Органопротективные возможности и безопасность блокаторов рецепторов ангиотензина II

профессор О.А. Цветкова, М.Х. Мустафина
ММА имени И.М. Сеченова

Во всех индустриально развитых странах основными причинами смерти населения являются хронические неинфекционные заболевания [4], среди которых лидируют болезни системы кровообращения. Россия не является исключением, кроме того, именно в нашей стране сложилась крайне неблагоприятная ситуация в отношении сердечно-сосудистых заболеваний (CC3): по данным ВОЗ, Россия по смертности от ишемической болезни сердца (ИБС) и инсультов занимает одно из первых мест, причем смертность за последнее десятилетие увеличилась более чем в 1,5 раза, в то время как в странах Европы, США, Японии наблюдается снижение изначально более низких показателей [22]. В настоящее время, по данным Всероссийского научного общества кардиологов, в России от ССЗ ежегодно умирает более 1 млн. человек. Среди важных причин этого явления - высокая распространенность факторов сердечно-сосудистого риска, и в первую очередь артериальной гипертензии [2]. В ряде крупных эпидемиологических исследований доказано, что риск развития инфаркта миокарда, инсульта и сердечной недостаточности прямо пропорционален уровню артериального давления (АД), причем взаимоотношение между уровнем АД и риском ССЗ и сердечно-сосудистой смертностью (ССС) является величиной постоянной и не зависит от других факторов риска. Таким образом, очевидной представляется необходимость тщательного контроля АД. Общеизвестно, что у молодых людей АД необходимо снижать до 130/85 мм рт.ст., у пожилых - до 140/90 мм рт.ст. Для некоторых категорий пациентов существуют свои целевые уровни АД: для больных сахарным диабетом (СД) - 130/80 мм рт.ст., при заболеваниях почек с протеинурией - 125/75 мм рт.ст. Поскольку лечение АГ длительное, чаще всего пожизненное, важно применять гипотензивные средства, сочетающие высокую антигипертензивную эффективность, максимальную защиту органов-мишеней, низкую частоту побочных эффектов и удобство применения (то есть длительного действия).

В настоящее время согласно рекомендациям экспертов препаратами выбора для лечения АГ являются тиазидные диуретики, ингибиторы АПФ, β-адреноблокаторы, антагонисты Са²+ и блокаторы ангиотензиновых рецепторов (БРА), а также их комбинации.

Антагонисты рецепторов ангиотензина II (БРА) - новое поколение антигипертензивных лекарственных средств, созданных примерно через 10 лет после появления ингибитора АПФ, стали применяться в клинической практике позднее других классов препаратов.

Вопреки общераспространенному мнению, первым был синтезирован вовсе не ингибитор АПФ, а блокатор ангиотензиновых рецепторов саралазин [D. Pals с соавт.]. Саралазин является веществом, структурно сходным с ангиотензином II, и действует, как конкурентный ингибитор АТ-рецепторов. Он не получил особого распространения, так как может вводиться только парентерально, а продолжительность его действия слишком мала и эффект подчас непредсказуем. Долгие годы он присутствовал в учебниках, как единственный и экзотический представитель группы БРА, демонстрируя достижение экспериментальной фармакологии в ее стремлении «победить» РААС [7]. Первым средством, которое действительно оказывало значимое действие на РААС, был ингибитор АПФ каптоприл, синтезированный в 1975 году и впервые примененный в клинической практике в 1979 году. Примечательно, что в первую очередь его гипотензивный эффект сравнивался с саралазином.

БРА были рекомендованы ВОЗМОГ для длительного лечения АГ в 1999 г. С этого времени частота использования данного класса препаратов в кардиологической практике (и в первую очередь - среди пациентов с АГ и хронической сердечной недостаточностью) неуклонно росла.

