Коррекция гиперандрогенных нарушений - практика гинеколога

Комментарии Опубликовано в журнале:
Гинекология, экстравыпуск, 2010 М.Б.Хамошина
Российский университет дружбы народов, Москва
.

Андрогены - половые стероидные гормоны, играют важную роль в жизни женщины. Они служат сырьем для образования эстрогенов, способствуют синтезу белков, обеспечивают рост трубчатых костей, стимулируют гемопоэз, участвуют в формировании вторичных половых признаков и в реализации поло­вой функции, участвуют в прегравидарной подготовке эндометрия, а также отвечают за реализацию эмоций и настроения. Активность и метаболизм андрогенов определяется количеством гормонов, продуцируемых яичниками и надпочечниками, уровнем транс­портного белка (секс-стероид-связывающего глобу­лина - СССГ), интенсивностью обменных процессов (метаболический клиренс) и чувствительностью ор­ганов-мишеней к андрогенам. Выделяют истинную, или лабораторную, гиперандрогению (ГА), при которой повышен уровень андрогенов в крови женщин, и идиопатическую ГА, при которой повышена чувстви­тельность андрогенных рецепторов в органах-мише­нях, в первую очередь в коже.

    Основные преимущества андрогенов у женщин

  • Служат сырьем для образования эстрогенов
  • Способствуют синтезу белков
  • Обеспечивают рост в длину трубчатых костей
  • Стимулируют гемопоэз
  • Участвуют в формировании вторичных половых признаков
  • Участвуют в реализации половой функции
  • Участвуют в прегравидарной подготовке эндометрия
  • Отвечают за реализацию эмоций и настроения

ГА у женщин следует заподозрить при наличии акне тяжелой степени, особенно в сочетании с гирсутизмом или нерегулярным менструальным циклом, проявлении признаков кушингоидного синдрома, формировании сексуальной дисфункции в сторону повышения либидо, развитии инсулинорезистентности, изменении голоса и морфотипа.

Существует несколько классификаций ГА. По клас­сификации, представленной на слайде, выделяют функциональную и органическую ГА. Наиболее часто гинекологи сталкиваются с такими проявлениями синдрома ГА, как рост волос на лице и теле по мужско­му типу, проявление себореи, акне; реже встречается алопеция, барифония, изменение телосложения (мас­кулинизация фенотипа).

Различают ГА

Функциональную
  • СПЯ
  • ВДКН
  • Болезнь Иценко-Кушинга
  • Гиперпролактинемия - Акромегалия
  • Гипоталамический синдром - Аденомы гипофиза
  • Синдром «пустого турецкого седла»
  • Нервная анорексия
  • Шизофрения - Метаболический синдром
  • Органическую
  • Овариальную:
    вирилизирующие опухоли яичников, стромальный текоматоз
  • Адреналовую:
    андрогенпродуцирующие опухоли надпочечников

    Другие формы

  • Врожденные нарушения половой дифференцировки
  • Транспортная
  • Рецепторнэя
  • Ятрогенная
  • Андреева Е.Н. 2006

    Выработка сального секрета в коже обусловлена общим количеством тестостерона (Т), количеством белков СССГ и активностью 5-редуктазы, которая обеспечивает конверсию тестостерона в дегидротестостерон. Установлено, что женщины с гиперандрогенией, как правило, имеют более низкую концентрацию СССГ, чем здоровые. Андрогеновый эффект реализуется только в том случае, если происходит реакция андроген-андрогеновый рецептор и образуется соответствующий ком­плекс

    Акне и метаболизм андрогенов

    Выбор гормональной терапии в лечении ГА дос­таточно широк. Сегодня применяют блокаторы рецепторов андрогенов, т.е. истинные антиандрогены, которые конкурируют за андрогеновый рецептор, тем самым блокируя эффект андрогена на сальные железы и воронку фолликула. Также применяют ин­гибиторы продукции андрогенов, которые подавля­ют выработку андрогенов эндокринными железами, и ингибиторы ферментов метаболизма андрогенов, которые находятся в активной научной разработке.
    На сегодняшний день известны следующие антиандрогены: спиронолактон, флутамид и ципротерона ацетат.

