Терапия язвенной болезни и проблемы сохранения микроэкологии желудочно–кишечного тракта

Опубликовано в журнале:
«Русский Медицинский Журнал» 2007, ТОМ 15, № 16, с. 1-7

К.м.н. С.Ю. Сереброва, О.В. Добровольский
ММА имени И.М. Сеченова

Каждый отдел желудочно–кишечного тракта характеризуется различным составом микробной флоры, обнаруживаемой в его просвете. В желудке микроорганизмов практически нет, чему способствует прежде всего низкий внутрипросветный рН, обеспечиваемый секрецией соляной кислоты париетальными клетками слизистой оболочки. Тем не менее в просвете желудка обнаруживают стафилококки, стрептококки, молочнокислые бактерии, грибы. На слизистой оболочке антрального отдела может персистировать Helicobacter pylori, которой в настоящее время отводят одну из ведущих ролей в патогенезе хронического гастрита, язвенной болезни, некоторых неопластических процессов. В проксимальных отделах тонкого кишечника микроорганизмы практически отсутствуют за счет функционирования «кислотного барьера», который им необходимо преодолевать, а также за счет бактерицидных свойств желчи и микробного антагонизма ацидофильной флоры илеоцекального отдела к бактериям толстого кишечника. При снижении желудочной кислотопродукции (медикаментозное и оперативное ее подавление, гипоацидный и анацидный гастрит и т.д.) наблюдается колонизация микрофлорой проксимальных отделов тонкого кишечника [1].

В дистальных отделах тонкого кишечника увеличивается количество микроорганизмов, в основном за счет увеличения их плотности непосредственно на слизистой оболочке, а не в просвете; количество аэробных и анаэробных бактерий становится равным. Основным барьером для проникновения микроорганизмов из толстого кишечника является нормально функционирующий илеоцекальный клапан. Кроме того, увеличивается количество актиномицет и родственных им микроорганизмов, синтезирующих ряд витаминов и веществ, обеспечивающих повышение резистентности нормальной микрофлоры [8].

В толстом кишечнике микроорганизмы составляют 30% сухой массы просветного содержимого. Видовой состав толстокишечной микрофлоры (около 500 видов) отличается максимальным разнообразием [1,3]. Однако наиболее распространенными и физиологически значимыми считаются бифидобактерии, лактобациллы, бактероиды, вейонеллы, пептострептококки, клостридии, как представители анаэробной флоры, и кишечная палочка, лактозонегативные энтеробактерии (протей, энтеробактер, цитробактер и т.д.), энтерококки, стафилококки, дрожжеподобные грибы – представители аэробной микрофлоры. Количество микроорганизмов увеличивается в направлении дистальных отделов толстого кишечника, причем больше в просветных, а не в пристеночных зонах.

Физиологическое значение представителей нормальной микрофлоры оценивается по их метаболическим, защитным, трофическим функциям, представленным в таблице 1.

Таблица 1.
Функции нормальной микрофлоры кишечника [2,3,5,17,23]

Микроэкологические расстройства, всегда вторичные, связанные с подавлением нормальной микрофлоры и снижением ее антагонистических свойств, могут приводить к избыточному росту условно–патогенных и патогенных микроорганизмов, которые в благоприятных для себя условиях реализуют адгезивные, цитотоксические, энтеротоксические свойства и способность повышать лекарственную устойчивость [3,30].

Продукты метаболизма условно–патогенной микрофлоры (индол, скатол, сероводород и др.) и токсины снижают детоксикационную способность печени, подавляют регенерацию слизистой оболочки, способствуют образованию опухолей, угнетают перистальтику и обусловливают развитие диспепсического синдрома. Воздействие бактериальных токсинов приводит к увеличению проницаемости слизистого барьера и повреждению эпителия слизистой оболочки кишечника [4]. Проникшие через поврежденные мембраны энтероцитов макромолекулы нерасщепленных белков и сахаров являются причиной аллергических реакций и пищевой непереносимости.