Второй препарат в группе БРА - лозартан был синтезирован лишь в конце 90-х годов XX века [D. Carini, J. Duncia]. Он является имидазоловым, а не пептидным производным и обладает высокой избирательностью к АТ₁-рецепторам. В дальнейшем были созданы другие непептидные БРА, названные впоследствии сартанами, обладающие определенными преимуществами при лечении CC3, но лозартан (Вазотенз) и по сей день является широко применяемым препаратом. Это обусловлено как тем, что он наиболее изучен, так и тем, что для него показаны некоторые «особые» эффекты. В настоящее время группа БРА представлена четырьмя подгруппами, различающимися по химической структуре:

Лозартан и кандесартан являются пролекарствами и действуют через свои активные метаболиты, образующиеся после превращения в печени. Остальные препараты являются непосредственно активными формами. БРА различаются также по характеру связывания с рецепторами. Лозартан, валсартан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан действуют на АТ-рецепторы, как неконкурентные антагонисты ангиотензина II, а эпросартан и тазосартан, напротив, являются конкурентными антагонистами ангиотензина II. Для всех БРА характерна высокая аффинность к АТ-рецептору, превышающая таковую ангиотензина II в тысячи раз. Возможно, особенности метаболизма и фармакологии и обусловливают различия в действии препаратов на организм, в частности, то, что некоторые эффекты какого-либо отдельного препарата нельзя перенести на группу в целом. Какие клинические эффекты присущи сартанам и делают их в настоящее время одной из самых перспективных групп в кардиологии и не только?

Гипотензивный эффект
Гипотензивное действие напрямую вытекает из механизма действия сартанов, и поэтому АГ является первым и основным показанием к применению БРА.

Многочисленные крупные рандомизированные клинические исследования показали, что каких-либо значительных преимуществ любой класс из 6 рекомендуемых ВОЗ антигипертензивных препаратов не имеет.

Самое главное преимущество БРА - это значительно лучшая переносимость. Они значительно реже вызывают гипотензию и коллаптоидные реакции, чем другие классы антигипертензивных препаратов. БРА являются метаболически нейтральными, не влияют на сердечный ритм, бронхиальную проходимость, эректильную функцию по сравнению с такими лидерами в лечении АГ, как β-адреноблокаторы. При соотнесении нежелательных эффектов у основных их конкурентов - ингибиторов АПФ отмечается значительно более частое развитие кашля, гиперкалиемии и ангионевротического отека.

Чаще всего сартаны сравнивают по эффективности со своими основными конкурентами по действию на РААС - ингибиторами АПФ. Результаты множества клинических исследований неоднозначны. Однако систематический обзор, проведенный D.B. Matchar и соавт., 2008 [14], показал сопоставимое снижение АД при долгосрочной терапии БРА и ингибиторами АПФ, в том числе при монотерапии. Не было выявлено также выраженных различий при развитии основных сердечно-сосудистых событий (инфаркта, инсульта, СН). Также не выявлено достоверной разницы между БРА и иАПФ по влиянию на качество жизни, уровню липидов, гипертрофию левого желудочка и его систолическую функцию, частоту развития сахарного диабета и эффективность при нефропатии. Необходимо отметить, что при применении ингибиторов АПФ была зафиксирована более высокая частота развития кашля по сравнению с БРА (9,9 и 3,2% соответственно), что приводило и к более частому отказу от лечения [14].

Кардио- и сосудистопротективное действие
Под органопротекцией традиционно понимается торможение гипертрофии и ремоделирования ЛЖ, предотвращение и торможение прогрессирования микроальбуминурии (МАУ) у больных АГ без СД 2 типа, предотвращение и замедление прогрессии протеинурии и хронической почечной недостаточности у больных АГ с СД 2 типа, а также предотвращение нарушений внутримозговой гемодинамики и связанных с этим дегенеративных процессов в ткани головного мозга. Когда же понятие органопротекции распространяют на сосудистое русло, обычно имеют в виду торможение прогрессии атеросклероза. Безусловно, атеросклероз артериальных сосудов в значительной степени ускоряется при наличии АГ и сам, в свою очередь, способствует ее развитию. Однако следует учитывать, что АГ не является облигатным условием прогрессии атеросклероза, а ее развитие в пожилом возрасте связано не столько с атеросклеротическим поражением артерий, сколько с инволютивными склеродегенеративными изменениями эластических сосудов и, конечно, с наличием дисфункции эндотелия и гипертрофии гладкомышечных клеток резистивных сосудов.