    Антиандрогены

    Спироналоктон Снижает экскрецию кожного сала, блокирует андрогенные рецепторы, ингибирует 5α-редуктазу. Назначается в дозе 100-200 мг/сут в течение 6 мес У 90% пациентов - побочные эффекты - НМЦ. головные боли
    Флутамид Обладает выраженным антиандрогенным эффектом. Применяется в сочетании с ОК Обладает гепатотоксическим эффектом, требуется тщательный контроль печеночных функций
    Ципротерона ацетат Подавляет овуляцию и блокирует рецепторы андрогенов. Применяется в виде КОК Диане 35. Улучшение достигается у 75-90% В некоторых странах длительность применения ограничена 6 мес
    Thiboutola D, Chenb WC. Dermatology 2003; 206:57-67, Krunic F et al. J Am Acad Derm 2008: 60-2

    В качестве блокаторов продукции андрогенов применяются глюкокортикоиды, агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) и эстроген-гестагенные препараты. Их назначают женщинам при яичниковой ГА, а также при нормоандрогении в слу­чаях торпидно протекающих воспалительных форм акне, предменструальных акне, при неэффективно­сти антибиотиков. Дерматологи терапию acne vulgaris проводят по следующим схемам: при открытых или закрытых комедонах применяют местные кепратолитики и ретиноиды; при воспалительных акне (папулы и пустулы) применяют местные бензоилпероксиды, местные или пероральные антибиотики; при нодулокистозном акне назначают местные бензоилпероксиды, пероральные антибиотики, пероральный изотретиноин (Cliveland Clinic Journal of Medicine 2003). Если эффект от применения лишь ме­стного лечения незначителен, необходимо приме­нять системную терапию антиандрогенами. В схемы лечения у женщин включают эстроген-гестагенные препараты.

    Блокаторы продукции андрогенов

    Глюкокортикоиды Подавляют гиперпродукцию андрогенов в надпочечниках, связанную с наследственным дефектом 11- или 21-гидроксилаы Применяются в малых дозах, в сочетании с оральными контрацептивами
    ГнРГ Прерывают циклическое высвобождение ФСГ и ЯГ в гипофизе, что приводит к подавлению синтеза андрогенов в яичниках Подавляют продукцию эстрогенов, что может приводить к развитию симптомов псевдоменопаузы, в том числе потере костной мессы

    Эстроген-гестагенные препараты

    Назначаются женщинам при яичниковой гиперандрогении, а также при нормоандрогении в случаях торпидно протекающих воспалительных форм акне. предменструальных акне, при неэффективности антибиотиков Могут применяться в течение длительного периода
    Антиандрогенные свойства разных молекул неодинакова
    Thiboutola D, Chenb WC. Dermatology 2003; 206:57-67,
    Krunic F et al. J Am Acad Derm 2008: 60-2

    Антиандрогенный эффект КОК достигается за счет уменьшения синтеза тестостерона в яичниках из-за блокады выброса лютеинизирующего гормона (ЛГ), снижения активности 5a-редуктазы, а также за счет антиандрогенного эффекта этинилэстрадиола (ЭЭ), который увеличивает синтез СССГ в печени, что ведет к увеличению связывания Т и как следствие уменьшению уровня свободного Т в сыворотке кро­ви. КОК, в состав которых входят гестагены с антиандрогенным эффектом, оказывают также прямое антиандрогенное действие (конкурентная блокада ре­цепторов). Традиционно в системной терапии ГА применяют препараты, содержащие ципротерон ацетат, диеногест и дроспиренон. Недавние обзор­ные исследования показывают, что идеальные фар­макологические свойства синтетического прогестина должны как можно больше соответствовать свой­ствам эндогенного прогестерона.

    Антиандрогенный эффект комплексных оральных контрацептивов (КОК)
    Прямое энтиандрогенное действие прогестагена! (конкурентная блокада рецепторов) Уменьшение синтеза тестостерона в яичниках из-за блокаде! выброса ЛГ Влияние ЭЭ: увеличение синтеза ГСПС в печени - увеличение связывания Т - уменьшение свободной - фракции Т
    Характерно для КОК. в состав который входят гестагены с антиандрогенным эффектом Характерно для всех КОК без исключения

    Дроспиренон (ДРСП) лучше других синтетиче­ских прогестинов соответствует свойствам эндоген­ного прогестерона. Производные прогестерона (хлормадинон ацетат, ципротерон ацетат) оказывают выраженный антиан-дрогенный эффект за счет антагонистического взаи­модействия с рецепторами андрогенов, но могут вза­имодействовать с рецепторами глюкокортикоидов и не имеют антиминералокортикоидного эффекта. Производные 19-нортестостерона (левоноргестрел, диеногест) гипотетически способны взаимодейство­вать с рецепторами андрогенов и глюкокортикоидов, что не исключает риск развития нежелательных эф­фектов, таких как акне, повышение массы тела, отеки, снижение липопротеидов высокой плотности, за­держка жидкости.

    При подборе КОК пациенткам с синдромом ГА не­обходимо обеспечить надежную контрацепцию, убе­диться в отсутствии противопоказаний (согласно критериям ВОЗ), получить консультацию дерматоло­га-косметолога и гинеколога-эндокринолога и пер­сонифицировать выбор гестагена, входящего в со­став КОК.

    Антиандрогенная активность дроспиренона

      Не взаимодействует с рецепторами андрогенов и глюкокортикоидов. Проявляет антиандрогенные свойства путем прямого действия на рецепторы андрогенов


      Assessed using Hershberger test (rodent seminal vesicle hypertrophy test)

    В проведенном в США рандомизированном двойном слепом, с параллельными группами, много­центровом исследовании сравнивали эффектив­ность использования 3 мг ДРСП/20 мкг ЭЭ (24+4) в терапии акне средней степени.

