеянный склероз, патогенез, сосулистые возрастные изменения, лечение, фезам.

В основу исследования была положена гипотеза о том, что в генезе нейродегенеративных изменений при рассеянном склерозе (PC) у больных старше 45 лет могут принимать участие не только аутоиммунные процессы, но и возрастные сосудистые нарушения. Для выявления последних использовали метод однофотонной эмиссионной компьютерной томографии. Наряду с этим методом проводилась оценка неврологического и психического статуса больных (по шкале MMSE), магнитно-резонансная томография мозга и ультрозвуковая допплерография сосудов головы. Обследовали 10 больных (основная группа) с PC старше 45 лет с отягощенным сосудистым анамнезом до и после лечения фезамом (комбинированный препарат, состоящий из пирацетама и циннаризина). Установили, что при PC в указанном выше возрасте при наличии факторов сосудистого риска нарастание неврологического дефицита может быть связано не только с воспалением и демиелинизацией, но и с сосудистыми нарушениями. В этих случаях эффективным оказалось использование фезама, применяющегося при сосудистых заболеваниях головного мозга. Он оказал положительное влияние на психическое состояние больных, в том числе когнитивные нарушения.

Рассеянный склероз (PC) относится к наиболее часто встречающемуся поражению ЦНС из группы демиелинизирующих заболеваний. Несмотря на свою двух вековую историю изучения PC, механизмы развития заболевания до сих пор до конца неизвестны. В настоящее время наибольшее распространение получила теория мультифакторной этиологии PC - развитие патологического процесса под воздействием внешних факторов у предрасположенного к заболеванию человека (при наличии мультигенной предрасположенности) [3, 8, 11]. Наиболее обоснованными механизмом поражения мозговой ткани при PC считается аутоиммунное воспаление и нейродегенерация [4, 6]. Новый очаг аутоиммунной демиелинизации начинается всегда вокруг мелких сосудов, что предполагает большое значение сосудистого компонента. Исторически одной из первых теорий патогенеза PC была именно сосудистая. Она основывалась на данных паталогоанатомических исследований, согласно которым участки демиелинизации обычно прослеживаются вдоль хода вен, нередко тромбированных, а в толще бляшки PC встречаются изменения просвета мелких сосудов с зонами тромбоза и микрогеморрагии. Последующие много численные исследования подтвердили связь изменений системы гемостаза с течением PC [6, 18]. Решающее значение в регуляции проникновения воспалительных клеток и цитокинов в ткань мозга имеется состояние стенки мелких сосудов, активность адгезии и агрегации, состояние гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) [14] Возникающие при этом нарушения реологических свойств крови и системы гомеостаза, как правило, трактуются как последствия локального воспаления, иммунных реакций и формирования астроглиального рубца на месте демиелинизации, дегенерации олигодендроцитов и нервных волокон [17].

Клинический полиморфизм PC и разнообразие морфологических изменений указывают на возможность участия многих механизмов поражения ткани мозга при разных формах и стадиях PC. Pезультаты, проведенного S. Pittock и C. Lucchinetti [14] электронно-микроскопического и гистохимического исследований очагов демиелинизации и неизмененного белого вещества мозга у больных с разными типами течения и степенью активности PC (по данным прижизненной стереотаксической биопсии и исследования аутопсийного материала) позволили авторам высказать предположение о наличии по крайней мере пяти патоморфологических вариантов изменений при PC, различающихся степенью выраженности демиелинизации, преобладанием клеточного и/или гуморального механизмов повреждения ткани, степенью повреждения олигодендроцитов, наличием репаративных процессов в очагах, что предполагает разные механизмы развития этих нарушений.

Для всех стадий PC характерно сочетание воспалительного демиелинизирующего процесса с аутоиммунными механизмами развития и нейродегенеративного процесса, причем механизмы развития последнего точно неясны. Нейродегенеративные изменения могут выявляться не только непосредственно в очагах (в демиелинизированных аксонах и миелинобразующих олигодендроцитах), но и в нервных волокнах с относительно сохранным миелином, в нейронах и глиальных клетках в отдалении от очагов демиелинизации [13]. Принято считать, что именно эти дегенеративные изменения лежат в основе прогрессирования необратимых нарушений, приводящих к стойкой инвалидности [3].

Особый период в течении PC наступает в возрасте 45-55 лет, когда у многих больных ремиттирующее течение заболевания сменяется прогрессирующим с нарастанием неврологического дефицита. В этих случаях особенно важное значение приобретает оценка выраженности нейродегенеративного компонента. Такая оценка возможна при использовании магнитно-резонансной томографии (MPT) и магнитно-резонансной спектроскопии (MPC) в сочетании с клинической оценкой состояния больных в первую очередь в отношении тяжести когнитивных нарушений [1].