Инволютивные склеродегенеративные изменения и атеросклеротическое поражение эластических сосудов являются главными причинами повышения жесткости сосудистого русла, что, в свою очередь, приводит к увеличению скорости прямой и отраженной от периферии пульсовых волн. Преждевременное (не в диастолу, а уже в систолу) возвращение отраженной пульсовой волны, как известно, приводит к увеличению систолического АД и, соответственно, к снижению диастолического АД. Следствием этого является увеличение пульсового АД, которое по современным представлениям является главным гемодинамическим предиктором развития всех сердечно-сосудистых осложнений. Высокое пульсовое АД приводит к гипертрофии ЛЖ и усилению гемодинамической нагрузки на стенки кондуитных и резистивных сосудов. При этом уменьшение диастолического АД ухудшает кровоснабжение миокарда, а увеличенный перепад АД снижает эффективность кровоснабжения головного мозга и внутренних органов, а также не способствует сохранению стабильного кровотока на уровне микроциркуляции.

В связи с этими фактами в последние несколько лет изучается вопрос о способности антигипертензивных препаратов влиять на снижение жесткости эластических сосудов. И БРА (в частности, лозартан) оказались одним из первых классов препаратов, доказавших в рандомизированных исследованиях наличие таких свойств. Речь идет об исследовании LIFE, в котором изучались гипотензивные и органопротективные свойства лозартана и атенолола [1].

Как известно, в этом исследовании было обнаружено, что при равной степени снижения АД (30,2/16,6 и 29,1/16,8 мм рт. ст. соответственно для лозартана и атенолола) в группе больных, получавших БРА, на 13% (р=0,021) реже имела место вероятность развития сердечно-сосудистых осложнений и смерти (первичная конечная точка), а также на 24,9% (р=0,001) - инсульта. Организаторы исследования в качестве главного объяснения этого феномена приводят такие аргументы, как наличие у БРА специфических протективных тканевых эффектов, не связанных с уровнем АД, а также с большей степенью регресса гипертрофии ЛЖ на фоне приема лозартана (р<0,0001 для индекса Соколова-Лайона и для Корнельского произведения) [8]. Это вполне вероятно, так как известно, что гипертрофия ЛЖ является независимым серьезным фактором риска сердечно-сосудистых осложнений [5].

Но не менее существенным выглядит еще одно объяснение более высокой степени клинической эффективности лозартана, в том числе и в отношении способности снижать степень гипертрофии ЛЖ. В субисследовании, проведенном в рамках исследования LIFE, с помощью усовершенствованного метода сфигмографии было показано, что лозартан снижает систолическое АД в аорте на 40 мм рт.ст., а атенолол на 28 мм рт.ст. Также впечатляющей выглядит разница и в степени снижения пульсового АД в аорте - 28 и 11 мм рт.ст. соответственно [16]. Автор статьи объясняет этот эффект большей способностью лозартана уменьшать величину отраженной от периферии пульсовой волны, как один из основных критериев жесткости сосудистой стенки. То есть речь идет о способности БРА (лозартана, в частности) улучшать упруго-эластические свойства сосудов - иными словами, выступать в качестве истинного органопротектора сосудистой стенки.