Одной из причин микроэкологических нарушений в кишечнике считают антибиотикотерапию. Язвенная болезнь с открытием Helicobacter pylori – микроорганизма, являющегося одним из главных фактов патогенеза заболевания, стала причиной расширения показаний к применению антибактериальных препаратов. Базисная терапия для ликвидации инфекции Helicobacter pylori включает один антисекреторный препарат (блокатор Н₂–гистаминовых рецепторов или ингибитор протонной помпы) или висмутсодержащий препарат и антибактериальные препараты, используемые в различных комбинациях (чаще амоксициллин и/или кларитромицин, метронидазол).

Согласно итоговому документу Маастрихтского соглашения–2 язвенная болезнь является основным показанием к антихеликобактерной терапии независимо от фазы заболевания. Кроме того, показаниями для эрадикационной терапии названы хронический антральный гастрит, атрофический гастрит, MALTома, состояние после резекции желудка по поводу рака. Говорилось также о необходимости проводить эрадикацию у родственников больных раком желудка и о возможности ее проведения у пациентов без клиники заболевания, ассоциированного с инфекцией Helicobacter pylori, по их желанию. Причем протоколом в принципе допускалось назначение эрадикационных схем без предварительного эндоскопического лечения. Согласно соглашениям «Маастрихт–3» (2005 год), рекомендуется прием антибактериальных препаратов в течение 14 суток, также еще более расширены показания для проведения эрадикационой терапии (длительный прием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), ингибиторов протонной помпы (ИПП) при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ); квадротерапия в качестве схемы первой линии может назначаться при наличии в данном регионе резистентных к кларитромицину штаммов H. pylori более 10% и к метронидазолу более 40%) [18,22]. Перечисленные показания противоречат принципам рациональной антибиотикотерапии. Одновременное применение двух и более антибактериальных препаратов не может не оказывать влияния на микробиоценоз кишечника, особенно если он исходно нарушен, что имеет место у подавляющего большинства гастроэнтерологических больных. Серьезной проблемой также представляется антибиотикорезистентность, в том числе у представителей условно–патогенной микрофлоры, избыточный рост которой мы вправе ожидать после курсового применения антибактериальных препаратов. Увеличение количества условно–патогенных дрожжей у пациентов с иммунными нарушениями может вызвать развитие инфекционного процесса, а Clostridium difficile может быть причиной диареи или колита [11].

Фактором, который способствует развитию микроэкологических нарушений под влиянием антибиотиков на протяжении всего желудочно–кишечного тракта, является неполное всасывание препаратов [11]. В исследовании, посвященном сравнению влияния различных эрадикационных схем на микрофлору, было показано, что у пациентов, принимавших 7–дневную тройную схему, включавшую в себя омепразол 20 мг, амоксициллин 1 г и метронидазол 400 мг 2 раза в сутки, и у пациентов, принимавших омепразол 20 мг, кларитромицин 250 мг и метронидазол 400 мг 2 раза в сутки, наблюдались изменения состава орофарингеальной, желудочной и интестинальной микрофлоры, более выраженные у пациентов, принимавших кларитромицин. Авторами отмечено, что схема, включавшая кларитромицин, оказалась более эффективной, однако наименьшим изменениям подверглась микрофлора различных отделов желудочно–кишечного тракта у больных, принимавших амоксициллин. Так, резистентные стрептококки высевались в обеих группах пациентов, однако более часто они обнаруживались в группе больных, получавших кларитромицин. Количество Enterococcus spp. и Enterobacteriaceae в фекалиях значительно повысилось в обеих группах. У 9 из 14 пациентов, принимавших амоксициллин, наблюдалась колонизация тонкого кишечника условно–патогенными дрожжами. Значительное подавление анаэробной микрофлоры было отмечено в обоих случаях, хотя более выраженные изменения на блюдались в случае применения кларитромицина, при этом частота выявления кларитромицин–резистентных бактероидов увеличилось с 2 до 76%. В группе пациентов, получавших амоксициллин, в слюне значительно выросло количество условно патогенных дрожжей (в основном Candida albicans). При применении обеих схем лечения в желудке более подверженной изменениям оказалась аэробная микрофлора, а анаэробная микрофлора у больных, получавших амоксициллин, подверглась наименьшим изменениям. У пациентов, получавших кларитромицин, увеличилось количество Streptococcus mitior, Haemophilus spp., Neisseria spp. Значительный дисбаланс наблюдался в составе тонкокишечной микрофлоры. В группе больных, получавших амоксициллин, увеличилось количество энтерококков, энтеробактерий (особенно E. соli), и пептострептококков. У нескольких пациентов обнаружена колонизация Klebsiella spp., Citrobacter freundii и условно–патогенными дрожжами (в основном Сandida albicans). В группе больных, получавших кларитромицин, уменьшилось количество бифидобактерий, бактероидов и клостридий, однако значительно увеличилось количество энтерококков [11]. Все выявленные изменения исчезли через 4 недели после окончания исследования. Согласно же другим данным высокорезистентные энтерококки, обнаруживаемые после применения наиболее распространенной комбинации препаратов для эрадикации Helicobacter pylori (омепразол, кларитромицин и метронидазол), персистируют не менее 3 лет [28].