Основой для настоящего исследования явилось предположение о том, что в генезе нейродегенеративных изменений при PC у больных в возрасте 45-55 лет могут принимать участие и возрастные сосудистые нарушения [9], независимо от наличия патологической аутоиммунной демиелинизации. Показано, что у больных старше 45 лет с достоверным диагнозом PC по результатам MPT обнаруживаются множественные неспецифические очаги, не проявляющиеся клинически. Количество их пропорционально возрасту и увеличивается при наличии гипертонической болезни, ожирения или диабета [10]. Для объективизации нарушений микроциркуляции при PC используются различные методы, одним из наиболее информативных является однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ) с использование радиофармацевтических препаратов. ОФЭКТ используется для оценки состояния перфузии головного мозга при инсульте, транзиторной ишемии головного мозга, эпилепсии, мигрени, деменции, опухолях. При PC подобных исследований ранее не проводилось.

Целью данного исследования было изучение и оценка вклада сосудистой патологии в развитии ней родегенеративных изменений у больных PC среднего и пожилого возраста с использованием ОФЭКТ, а также предварительная оценка возможности коррекции выявленных нарушений.

Материал и методы
Данное сообщение основано на результатах обследования 10 больных, 6 женщин и 4 мужчин в возрасте 45-55 лет с PC по критериям МакДональда и соавт. [12]. Все пациенты находились вне обострения или прогрессирования заболевания (стойкая ремиссия при ремиттирующем или стабилизации при вторично-прогрессирующем течении). Средний возраст больных составил 49,8±1,2 года; средняя длительность PC составляла - 8,2±0,7 года, тяжесть заболевания по шкале EDSS - были 3,51±0,24 балла.

У обследованных пациентов имелись также проявления атеросклероза сосудов сердца с ишемической болезнью сердца (ИБС), артериальная гипертензия, но как особые диагнозы они не фигурировали. Ни у одного из больных ранее не были диагностированы цереброваскулярные заболевания (хроническая сосудистая энцефалопатия, транзиторные ишемические атаки и т.п.).

Группа сравнения состояла из 100 пациентов (80 женщин и 20 мужчин, средний возраст 49,9±1,4 года) с инструментально верифицированной сосудистой (дисциркуляторной) энцефалопатией на фоне атеросклероза сосудов головного мозга и сердца, артериальной гипертензией. В этой группе преобладали (60%) гипертоническая болезнь 2-3 стадии и ишемическая болезнь сердца. У 4 пациентов в анамнезе отмечались транзиторные ишемические атаки. В исследование не включались пациенты с перенесенным инсультом, травматическими и воспалительными поражениями, новообразованиями центральной нервной системы.

Таким образом были обследованы две группы пациентов: основная - больные PC старше 45 лет и отягощенным сосудистым анамнезом и группа сравнения - больные без PC старше 45 лет с отягощенным сосудистым анамнезом.

Существенных различий по полу и возрасту между основной группой и группой сравнения не было.

Все пациенты прошли комплексное обследование, включающее клинический анализ неврологического (с использованием шкалы EDSS) и нейропсихологического статуса (в том числе с использованием шкал хронической усталости - ШХУ и краткой шкалы оценки психического состояния - MMSE), ОФЭКТ, ультразвуковая допплеграфия сосудов головы (УЗДГ), МРТ головного мозга.

Как уже говорилось, ОФЭКТ для объективизации мирковаскулярных нарушений при PC. Использовался радиофармацевтический препарат (РФП) диагностического назначения, представляющий собой комплекс Тс-99м с гексаметилпропиленаминоксимом (ГМПАО или "Церетек" фирмы "Амершам"), который готовился непосредственно в отделении радионуклидной диагностики и был предназначен для оценки перфузии головного мозга. Готовый препарат вводился больным в течение первых 10 мин исследования из расчета 8-10 Мбк на 1 кг массы тела. PФП после внутривенной инъекции быстро проникает через ГЭБ, накапливаясь в головном мозге пропорционально уровню моз гового кровотока. Максимальное накопление препарата в головном мозге составляет около 5% от введенной дозы. Этот уровень накопления сохраняется неизменным в течение длительного времени (2 ч), что позволяет проводить необходимые исследования с помощью плоскостной и однофотонной эмиссионной томографии. Через 15-20 мин после в/в инъекции выполнялась оценка распределения Тс-99м в головном мозге на однодетекторном гамма-томографе Миллениум МПР фирмы "Дженерал Электрик". По круговой орбите в 360° выбиралась программа сбора информации с 64 срезами на матрицу 128-128 с набором 50 000 имп. на 1 проекцию. Время набора имп. на 1 проекцию составило 30 с, а общее время исследования - 32 мин. После окончания сбора информации проводили анализ с помощью построения поперечных, продольных и фронтальных срезов распределения Тс-99м в коре головного мозга (программа - SPECT Brain Obligue Protocol). Сравнивали накопление РФП в полушариях и в отдельных частях (мозжечок, теменные, височные, затылочные, лобные доли). Оценка перфузии мозга проводилась визуально и полуколичественно, то есть по асимметрии накопления в определенной области, выраженной в процентах по отношению к контралатеральным участкам мозга, а также по числу зон явной гипоперфузии (ниже 60% от нормы).