Антидиабетическое действие
До недавнего времени не было данных, касающихся влияния БРА на возникновение сахарного диабета. Недавно завершено три крупных исследования, которые дали однозначный ответ на вопрос, способны ли БРА затормозить возникновение сахарного диабета 2 типа. Это крупные рандомизированные исследования LIFE (2000 г.), SCOPE (2003 г.) и CHARM (2003 г.). В исследовании LIFE показано, что у пожилых больных АГ получающих лозартан, вероятность возникновения сахарного диабета достоверно (на 25%) ниже, чем среди получающих кардиоселективный β-адреноблокатор. В исследовании SCOPE у пожилых больных АГ выявлено значительное, но статистически недостоверное снижение риска возникновении сахарного диабета 2 типа (на 20%) при лечении кандесартаном по сравнению с контрольной группой, многие больные в которой, помимо плацебо, по этическим соображениям получали другие антигипертензивные препараты (наиболее часто диуретики, β-адреноблокаторы или антагонисты кальция). Наконец, в плацебо-контролируемом исследовании CHARM у больных ХСН вероятность возникновения сахарного диабета 2 типа достоверно (на 22%) снизилась под влиянием лечения кандесартаном.

Таким образом, имеются бесспорные доказательства, что БРА способны значительно затормозить возникновение сахарного диабета 2 типа у больных АГ или ХСН.

Нефропротективное действие
Протеинурия и микроальбуминурия являются прогностически неблагоприятными состояниями, свидетельствующими о прогрессировании поражения почек и развития хронической почечной недостаточности. У пациентов с нефропатией при сахарном диабете, при поражении почек в рамках АГ и других состояний уменьшение протеинурии отдаляет развитие неблагоприятных исходов, в частности - потребности в гемодиализе. В настоящее время нефропротективный эффект ингибиторов АПФ считается доказанным. Что касается БРА, то однозначного мнения пока нет. Существует несколько рандомизированных клинических исследований, продемонстрировавших действие БРА у пациентов с АГ в сочетании с диабетической нефропатией. В исследовании RENAAL было показано: применение лозартана по сравнению с плацебо вызывает снижение протеинурии на 35%, частоты увеличения более чем в 2 раза, уровня сывороточного креатинина на 25% и на 28% риска развития терминальной почечной недостаточности. Сходные результаты в отношении другого БРА - ирбесартана были получены в исследованиях IDNT и IRMA 2. Существуют два мета-анализа, проведенных Casas J.P. и соавт. [7] и Kunz R. и соавт.[12] и опубликованных в 2005 и 2008 годах соответственно. В первом исследовании анализировались данные почти 40 тысяч пациентов с АГ и сахарным диабетом 2 типа и без него, включенных в 127 испытаний различного дизайна по оценке влияния антигипертензивных препаратов на почечные конечные точки (появление и прогресирование протеинурии и микроальбуминурии, сроки возникновения терминальной почечной недостаточности, потребность в гемодиализе и пересадке почки и др.). Было выявлено, что как ингибиторы АПФ, так и БРА не имеют особых преимуществ перед другими классами гипотензивных препаратов, а нефропротективный эффект в основном зависит от достижения целевого уровня АД. Авторы заключают, что необходимо более тщательное изучение данной проблемы с проведением крупных исследований, непосредственно посвященных оценке функции почек [7].

Второй мета-анализ включал рандомизированные клинические исследования среди пациентов с диабетом и другой почечной патологией, имевших микроальбуминурию или протеинурию, в которых оценивалась эффективность БРА в сравнении с плацебо, ингибиторами АПФ и их комбинации и другими антигипертензивными препаратами. Было продемонстрировано, что антипротеинурический эффект БРА и ингибиторов АПФ сопоставим и достоверно отличается от такового у плацебо и антагонистов кальция. При этом не имеют значения выраженность гипотензивного эффекта, степень и причины нефропатии. Каких-либо преимуществ при использовании комбинации ингибиторов АПФ и БРА не было получено вследствие малого числа наблюдений и особенностей дизайна проанализированных исследований [9].