Имеются сведения, что при использовании комбинации омепразола 20 мг и амоксициллина 1 г 2 раза в сутки в течение 14 дней в ротовой полости уменьшается количество Stomatococcus mucilaginosus, в то же время наблюдается избыточный рост Haemophillus species. Количество анаэробных бактерий, в том числе грамположительных кокков и фузобактерий, существенно уменьшается, но восстанавливается самостоятельно через 4 недели после окончания лечения. При этом в желудке увеличивается количество Neisseria и Haemophillus. У пациентов, у которых до лечения в слюне обнаруживались E. cloacae и K. pneumoniae, после лечения наблюдалась колонизания этими микроорганизмами желудка [30].

Основу терапии язвенной болезни и других кислотозависимых заболеваний верхних отделов желудочно–кишечного тракта составляют антисекреторные препараты, относящиеся к группам блокаторов Н₂–гистаминовых рецепторов или ингибиторов протонной помпы. С длительным применением препаратов, снижающих кислотопродукцию в желудке, связывают возникновение микроэкологических нарушений в желудочно–кишечном тракте.

Соляная кислота желудочного сока быстро уничтожает большую часть микроорганизмов, попадающих в желудок, но часть из них защищена рельефом слизистой оболочки и слоем слизи на ее поверхности. Поэтому обнаруживаемые здесь стрептококки, стафиликокки, микрококки, вейонеллы считают нормальной микрофлорой [30].

Длительное снижение желудочной кислотопродукции может привести к избыточному росту потенциально опасных микроорганизмов. Некоторые исследователи отмечают корреляцию между среднесуточным уровнем рН в желудке, процентом времени, в течение которого рН снижается ниже 3 и 4, и выраженностью бактериальной колонизации [27]. С условно–патогенной микрофлорой связывают, в том числе, продукцию N–нитрозаминов, которые могут быть канцерогенными. Имеются данные, что увеличение синтеза N–нитрозаминов связано с повышенным риском развития аденокарциномы, однако образование этих соединений может катализироваться и кислотой. Поэтому вопрос о значении кислотного и бактериального катализа в продукции N–нитрозаминов остается открытым. Опубликованные различными авторами данные относительно изменений концентрации N–нитрозаминов и нитритов в желудочном соке у пациентов или здоровых добровольцев, получавших различные антисекреторные препараты, также противоречивы [21,32].