УЗДГ магистральных сосудов головы проводилась на отечественном аппаратно-программном комплексе "Ангиодин" фирмы БИОСС со звуковым и цветовым кодированием, совмещенном с персональным компьютером.

МРТ головного мозга проводили только больным РС на томографе фирмы "Дженерал Электрик" с напряженностью магнитного поля 1,5 Т. Программа обследования больного при МРТ состояла из получения Т1- и Т2-взвешенных МР-изображений. Т1-взвешенное изображение получали с использованием импульсной последовательности спиновое эхо со временем повторения - TR-640 мсек и временем эхо - TE-12 мсек. Для получения Т2-взвешенных изображений применялась импульсная последовательность спиновое эхо с параметрами - TR-2000-2200 мсек и ТЕ-80-90 мсек. Во всех случаях внутривенно вводили контрастное вещество на основе гадолиниума в стандартной дозировке - 0,1 ммоль на кг массы тела для оценки накопления контраста в очагах на Т1-взвешенных изображениях ("Gd очаги"). Дополнительно проводился количественный анализ томограмм для оценки объемов структур мозга, а также количества и объемов очагов, гипоинтенсивных на Т1- ("черные дыры") и гиперинтенсивных - на Т2-изображениях.

Исследования проводились до и после терапии фезамом, который хорошо себя зарекомендовал при сосудистых заболеваниях головного мозга. Как известно, фезам - это комбинированный препарат в форме капсул, содержащих 400 мг пирацетама и 25 мг блокатора кальциевых каналов циннаризина. Пирацетам является производным ГАМК, улучшает метаболизм, обладает антиагрегационным действием, уменьшает адгезию эритроцитов и тромбоцитов, увеличивает эластичность мембраны эритроцитов, снижает вязкость крови и в определенной степени уменьшает спазм мозговых сосудов [19]. Пирацетам улучшает консолидацию памяти, усиливает внимание в момент восприятия информации, таким образом, улучшает когнитивные функции. Циннаризин относится к группе антагонистов кальция, ингибирует поступление в клетки ионов кальция и уменьшает содержание кальция в нейронах и гладкомышечных клетках сосудов. Указанная комбинация позволила к свойствам пирацетама добавить свойства циннаризина, который повышает устойчивость тканей к гипоксии. Оба компонента потенцируя действие друг друга, способствуют уменьшению количества побочных эффектов.

Пациенты получали по 2 капсулы 3 раза в сутки в течение 6 нед. Данная дозировка активно используется в восстановительном периоде инсульта и при хронических сосудистых заболеваниях головного мозга. За период исследования все пациенты не получали лечения какими-либо сосудистыми и метаболическими, иммуномодулирующими препаратами.

Результаты
Неврологический и нейропсихологический статус

У всех больных PC до лечения выявлялся неврологический дефицит с чувствительными и двигательными нарушениями, глазодвигательными расстройствами, вестибуло-атаксическим синдромом, нарушениями функции тазовых органов, снижением настроения, нарушением памяти. В психической сфере их отмечали снижение целенаправленности психической деятельности, общий низкий фон активности, неустойчивость внимания, нарушения концентрации.

Кроме того, у них выявлялся синдром повышенной утомляемости (усталости), средний балл по шкале ШХУ составлял 21,6±0,82 балла. По данным шкалы MMSE показатель был менее 28 баллов, что указывает на наличие легких когнитивных нарушений: у 30% больных показатель был от 24 до 27 баллов (преддементные когнитивные нарушения), у 40% - от 20 до 23 баллов (деменция легкой степени) и у 30% - 11-19 баллов (деменция умеренной степени).