В небольшом рандомизированном исследовании COOPERATE (2003) сравнивались длительные эффекты БРА лозартана (100 мг/сут.) и ингибитора АПФ трандо-лаприла (3 мг/сут.) при назначении в качестве монотерапии и в комбинации друг с другом 263 больным с недиабетической нефропатией и почечной недостаточностью. Неблагоприятные комбинированные исходы с одинаковой частотой (по 23%) наблюдались среди больных, получавших АТ₁-блокатор или ингибитор АПФ в качестве монотерапии, но лишь у 11% больных, получавших комбинированную терапию. Это указывает на то, что при болезнях почек недиабетического происхождения комбинация БРА и иАПФ более эффективно тормозит прогрессирование почечной недостаточности, чем каждый из этих препаратов по отдельности.

Нейроцитопротекция
Выявлено, что БРА играют важную роль в обеспечении защиты головного мозга при АГ. Впервые это было показано в исследовании LIFE. Применение лозартана показало более низкую частоту возникновения инсульта по сравнению с β-адреноблокатором атенололом (5 и 6,7% соответственно). Частота регистрации других конечных точек (сердечно-сосудистая и общая смертность, инфаркт миокарда) была одинаковой в обеих группах. Аналогичные результаты были получены в исследовании SCOPE (The Study of Cognition and Prognosis in Elderly Hypertensives) при применении другого БРА -кандесартана. Кроме того, его использование улучшало когнитивные функции у пожилых пациентов с АГ [8]. Как считают некоторые исследователи, положительное влияние сартанов на головной мозг связано не только с их гипотензивным эффектом, но и с прямым воздействием на АТ₁-рецепторы в нейронах и эндотелии мозговых сосудов. Поэтому, по некоторым данным, БРА эффективны и у нормотензивных пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском.

Антиаритмическое действие
Фибрилляция предсердий (ФП) - прогностически неблагоприятный признак у пациентов с АГ и гипертрофией миокарда, который увеличивает риск сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Было показано, что некоторые БРА способны предотвращать первый и последующие эпизоды ФП, в том числе у пациентов, принимающих кордарон. Впервые это было продемонстрировано в исследовании LIFE, где сравнивалось применение лозартана и атенолола [21]. Антиаритмический эффект отмечен также у пациентов с СН и пароксизмами ФП. Вышеперечисленные эффекты БРА, в том числе гипотензивный, защитный при СН, нефро- и нейропротективный, антиаритмический, напрямую связаны с их основным эффектом блокады ангиотензиновых рецепторов. В то же время были выявлены интересные данные по влиянию сартанов на, казалось бы, не связанные с функционированием РААС системы и процессы. Это может подтвердить концепцию, согласно которой РААС необходимо воспринимать как универсальную систему, обеспечивающую поддержание гомеостаза организма в целом.

Метаболические эффекты
Тезис о метаболической активности БРА, препаратов, которые a priori признаны метаболически нейтральными, может показаться абсурдным. Тем не менее в клинических исследованиях было показано их регуляторное влияние на углеводный и жировой обмен. Наиболее значимы эффекты БРА у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Результаты нескольких завершенных в последнее время экспериментальных исследований свидетельствуют об уменьшении инсулинорезистентности тканей за счет стимуляции ядерных PPAR-рецепторов (пероксисомальные пролиферато-рактивированные рецепторы - peroxisome prolifera-tor-activated receptors PPAR) клеток жировой, мышечной тканей и гепатоцитов, причем эффект этот сопоставим с действием пероральных гипогликемических препаратов. В клинике доказанным является уменьшение заболеваемости сахарным диабетом у пациентов, получающих БРА в качестве антигипертензивного средства или в комплексной терапии СН. Это свойство показано для лозартана (LIFE), валсартана (VALUE) и кандесартана в недавно завершенном исследовании CHARM [18,20].

Со стимуляцией PPAR-рецепторов связаны также гиполипидемические эффекты БРА (снижение уровня общего холестерина, триглицеридов, холестерина липопротеинов низкой плотности, повышение содержания антиатерогенных липопротеинов высокой плотности).