С другой стороны, на фоне длительного снижения кислотопродукции в желудке увеличивается риск возникновения кишечных инфекций [21]. Результаты проведенного случай–контроль исследования свидетельствуют о незначительном повышении риска развития кишечных инфекций после двухмесячного приема ингибиторов протонной помпы [15], но доказано, что гипохлоргидрия и ахлоргидрия могут увеличивать риск развития холеры, сальмонеллеза и шигеллезов [13,16,24]. Ряд исследователей говорят о возможности возникновения паразитарных инфекций при снижении кислотообразования в желудке [14]. Поэтому, хотя документирована связь лишь единичных случаев развития кишечных инфекций с приемом препаратов, снижающих образование соляной кислоты в желудке, вероятность возникновения этих заболеваний при длительном применении антисекреторой терапии теоретически существует.

Наиболее эффективной и перспективной группой препаратов, снижающих кислотопродукцию в желудке, являются ингибиторы протонной помпы, блокирующие независимо от преобладающего у пациента типа рецепции обкладочных клеток конечный этап образования соляной кислоты – перенос протонов в секреторные канальцы париетальных клеток с помощью фермента H⁺/K⁺–АТФ–азы.

Ряд исследователей утверждают, что ингибиторы протонной помпы сами обладают незначительной антихеликобактерной активностью, более убедительная демонстрация которой осуществлялась только в исследованиях in vitro [20,33]. При этом показано, что среди известных ингибиторов протонной помпы наиболее выраженными эрадикационными свойствами in vivo обладает рабепразол [19]. Антихеликобактерную активность препаратов рассматриваемой фармакологической группы связывают с подавлением ими уреазной активности микроорганизма, следствием чего является снижение его устойчивости в кислой среде [34]. Остается открытым вопрос, могут ли ингибиторы протонной помпы непосредственно влиять, помимо Helicobacter pylori, на другие микроорганизмы, в том числе и на нормальную микрофлору. Продемонстрировано, например, что омепразол активен в отношении простейших рода Plasmodium, показан его синергизм с антималярийными препаратами [29].

Существенное увеличение количества бактерий в желудке и двенадцатиперстной кишке было выявлено у здоровых добровольцев, принимавших омепразол по 20–30 мг в сутки в течение 2 недель. В желудке значительно увеличивается количество стрептококков, микрококков, Neisseria, Haemophillus, но только количество Neisseria самостоятельно снизилось до исходных значений через 4 недели после прекращения терапии. Также наблюдалась колонизация желудка E. coli и Pseudomonas [30,32].

Во время другого исследования продемонстрировано, что у здоровых добровольцев и пациентов с язвенной болезнью желудка через 5 недель приема омепразола по 20 мг/сут. в желудочном и тонкокишечном содержимом увеличилось количество Escherichia coli, Candida albicans, Enterococcus, Lactobacillus bifidus, Bacteroides vulgatus, B. uniformis, Eubacterium lentum, Eubacterium parvum, Corynebacterium granulosum. Все выделенные микроорганизмы, кроме E. сoli и C. albicans, обладали способностью деконьюгировать желчные кислоты, таким образом вмешиваясь в их метаболизм. Это приводило, в частности, к нарушению всасывания жиров и жирорастворимых соединений [27]. У пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью также изучали влияние избыточного бактериального роста в желудке при длительном применении омепразола на метаболизм желчных кислот. Было отмечено, что в случае, если выявляется более 1000 микроорганизмов в 1 мл желудочного аспирата, соотношение количества конъюгированных и неконъюгированных желчных кислот равно 1:3, в то время как у пациентов, у которых не наблюдается избыточного бактериального роста в тонком кишечнике, это соотношение равно 4:1 [31].

Было показано, что применение омепразола способствует бактериальной колонизации двенадцатиперстной кишки и ускоряет тонкокишечный транзит [12]. Однако, по мнению некоторых исследователей, длительное применение омепразола не приводит к избыточному бактериальному росту в тонкой кишке [25].

Таким образом, применение препаратов, используемых при лечении язвенной болезни в виде монотерапии или в составе эрадикационных схем, может приводить к микроэкологическим нарушениям и избыточному росту условно–патогенной микрофлоры, которая в определенных условиях может стать причиной серьезной инфекции.