При первичном осмотре пациенты группы сравнения предъявляли жалобы на снижение умственной работоспособности, забывчивость, ощущение "заложенности" в голове, головную боль, периодически возникающее ощущение несистемного головокружения. Анализ неврологического статуса пациентов контрольной группы характеризовался преобладанием субъективных симптомов, эмоциональных и вегетативных расстройств без выраженных признаков очагового поражения головного мозга. Анализ показателей шкалы MMSE при первичном осмотре показал, что у 10% больных показатель был нормальный (выше 27 баллов), у 40% - 24-27 баллов, у 30% - 20-23 балла и у 20% - 11-19 баллов (средний балл по шкале ШХУ составлял 22,8±0,7, отличие от показателя в группе PC нет).

После лечения фезамом в обеих группах было отмечено улучшение субъективного состояния больных, они меньше жаловались на утомляемость и сниженную работоспособность. Отмечалось также уменьшение выраженности головной боли, головокружения. Вместе с тем существенных изменений в показателях EDSS в группе больных PC не произошло.

шкале MMSE отмечена позитивная динамика показателей. При этом средние показатели до и после лечения в основной группе и группе сравнения достоверно не различались: у больных PC 21,6±0,7 до и 22,8±0,8 после терапии; при цереброваскулярной патологии - 22,6±0,5 и 23,9±0,6 соответственно). Но процент больных с легкой степенью деменции увеличился за счет уменьшения числа пациентов с деменцией умеренной степени выраженности. При использовании методов непараметрической статистики для оценки тенденций в распределении больных по тяжести когнитивных нарушений (баллы по MMSE) до и после курса лечения фезамом, у больных с сосудистой энцефалопатией без PC, выявлена статистически достоверная тенденция к увеличении количества пациентов, имеющих более высокий балл MMSE по сравнению с распределением больных до лечения (χ2=9,0; p=0,024), т.е только у больных без PC на фоне курса лечения имеется статистически достоверное улучшение показателей по шкале MMSE (табл. 1).

Таблица 1. Число больных (в %), с разными показателями шкалы MMSE до и после курса терапии фезамом

Период обследованияБаллы по MMSE
28-30 24-27 20-23 11-19 0-10
Основная группа
До лечения 0 30 40 30 0
После лечения 0 40 40 20 0
Группа сравнения
До лечения 10 40 30 20 0
После лечения 20 30 40 10 0

Результаты изучения церебральной перфузии методом ОФЭКТ
Исследование перфузии головного мозга выявило очаговые нарушения микроциркуляции мозга как у всех больных в группе PC, так и в группе сравнения. Нарушения перфузии чаще локализовались в теменно-височных долях мозга и реже - в лобно-затылочных. Степень снижения перфузии в очагах достигала 30-60%. В качестве примера на рис. 1,А показаны изменения перфузии мозга у больной М. 52 лет.

При первичном исследовании отмечено снижение перфузии до 30% в затылочных и теменных отделах левого полушариях, до 50% в височных долях обоих полушарий и в затылочных отделах правого полушариях, деформация контуров распределения PФП по сравнению с контрольными изображениями, и наличие отчетливых очагов гипоперфузии. У больных основной группы с PC при первом исследовании было выявлено 3,34±0,41 таких очагов отчетливой гипоперфузии (от 2 до 6 на томограмму). Для более детального анализа на каждой томограмме были выделены области максимального снижения процента перфузии (в среднем на 48,8±2,0%).

При повторном исследовании после лечения фезамом у половины больных PC отмечено снижение количества очагов гипофиксации PФП и уменьшение дефицита накопления в оставшихся очагах гипоперфузии, что свидетельствует о нормализации состояния мозгового кровотока. У 5 больных данные перфузии мозга не отличались от исходного результата, по-видимому, здесь имеются либо морфологические изменения, либо отсутствует эффект от проводимого лечения. В среднем число областей отчетливой гипоперфузии на томограмме уменьшилось до 2,88±0,48 на томограмму (отличие от данных до лечения не достигает статистической достоверности).

При анализе областей максимального снижения перфузии отмечено уменьшение процента снижения уровня перфузии до 41,1±2,9%, отличие от показателя до лечения статистически достоверно (p<0,05). У выбранной нами в качестве примера больной М. после курса лечения отмечается усиление перфузии в затылочных долях, отчетливое уменьшение размеров зон гипоперфузии (см. рис. 1, Б).

Рис. 1.Результаты исследования перфузии мозга у больной М. 52 лет с РС при первичном исследовании (А) и после лечения (Б).
До лечения видно снижение перфузии до 30% в затылочных и теменных отделах левого полушариях, до 50% в височных долях обоих полушарий и в затылочных отделах правого полушария, деформацией контуров распределения РФП, наличие отчетливых очагов гипоперфузии. После терапии отмечено усиление перфузии в затылочных долях, уменьшение размеров зон гипоперфузии. Здесь и на рис. 2: по оси ординат справа - шкала интенсивности цвета в %.