Гиперурикемия является одним из компонентов метаболического синдрома и независимым фактором риска CC3. В настоящее время показано, что сартаны обладают отчетливым гипоурикемическим эффектом. Лучшим эффектом на уровень мочевой кислоты (МК) обладает лозартан (50-100 мг/сут.), затем валсартан (80-160 мг/сут.), ирбесартан (150-300 мг/сут.) и кандесартан (8-16 мг/сут.).

Хотя имеется не так много фактов, прямо демонстрирующих способность гиперурикемии вызывать АГ [15], внутрипочечное отложение МК с последующим тубулоинтерстициальным повреждением является вполне вероятным [3,10]. При этом следует учитывать, что тубулоинтерстициальная дегенерация любого генеза (пост-воспалительного, инволютивного, на фоне нарушений уродинамики, лекарственного, а также уратного повреждения) с последующим нарушением натрийуреза играет чрезвычайно важную роль в развитии АГ у лиц старше 50-55 лет. Скорее всего, именно эти обстоятельства объясняют высокую эффективность диуретиков у данной категории больных, что нашло свое отражение в Североамериканских рекомендациях по АГ 2003 г. (JNC-7) и Британских рекомендациях 2006 г. (NCC-CC 2006). Кроме того, повышение уровня МК выше нормы или приближение к верхнему ее пределу является частым компонентом метаболического синдрома у лиц старше 35-40 лет. Нельзя исключить, что данный патофизиологический феномен также способствует нарушению полноценного натрийуреза и, по-видимому, может расцениваться, как элемент патогенеза АГ в рамках метаболического синдрома (что, кстати, подтверждается эффективностью диуретиков и у данной категории больных).

Указанные выше обстоятельства позволяют полагать, что снижение концентрации МК в крови у больных АГ может иметь благоприятный эффект в плане снижения вероятности повреждения тубулоинтерстиция почек, что, по сути дела, может быть протекцией в отношении их мозгового слоя. Наибольшие надежды в этом отношении связывают с блокатором АТ II лозартаном, обладающим уникальной способностью вызывать урикозурию и снижать содержание МК в сыворотке крови.

В эксперименте было показано, что лозартан обладает способностью блокировать переносчик уратов через мембраны в проксимальном отделе почечных канальцев. Клинически урикозурический и гипоурикемический эффекты лозартана описаны весьма убедительно [11], в том числе и в отношении ситуаций, когда повышение концентрации МК происходило на фоне применения гидрохлортиазида [13]. Последний факт весьма важен, поскольку тиазидные диуретики являются основным элементом комбинированной терапии АГ (в том числе и в комбинации с лозартаном) у абсолютного большинства больных, а это в основном пожилые люди. Примечательно, что в исследовании ELITE у пожилых больных сердечной недостаточностью лозартан снижал уровень МК на 10% от исходного уровня [3].

Можно было бы предположить, что урикозурический эффект, напротив, может способствовать повреждению почечной ткани, но нефропротективная эффективность лозартана была весьма убедительно доказана в исследовании RENAAL, в которое были включены 1513 больных СД 2 типа и нефропатией при уровне креатинина 1,3-3 мг/дл. Лозартан в дозе 50-100 мг в сутки в сравнении с плацебо на 25% (р=0,006) снижал скорость удвоения концентрации креатинина в крови, на 28 % (р=0,002) - вероятность развития конечной стадии хронической почечной недостаточности и на 35% уменьшал уровень протеинурии (р<0,001).