Наиболее актуальной проблемой, связанной с применением антибактериальных препаратов, является антибиотикоассоциированная диарея. Об этом виде нежелательного эффекта антибиотикотерапии может идти речь, если на фоне приема антибактериальных препаратов имеют место не менее трех эпизодов неоформленного стула в течение двух последовательных дней и более [7,35]. По разным данным, антибиотикоассоциированная диарея наблюдается у 20–30% пациентов, принимавших клиндамицин, у 10–25% пациентов, получавших комбинированное лечение амоксициллином и клавулановой кислотой, у 5–10% пациентов, принимавших ампициллин, и у 2–5% больных, леченных макролидами (эритромицин, кларитромицин) и тетрациклинами. Антибиотикоассоциированная диарея может протекать в нескольких клинических формах. Наиболее легкой и распространенной формой является «Mildillness» (умеренное недомогание) – комплекс любых симптомов диареи, которые не укладываются в классическое определение антибиотикоассоциированной диареи. Основным признаком собственно антибиотикоассоциированной диареи является диарейный синдром при отсутствии боли, интоксикации и дегидратации. Наиболее тяжелыми формами патологии являются антибиотикоассоциированный колит, сегментарный геморрагический колит и псевдомембранозный колит. В патогенезе этих заболеваний важную роль играет инфекционный фактор, в частности, Clostridiun difficile, Staphylococcus aureus, Salmonella spp., Clostridium perfringers (тип А), грибы рода Candida, Klebsiella oxytoca [7].

В настоящее время имеются рекомендации включать в схему терапии язвенной болезни пробиотики с целью коррекции возможных дисбиотических явлений [9]. Наиболее оптимальным препаратом для восстановления кишечной микробиоты с учетом того, что ее подавление при лечении язвенной болезни наиболее вероятно вызывается действием антибактериальных препаратов и длительной медикаментозной блокадой желудочной кислотопродукции, является препарат Линекс.

Выделяют 3 направления коррекции нарушенного микробиоценоза кишечника: селективная деконтаминация; заместительная терапия; стимуляция роста нормальной микрофлоры.

Санация кишечника от условно–патогеной микрофлоры с помощью антибиотиков должна применяться для подавления избыточного бактериального роста микрофлоры по абсолютным и относительными показаниями. Абсолютными показаниями являются бактериемия и угроза энтерогенного сепсиса. Применяют антибиотики широкого спектра действия. Относительными показаниями к назначению антибиотиков являются хронические диарейные заболевания с избыточным бактериальным ростом патогенной микрофлоры в тонкой кишке (пострезекционный синдром, спаечная болезнь, общая вариабельная гипогаммаглобулинемия, целиакия с торпидным течением и др.). Лечение следует начинать с применения кишечных антисептиков, которые в меньшей степени подавляют рост симбионтной микробиоты. При дисбиозе толстой кишки антибактериальные препараты не показаны.

Селективная деконтаминация, направленная на уничтожение патогенной и условно–патогенной флоры, на защиту организма хозяина от заражения экзогенными бактериями, проводится с помощью средств, обладающих селективной антибактериальной активностью: специфические бактериофаги (стафилококковый бактериофаг, коли–протейный бактериофаг, пиобактериофаг поливалентный, бактериофаг клебсиелл поливалентный), пробиотики, содержащие активные антагонисты патогенной и условно–патогенной микрофлоры [10].

Для коррекции дисбиозов кишечника применяют препараты на основе микроорганизмов – представителей нормальной микрофлоры человека, так называемых эубиотиков (пробиотиков). Пробиотики содержат культуры живых микроорганизмов, способных восстанавливать нормальный микробиоценоз, угнетать патогенные и условно–патогенные микроорганизмы и создавать благоприятные условия для развития нормальной микрофлоры. В присутствии пробиотиков происходит индукция антител (IgA), активизация фагоцитарной функции лейкоцитов. Важным преимуществом таких биопрепаратов является то, что микроорганизмы, входящие в их состав, непатогенны и нетоксичны.