У больных из группы сравнения при первом исследовании также были выявлены области отчетливой гипоперфузии (от 2 до 6 на томограмму, в среднем 3,00±0,35). Следует отметить, что среднему числу таких зон у больных PC (3,34±0,41 на томограмму) было не только не меньше, чем у пациентов с цереброваскулярными нарушениями, но и даже несколько больше, что указывает на существенные проблемы в кровоснабжении мозга у больных PC без указаний на сосудистую энцефалопатию в анамнезе. На томограммах этих больных также были выделены области максимального снижения процента перфузии (от 20 до 60% от нормы, в среднем на 47,3±2,5%).

При повторном исследовании после лечения у 6 больных с цереброваскулярной патологией результаты перфузионной сцинтиграфии мозга показали снижение количества зон гипофиксации PФП и уменьшение процента дефицита накопления в оставшихся очагах (положительная динамика), из них у 1 пациентки после лечения сцинтиграфическое изображение приближалось к норме. Это указывает на существенное позитивное влияние фезама на состояние мозгового кровотока в группе сравнения. У 3 больных из группы сравнения данные перфузии мозга не отличались от исходного результата. Cреднее число областей отчетливой гипоперфузии снизилось до 2,55±0,21 на томограмму (статистически не достоверно). Данная динамика наглядно прослеживается у больной Н. 54 лет с отягощенным сосудистым анамнезом без PC (рис. 2, А).

Выявлено снижение перфузии в правом полушарии в теменных и височных отделах до 30%, в левой теменной и височной области до 50%, в затылочных отделах с двух сторон до 50%, наличием отчетливых зон гипоперфузии. После курса лечения фезамом имеется усиление перфузии по всем отделам, особенно в затылочных долях, сочетание зон как гипо-, так и гиперперфузии (см. рис. 2, Б).

Рис. 2. Данные больной Н., 54 лет, с отягощенным сосудистым анамнезом без РС до лечения (А) и после терапии (Б).
До лечения видно снижение перфузии в правом полушарии в теменных и височных отделах до 30%, в левой теменной и височной области до 50%, в затылочных отделах с двух сторон до 50%, с наличием отчетливых зон гипоперфузии. После терапии сохраняется снижение перфузии в теменных и височных долях правого полушария, левой теменной области, но имеется усиление перфузии, особенно в затылочных отделах, сочетание зон как гипо-, так и гиперперфузии.

При анализе областей максимального снижения перфузии на томограмме отмечена позитивная динамика в этих зонах уменьшение процента перфузии до 40,3±2,1%, отличие от показателя до лечения также статистически достоверно (p<0,05). После лечения фезамом динамика показателей перфузии в этих областях в двух группах улучшалась почти одинаково, но в группе больных с дисциркуляторной энцефалопатией более отчетливо и у большего числа пациентов (у 70% по сравнению с 50% при PC).

Исследование сосудов мозга с использованием УЗДГ
Изменения показателей кровотока по магистральным артериям головы в основной группе позволили выявить снижение линейной скорости кровотока (ЛСК) по среднемозговым артериям, у 4 пациентов снижение было одностороннее, у 6 пациентов - двустороннее. У 8 пациентов этой группы были выявлены признаки нарушения внутричерепного венозного оттока: ретроградный отток из кавернозного синуса через глазничные вены, повышение и асимметрия ЛСК в базальных венах мозга.

Изменения показателей церебральной гемодинамики в группе сравнения характеризуются снижением ЛСК по всем магистральным сосудам со снижением как в сосудах обоих каротидных бассейнов, так и позвоночных (табл. 2).