    Площадь поражения акне, количество воспали­тельных элементов и общая оценка акне оценива­лись в течение всего лечения (6 циклов) и после его окончания. В исследовании приняли участие 1072 женщин 14-45 лет.

    После третьего цикла отмечено эффективное уменьшение акне на фоне приема 3 мг ДРСП и 20 мкг ЭЭ (Джес). В группе принимающих Джес процент женщин с чистой кожей через 6 мес оказался в 2 раза выше, чем в плацебо группе. Было отмечено эффек­тивное снижение всех типов угревых поражений (от­крытых и закрытых комедонов, папул, пустул) на фо­не приема Джеса.

      Терапия акне: снижение общего количества поражений при приеме 3 мг ДРСП и 20 мкг ЭЭ (Джес)


      Koltun et at. Figo 2006 - 60

    Препарат Джес имеет принципиально новый ре­жим применения - 24+4 (т.е. 24 дня приема 3 мг ДРСП/20 мкг и 4 таблетки плацебо). Этот режим поз­воляет хорошо контролировать эндокринную актив­ность желез и надежно блокировать фолликулогенез. Преимущества комбинации ДРСП и низкой дозы ЭЭ и режим 24+4 позволили зарегистрировать дополни­тельные показания для Джеса:

  • контрацепция
  • лечение акне у женщин, нуждающихся в контра­цепции
  • лечение тяжелых форм предменструального син­дрома у женщин, нуждающихся в контрацепции
    • Преимущества нового режима 24+4 позволили зарегистрировать дополнительные показания для Джеса

      Дроспиренон Т1/2=30 ч Линейная зависимость фармакокинетики от дозы. Равновесная концентрация ДЖЕС=8 сут

    Комбинация ЭЭ+ДРСП позволяет устранить за­держку жидкости, обусловленную действием эстро­гена. Предменструальное обострение акне патогенети­чески обусловлено стимуляцией ренин-альдостерон-ангиотензиновой системы с последующей за­держкой натрия и воды, в том числе в коже. Недавние исследования показали, что дроспиренон способст­вует уменьшению отека стенки волосяного фоллику­ла во время второй фазы менструального цикла, ко­торый частично обусловливает обострение акне (Gollnik H et al. Management of acne: a report from a Global Alliance to Improve Outcomes in Acne).

    Препарат Джес может быть рекомендован подро­сткам с папулярными, пустулярными высыпаниями и их комбинацией; женщинам, у которых угревая бо­лезнь обусловлена гормональными нарушениями, а также женщинам, нуждающимся в контрацепции, страдающим предменструальными акне.

      Показания для Джеса при лечении угревой болезни

    • Подростки, страдающие акне и нуждающиеся в контрацепции
    • Подростки с папулярными, пустулярными высыпаниями и их комбинацией при отсутствии эффекта от других методов лечения
    • Женщины, у которых угревая болезнь обусловлена гормональными нарушениями: хронические угревые высыпания, обычно кистозные, расположенные на нижней части лица, шее
    • Женщины, нуждающиеся в контрацепции, страдающие предменструальными акне
      Ph. Rich. Cutis. 2008; 81 (suppl. 1): 13-8

    Практически родилось новое направление - Бьюти-контрацепция, которое позволяет не только обеспечить современных женщин адекватной конт­рацепцией с целью профилактики аборта как таково­го со всеми его последствиями и рисками, но и повы­сить общий уровень репродуктивного здоровья, в том числе улучшить внешность за счет положитель­ного влияния на кожу и ее придатки (волосы, ногти), контуры фигуры, центральную нервную систему (эмоции, настроение).

    Гинекологи сегодня могут повлиять на решение о применении контрацепции за счет дополнительных возможностей КОК, в первую очередь лечебно-кос­метических свойств и оказать положительное влия­ние на репродуктивное здоровье женщин.

      Рождение нового направления - Бьюти-контрацепции

      Обеспечение современных женщин адекватной контрацептивной помощью не только с целью профилактики аборта как такового со всеми его последствиями и рисками, но и с целью повышения общего уровня репродуктивного здоровья, в том числе улучшения внешности за счет положительного влияния на кожу и ее придатки (волосы, ногти), опорно-двигательный аппарат (осанка, контуры фигуры), центральную нервную систему (эмоции, настроение)

    1 ноября 2010 г.
    Комментарии (видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
    Если Вы медицинский специалист, войдите или зарегистрируйтесь
    
    МЕДИ РУ в: МЕДИ РУ на YouTube МЕДИ РУ в Twitter МЕДИ РУ на FaceBook МЕДИ РУ вКонтакте Яндекс.Метрика