Популярным пробиотиком стал Линекс [3,6].

При производстве препарата Линекс удачно решен ряд технологических проблем, что обеспечивает высокую эффективность его применения:

• сохранение адгезивных свойств штаммов;
• подбор антибиотикоустойчивых штаммов;
• подбор оптимального неконкурентного состава штаммов.

Линекс – комбинированный препарат, Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium infantis v. liberorum, Streptococcus faecium. Все три штамма бактерий Линекса устойчивы к воздействию агрессивной среды желудка, что позволяет им беспрепятственно достичь всех отделов кишечника, не теряя свою биологическую активность. Живые молочнокислые лиофилизированные бактерии, входящие в его состав, являются составной частью нормальной микрофлоры кишечника, поддерживают и регулируют физиологическое равновесие микробиоценоза во всех отделах кишечника, обладают выраженными антагонистическими свойствами в отношении патогенной и условно–патогенной флоры, участвуют в синтезе витаминов В₁, В₂, В₆, В₁₂ (в природе синтезируется только микроорганизмами), РР, К и Е, фолиевой и аскорбиновой кислот, обеспечивают потребность организма в биотине, обладают иммуностимулирующими свойствами. Продуцируя молочную кислоту и снижая рН кишечного содержимого, используемые микроорганизмы создают благоприятные условия для всасывания железа, кальция, витамина D. Молочнокислые бактерии осуществляют ферментативное расщепление белков, жиров и сложных углеводов (в т.ч. при лактазной недостаточности у детей), не всосавшиеся в тонкой кишке углеводы и белки подвергаются более глубокому расщеплению в толстой кишке анаэробами (в т.ч. бифидо-бактериями). Бактерии, входящие в состав препарата, облегчают переваривание белков у грудных детей (фосфопротеин–фосфотаза бифидобактерий участвует в метаболизме казеина молока); участвуют в метаболизме желчных кислот (образовании стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой и литохолевой киcлот; способствуют реабсорбции желчных кислот).

Учитывая особенности распределения микрофлоры на протяжении желудочно–кишечного тракта человека – преобладание лактобактерий и молочнокислого стрептококка в тонкой, а бифидобактерий – в толстой кишке, Линекс обеспечивает поступление «лечебной» микрофлоры в количественно и качественно сбалансированных соотношениях.

Антагонистические свойства Линекса связаны со способностью входящих в его состав микроорганизмов продуцировать молочную и, в меньшей степени, уксусную и пропионовую кислоты. Создаваемая кислая среда (рН внутрикишечного содержимого приближается к 4,0–5,8) является неблагоприятной для развития патогенных и условно–патогенных микроорганизмов.

Выращиванием на средах, содержащих антибиотики или химиотерапевтические средства, были отобраны резистентные штаммы, способные к дальнейшему размножению. Таким образом, Линекс содержит устойчивые к действию антибиотиков (пенициллинам, в т.ч. полусинтетическим, макролидам, цефалоспоринам, фторхинолонам и тетрациклинам) молочнокиcлые бактерии. Это обстоятельство при необходимости позволяет применять Линекс в комбинации с антибиотиками с целью профилактики дисбактериоза. Резистентность полученных штаммов сохраняется при повторной инокуляции в течение 30 поколений и также сохраняется in vivo.

Таким образом, конкурентными преимуществами препарата Линекс, применяемого для коррекции возможных при лечении язвенной болезни изменений микрофлоры кишечника, являются:

• высокая функциональная активность и способность к адгезии используемых штаммов;
• устойчивость микроорганизмрв к действию кислотно–пептической среды желудка;
• антибиотикорезистентные штаммы, позволяющие применять Линекс одновременно с антибактериальными препаратами.

Комментарии