Таблица 2. Показатели УЗДГ сосудов головы до и после лечения фезамом

Группа больных Надблоковая артерия Внутренняя сонная артерия Позвоночная артерия
До лечения
Основная группа
слева 46,1 ±8,2 25,3± 5,9 1,3± 0,5 72,3± 8,5 53,2 ±4,7 0,9 ±0,2 37,3± 1,5 25,3± 2,1 0,8 ±0,2
справа 42,7 ±8,7 22,3± 5,8 1,4± 0,5 56,3± 6,0 41,0 ±3,4 0,8 ±0,2 37,2± 1,5 25,3± 2,6 0,8 ±0,1
Группа сравнения
слева 31,0 ±9,5 17,6± 4,1 1,2± 0,4 60,0± 3,2 45,1 ±2,1 0,6 ±0,1 31,5± 6,4 23,0± 2,8 0,7 ±0,1
справа 29,5 ±7,6 15,5± 3,5 1,3± 0,3 66,1± 4,3 44,2 ±2,3 0,7 ±0,1 30,0± 2,8 22,1± 1,4 0,6 ±0,1
После курса
Основная группа
слева 46,0 ±8,2 26,3± 5,1 1,2± 0,5 75,3± 9,5 54,0 ±3,7 0,8 ±0,2 37,7± 2,1 26,0± 1,1 0,8 ±0,2
справа 44,7 ±7,7 24,1± 5,8 1,4± 0,5 56,4± 6,1 45,9 ±2,5 0,7 ±0,2 38,3± 5,0 25,5± 2,7 0,8± 0,1**
Группа сравнения
слева 33,1 ±8,5 19,2± 3,2 1,1± 0,4 65,0± 2,2 51,7± :2,2* 1,2± :0,1* 33,5± 6,4 26,5± 2,8 1,1± 0,1*
справа 31,2 ±8,6 16,5± 3,4 1,2± 0,3 71,1± 4,3 48,0 ±2,6 1,2± :0,1* 32,3± 2,1 24,4± 1,4 1,2± 0,1*

Примечание. * - отличие от показателя до лечения с р<0,05; ** - отличие от показателя в группе сравнения с р<0,05.

У 7 пациентов выявлены признаки венозной дисциркуляции. В то же время надо отметить, что между группами до начала лечения не было статистически достоверных отличий в показателях УЗДГ.

После лечения происходило увеличение систолической и средней скорости кровотока в средней, передней и задней мозговых артериях, а также в основной артерии в обеих группах. Также можно отметить, что на фоне лечения фезамом уменьшались признаки венозной дисциркуляции как на экстракраниаль ном, так и на интракраниальном уровнях. При статистическом анализе отмечено, что после курса фезама тенденция к улучшению показателей церебральной гемодинамики по данным УЗДГ была более отчетлива у больных без PC (см. табл. 2) - достоверное улучшение показателей кровотока по внутренней сонной и позвоночным артериям, особенно по индексу PI (это было описано в литературе у пациентов с сосудистой энцефалопатией [2]).

Данные МРТ головного мозга у больных PC и их связь с результатами ОФЭКТ
Во всех 10 случаях изменения на МР-томограммах были типичны для PC с множественными очагами различных размеров в белом веществе мозга:
1) гиперинтенсивными на Т2-изображениях, в среднем 11,4 на томограмму (от 5 до 16);
2) с гипоинтенсивными на Т1 ("черные дыры"), в среднем 1,5 на томограмму (от 0 до 4);
3) очагов на Т1-изображениях, накапливающих парамагнитный контраст, в среднем 1,3 на томограмму (от 0 до 3). В 6 случаях очаги имели сливной характер, выявлены признаки диффузной атрофии мозга с расширением желудочков, но тем не менее был посчитан их объем, как и объем мозга и желудочков. Показатели анализа МР-томограмм больных PC представлены в табл. 3.

Данные МРТ больных PC

Показатель Минимальное значение Максимальное значение Среднее
Объем мозга, см3 1147,9 1482,5 1313,6+36,4
Объем желудочков, см3 110,7 227,3 185,0+10,9
Соотношение объема мозга к объему желудочков, ОМ/ОЖ 5,96 10,67 7,32+0,45
Объем белого вещества, см3 251,9 518,2 385,7+28,7
Объем серого вещества, см3 547,5 803,2 643,4+22,5
Количество очагов на Т2 5 16 11,40+1,19
Объем очагов на Т2, см3 3,5 14,7 8,97+1,29
Количество очагов на Т1 0 4 1,51+0,38
Объем очагов на Т1, см3 0 4,5 2,02+0,39
Количество "Gd очагов" на Т1, см3 0 3 1,30+0,37

Был проведен корреляционный анализ между различными показателями МРТ и ОФЭКТ. Отмечена ожидаемая сильная корреляционная связь между количеством и объемом Т2-гиперинтенсивных очагов (коэффициент корреляции К=+0,844, p=0,002), для Т1-очагов эта ассоциация не достигла статистически достоверного уровня из-за малых значений. Также ожидаема была прямая связь между объемом мозга и соотношением объема мозга к объему желудочков (ОМ/ОЖ) - К=+0,698, p=0,022. Но показатели объемов мозга не были связаны с показателями выраженности очагового поражения ни на Т1-, ни на Т2- взвешенных изображениях, в том числе с количеством активных "Gd очагов", т.е. прямой связи между активностью очагового поражения и диффузной атрофии на данном материале получено не было. В то же время выявлена прямая связь между количеством в мозге больных PC зон гипоперфузии по данным ОФЭКТ и объемом желудочков (К=+0,694, p=0,026) и обратная - с соотношением ОМ/ОЖ, характеризующим степень атрофии (К=-0,590, p=0,039). Несмотря на небольшое число наблюдений, это указывает на возможную связь между выраженностью диффузной атрофии мозга больных PC и снижением перфузии, т.е. нарушениями кровообращения в мозге, причем в большей степени, чем с проявлениями специфического очагового поражения мозга.