Урикозурическое действие БРА сопровождается увеличением экскреции оксипуринола. Препараты этой группы усиливают выведение уратов с мочой за счет уменьшения их реабсорбции в проксимальных канальцах почек. Урикозурический эффект сохраняется и при их сочетанном применении с мочегонными средствами, благодаря чему предупреждается вызываемое диуретиками повышение уровня мочевой кислоты в крови. Индуцированная ангиотензином II продукция супероксида является результатом прямой стимуляции никотинамидадениннуклеотид-фосфатоксидазой, осуществляемой через АТ₁-рецепторы, и у больных подагрой она блокируется лозартаном [17-19]. Таким образом, БРА обладают комплексным положительным влиянием на метаболический статус у пациентов с сахарным диабетом, подагрой и высоким сердечно-сосудистым риском.

Влияние на соединительную ткань
Экспериментальные данные, полученные в конце 2006 года, показали, что у мышей с моделью синдрома Марфана применение лозартана приводило к укреплению стенки аорты, предотвращало ее расширение и разрыв. Лозартан также способствовал восстановлению мышц при экспериментальной модели другого наследственного заболевания - миодистрофии Дюшенна. Ученые связывают это со способностью лозартана блокировать трансформирующий фактор роста-бета, мощный стимулятор выработки коллагена [1].

В настоящее время запланированы и проводятся три клинических испытания лозартана у пациентов с синдромом Марфана, в которых изучается его активность по возможному предупреждению развития аневризмы аорты и ее осложнений по сравнению с β-адреноблокаторами атенололом и пропранололом. Результаты данных исследований ожидаются в 2009-2010 гг

Таким образом, за свой короткий период существования сартаны зарекомендовали себя как незаменимые препараты при лечении таких социально значимых заболеваний, как артериальная гипертензия, сердечная недостаточность, сахарный диабет. Их действие при этом многогранно и определяется не только влиянием на АД, но и нормализацией функционирования РААС в целом.

Благодаря длительному действию препаратов и их активных метаболитов после прекращения терапии не возникает синдром отдачи. Помимо возможности приема 1 раз в сутки, удобство использования лозартана заключается в отсутствии зависимости от приема пищи. Еще одним благоприятным свойством лозартана является способность уменьшать половую дисфункцию и улучшать качество жизни у мужчин с гипертонией, что было доказано J. Caro, J. Vidal, J. Vicente et al. [6]. Это важно, поскольку частота сексуальных расстройств, связанных с использованием гипотензивных средств, достигает 86,4%.

Помимо общепринятых показаний к назначению БРА (артериальная гипертензия, ХСН, диабетическая нефропатия), на сегодняшний день изучаются перспективы их применения при остром инфаркте миокарда и для профилактики артериальной гипертензии у людей с нормальным АД. Если раньше БРА чаще использовали в случае непереносимости больными иАПФ, на основании результатов проведенных исследований, доказавших гипотензивный и органопротективный эффекты БРА, их благоприятный метаболический профиль и профиль безопасности, способность вызывать регресс ГЛЖ, улучшать функцию эндотелия, подавлять воспаление и ремоделирование в сосудистой стенке, в настоящее время данный класс препаратов и, в частности, лозартан (Вазотенз), может использоваться в качестве средств первого ряда.

Среди всей группы БРА наиболее изученным является лозартан. Именно для него показаны эффекты по предотвращению сердечно-сосудистых событий (инфаркта миокарда и инсульта), нефропротективный эффект, положительное влияние на метаболизм и прочее.

Литература

1. Бойцов С. А Особенные органопротективные свойства блокаторов рецепторов ангиотензина II. Сердце Том 6 №4
2. Кукес В.Г., Семенов А.В., Сычев Д.А, Проблемы взаимодействия лекарственных средств в кардиологической практике: антигипертензивные и гиполипидемические препараты. РМЖ №20, 2006г., стр.1423-1428.
3. Кобалава Ж. Д., Толкачева В. В. Мочевая кислота - ключевое связующее звено кардиоренального континуума? Часть I. Клиническая фармакология и терапия. 2 003;12:15-19
4. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я., Шальнова С.А., Деев А.Д. Значение сердечно-сосудистых и других неинфекционных заболеваний для здоровья населения России. Профилактика заболеваний и укрепление здоровья 2002;2:стр.3-7.
5. Brown DW, Giles WH, Croft JB. Left ventricular hypertrophy as a predictor of coronary heart disease mortality and the effect of hypertension. Am Heart J. 2000; 140 (6): P. 848-856.
6. Caro J., Vidal J., Vicente J. et al. Sexual dysfunction in hypertensive patients treated with losartan. // J Med Sci, 2001; 321: P. 336-41.
7. Casas J.P., Chua W, Loukogeorgakis S. et al. Effect of inhibitors of the renin-angiotensin system and other antihypertensive drugs on renal outcomes: systematic review and meta-analysis. //Lancet. Dec. 10, 2005; 366: P. 2026-2033.
8. Dahlof B, Devereux R.B., Kjeldsen S.E, et a. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention for Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. //Lancet.- 2002- 359(9311) - P. 995-1003.
9. Ferreiro S.H. History of the development of inhibitions of angiotensin I conversion // Drugs 1985; 30:P.1-5.
10. Johnson R, Kivlighn S, Km YG et al. Reappraisal of the pathogenesis and consequences of hyperuricemia in hypertension? cardiovascular disease and renal disease. Am J Kidney Dis. 1999;33 (2):225-234
11. Kamper A, Nielsen A Uricosuric effect of losartan in patients with renal transplants. Transplantation. 2001;72 (4):671-674.
12. Kunz R., Friedrich C., Wolbers M., Mann J.F.E. Meta-analysis: Effect of Monotherapy and Combination Therapy with Inhibitors of the Renin-Angiotensin System on Proteinuria in Renal Disease. //Ann Intern Med.- 2008.- January 1.- 148.- P. 30-48.
13. Many A, Hubel C, Roberts J. Hyperuricemia and xanthine oxidase in preeclampsia, revisited. Am J Obstet Gynecol. 1996;174 (1 Pt 1):288-291
14. Matchar D.B., McCrory D.C., Orlando L.A. et al. Systematic Review: Comparative Effectiveness of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin II Receptor Blockers for Treating Essential Hypertension. //Ann Intern Med. 2008- January 1 148 P. 16-29.
15. Mazzali M, Hughes J, Kim Y et al. Hyperuricemia causes hypertension and renal disease via a novel crystal-independent mechanism [Abstract]. J Am Soc Nephrol. 2000; 11:377A
16. Nichols W. Clinical measurement of arterial stiffness obtained from noninvasive pressure waveforms. Am J Hypertens. 2005;18 (1 Pt 2):P.3-10.
17. Perlstein TS, Gumieniak O, Hopkins PN, Murphey LJ, Brown NJ, Williams GH, Hollenberg NK, Fisher ND. Uric acid and the state of the intrarenal renin-angiotensin system in humans. Kidney Int 2004;66:P. 1465-1470.
18. Takahashi S., Moriwaki Y., YamamotoT. et al. Effects of combination treatment using anti-hyperuricaemic agents with fenofibrate and/or losartan on uric acid metabolism// Ann. Rheum. Dis.-2003. - Vol. 62. - P. 572-575.
19. Taylor W. Management of hypertension and dyslipidaemia in patients presenting with hyperuri-caemia//Clin med. - 2002. - Vol. 80, № 2. - P. 77-78.
20. Yusuf S., Ostergren J.B., Gerstein H.C. et a. Effects of Candesartan on the Development of a New Diagnosis of Diabetes Mellitus in Patients With Heart Failure. //Circulation.- 2005.- July 5;112.- P. 48-53.
21. Wachtell K. et al. Angiotensin II Receptor Blockade Reduces New-Onset Atrial Fibrillaton and Subsequent Stroke Compared to Atenolol. The Losartan Interventon for End Point Reduction in Hypertension (LIFE) Study. J Am Coll Cardiol Mar. 1, 2005;45.P.712-719.
22. WHO/Europe, HFA Database, June 2002.

Комментарии