Обсуждение
Основой для настоящего исследования послужило предположение об определенном вкладе сосудистых нарушений в формировании диффузной атрофии мозга на определенных стадиях развития PC и прогрессировании стойких нарушений соответствующих функций. Дело в том, что о роли сосудистого компонента в патогенезе PC стали забывать после обнаружения при PC признаков аутоиммунного воспаления и демиелинизации, в которых ключевую роль играют Т-клетки, сенсибилизированные к антигенам миелина, а у некоторых больных и антитела. В то же время в ряде отечественных исследований ранее обращалось внимание на участие сосудистых нарушений в формирование клинической картины PC и на необходимость их адекватного лечения [5]. Однако систематического анализа проблемы с использованием тонких методов оценки перфузии мозга не проводились.

В статье представлены результаты наблюдения за 10 больными PC в возрасте старше 45 с факторами риска цереброваскулярных нарушений. При инструментальном обследовании у них были выявлены при знаки нарушения кровообращения мозга, которые ранее не учитывались. Впервые по данным ОФЭКТ было установлено, что в головном мозге у больных с PC имеются множественные очаги значительно сниженного кровотока, число и локализации которых соответствуют изменениям у пациентов с верифицированным сосудистым характером поражения.

Нарушение мозговой гемодинамики при PC может быть следствием первичного поражения церебральных сосудов у пациентов среднего возраста с факторами сосудистого риска. Возможно также, что при PC, как и любом другом аутоиммунном заболевании, формируется васкулопатия, приводящая к эпизодам церебральной ишемии или прогрессирующему сосудистому поражению мозга. Следует при этом учитывать, что очаги демиелинизации при PC практически всегда расположены недалеко от мелких сосудов, чаще венул, отражая характерное для этого заболевания нарушение проницаемости ГЭБ. Активность проникновения активированных клеток в ткань мозга зависит в первую очередь от состояния эндотелия сосудов мозга, активности антиген- представления и уровня экспрессии молекул адгезии. На эндотелиальных клетках сосудов мозга на всех стадиях PC выявляют повышенную экспрессию активационных маркеров, таких как HLA-DR молекулы, молекулы адгезии ICAM-1 и VCAM-1. Cостояние стенки мелких сосудов считается ключевым для образования бляшки и находится под контролем ряда цитокинов, особенно ФНО-a и gИНТ [7]. Наиболее ранним событием в развитии сосудистого поражения при PC может явиться депозиция фибрина как отражение нарушения проницаемости ГЭБ [6]. Аналогичные изменения могут отмечаться у лиц без PC в возрасте старше 45 лет, в том числе и с наличием сосудистых факторов риска [16]. Pазвитие этих изменений в свою очередь может способствовать дальнейшему изменению проницаемости ГЭБ и влиять на течение PC. Cосудистый воспалительный процесс по типу васкулита может выявляться не только в сосудах мозга, но и в сосудах сетчатки, т.е. процесс носит системный характер [15].

Для коррекции сосудистых нарушений был применен препарат фезам (в данной работе он использовался как своего рода исследовательский зонд). Применение его оказало сходный эффект как у больных с PC, так и в группе сравнения. Выявленные у больных PC изменения сосудистой системы мозга по данным УЗДГ (стенозирующее поражение магистральных артерий) и ОФЭКТ (нарушения микроциркуляции), благодаря применению препарата фезам дали положительный эффект, особенно при дисциркуляторной энцефалопатии [2], и позволили предположить наличие определенной связи между выраженностью сосудистых нарушений и клиническим состоянием у наблюдавшихся больных. Особенно эффективным оказалось влияние фезама на когнитивную и психоэмоциональную сферу, что было подтверждено результатами оценки психического состояния пациентов по шкале MMSE. Важно, что положительная динамика была достигнута без дополнительного назначении психофармакологических средств анксиолитиков, антидепрессантов и т.п.).

Таким образом, у больных PC в возрасте старше 45 лет, с наличием факторов сосудистого риска, нарастание неврологического дефицита может быть связано не только с воспалением и демиелинизацией, но и с сосудистым нарушениями. Учитывая наиболее высокую частоту перехода во вторичное прогрессирование именно в возрасте старше 45 лет, нельзя исключить вклад этого механизма в патогенез нейродегенерации, обусловливающей постепенное нарастание неврологического дефицита подобно хроническим формам цереброваскулярной недостаточности. Безусловно, это предположение должно быть подтверждено на большем числе наблюдений с использованием методов оценки морфологических характеристик мозга, его кровотока и метаболизма.

Полученные данные о роли ишемического компонента в прогрессировании PC могут быть ценными при прогнозировании течения заболевания, планировании патогенетической терапии, преодолении резистентности к иммуномодулирующей терапии. При вторичном прогрессировании в случае быстрого нарастания неврологических нарушений в настоящее время акцент делается на активную иммуносупрессию, в том числе с использованием цитостатиков. Возможно, в данном случае тактика ведения больных может быть менее агрессивной в плане иммуносупрессии (особенно если нет проявлений активного воспаления по данным MPT), но требующей усиления сосудисто-метаболической терапии.

Литература
1. Алексеева Т.Т., Бойко А.Н., Гусев Е.И. Спектр нейропсихологических изменений при рассеянном склерозе. Журн неврол и психиат 2000; 11: 15-20.
2. Бойко А.Н., Кабанов А.А., Еськина Т.А. и др. Эффективность фезама у больных с хроническими формами нарушения мозгового кровообращения. Журн неврол и психиат 2005; 1: 36-41.
3. Гусев Е.И., Бойко А.Н. Рассеянный склероз: от изучения иммунопатогенеза к новым методам лечения. М: Губернская медицина 2001.
4. Гусев Е.И., Завалишин И.А., Бойко А.Н. Рассеянный склероз и другие демиелинизирующие заболевания М: Миклош 2004; 8-24.
5. Карлов В.А. Рассеянный склероз. В кн.: Терапия нервных болезней. М: Медицина 1987; 247-266.
6. Adams C.W.M., Poston R.N., Buk S.J. et al. Inflammatory vasculitis in multiple sclerosis. J Neurol Sci 1985; 69: 269-283.
7. Canella B., Raine C.S. The adhesion molecule and cytokine profile of multiple sclerosis lesions. Ann Neurol 1995; 37: 424-435.
8. DymentD.A.,Yee LM.,Ebers G.C. et al. Multiple sclerosis in stepsiblings: recurrence risk and ascertainment. J Neurol Neurosurg Psychiat 2006; 77: 258-259.
9. Farkas E., de Vos R.A., Donka G. et al. Age-related microvascular degeneration in the human cerebral periventricular white-matter. Acta Neuropathol 2006; 111: 150-157.
10. Fazekas F.,Offenbacher H., Fuchs S. et al. Criteria for an increased specificity of MRI interpretation in elderly subjects with suspected multiple sclerosis. Neurology 1988; 38: 1822-1825.
11. GAMES; Transatlantic Multiple Sclerosis Genetics Cooperative. J Neuroimmunol 2003; 143: 39-46.
12. McDonald W.I., Compston A., Edan G. et al. Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the International Panel on the diagnosis of multiple sclerosis. Ann Neurol 2001; 50: 121-127.
13. Pirko I., Lucchinetti C.F., Sriram S., Bakshi R. Gray matter involvement in multiple sclerosis. Neurology 2007; 68: 634-642.
14. Pittock S.J., Lucchinetti C.F. The pathology of MS: new insights and potential clinical applications. Neurologist 2007; 13: 45-56.
15. Shaw P.J.,Smith N.M.,Ince P.G.,Bates D. Chronic periphlebitis retinae in multi ple sclerosis. A histopathological study. J Neurol Sci 1987; 77: 152.
16. Uspenskaia O., Liebetrau M., Herms J et al. Aging is associated with increased collagen type IV accumulation in the basal lamina of human cerebral microvessels. BMC Neuroscience 2004; 24: 37-43.
17. Vanderlocht J., Helling N., Hendriks J.J., Stinissen P. Current trends in multi ple sclerosis research: an update on pathogenic concepts. Acta Neurol Belg 2006; 106: 180-190.
18. Washington R., Burton J., Todd R.F. et al. Expression of immunologically relevant endothelial cell activation antigens on isolated central nervous system microvessels from patients with multi ple sclerosis. Ann Neurol 1994; 35: 89--97.
19. Zumkeller M., Heissler H.E., Dietz H. On the effect of calcium antagonists on cerebral blood flow in rats. A comparison of nimodipine and flunarizine. Neurosurg Rev 1997; 20: 259-268.

1 июля 2012 г.
Комментарии (видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Если Вы медицинский специалист, войдите или зарегистрируйтесь

МЕДИ РУ в: МЕДИ РУ на YouTube МЕДИ РУ в Twitter МЕДИ РУ на FaceBook МЕДИ РУ вКонтакте Яндекс.Метрика