Семилетний опыт применения Мирапекса у больных с различными формами первичного паркинсонизма
СтатьиОпубликовано в журнале:
«Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова», 2006, №11 , с. 1-8
7-year experience in usage of mirapex in patients with different forms of primary parkinsonism
С.Н. Иллариошкин, И.А. Иванова-Смоленская, Т.Б. Загоровская и др.
НИИ неврологии РАМН, Москва
Обобщены результаты длительного (от 6 мес до 7 лет) лечения Мирапексом (прамипексол) 402 пациентов с болезнью Паркинсона и с ювенильным паркинсонизмом. Мирапекс применялся как в виде монотерапии, так и в комбинации с леводопой и другими противопаркинсоническими препаратами. Показана хорошая переносимость препарата и его эффективность в отношении тремора покоя, гипокинезии, мышечной ригидности и депрессии. Более отчетливым симптоматический эффект был в ранней стадии болезни. Применение Мирапекса дает возможность эффективно контролировать двигательные флюктуации, возникающие на фоне длительной непрерывной терапии леводопой. Полученные результаты позволяют рекомендовать Мирапекс в качестве препарата выбора при лечении ювенильного паркинсонизма — особой формы первичного паркинсонизма, развивающейся в молодом возрасте и имеющей генетическую природу. В случае перерыва в приеме Мирапекса, возобновление лечения, как правило, не сопровождается снижением чувствительности к действию препарата.
Ключевые cлова: паркинсонизм первичный, лечение, мирапекс.
The results of mirapex (pramipexol) treatment of 402 patients with Parkinson's disease and juvenile parkinsonism during the period from 6 months to 7 years are summarized. Mirapex was used in monotherapy as well as in combination with levadopa and other antiparkinsonic drugs. The drug was well tolerated and efective in rest tremor, hypokinesia, muscle rigidity and depression, the more pronounced efect being seen at the early stage of the disease. The use of mirapex allows an efective control of motor fuctuations developing during long-term continuous levodopa therapy. The results obtained characterize mirapex as a drug of choice m the treatment of juvenile parkinsonism. In case of a break in mirapex treatment, the recommencement of treatment usually is not accompanied by reduced sensitivity to drug efect. Key words: primary parkinsonism, treatment, mirapex.
К первичному паркинсонизму относят болезнь Паркинсона и особую, генетически детерминированную форму заболевания, — ювенильный паркинсонизм. Первичный паркинсонизм является универсальной моделью для изучения сложных связей между функцией дофаминергической системы мозга и соответствующим комплексом двигательных, аффективных, когнитивных и вегетативных нарушений.
В настоящий момент в арсенале невролога есть целый ряд противопаркинсонических препаратов с разными профилями действия, обеспечивающих принципиальную возможность воздействия на ключевые уровни «каскада» нейротрансмиттерных нарушений, лежащих в основе развития болезни Паркинсона. При этом, принципиально важно соблюдение некоторых важнейших принципов такого лечения, диктуемых современными знаниями о патогенезе болезни: непрерывность; превентивная направленность; рациональный выбор и оптимальное сочетание противопаркинсонических препаратов; принцип «разумной достаточности» при выборе доз препаратов с ориентацией на качество жизни и уровень самообслуживания больного.
Указанные принципы в первую очередь касаются стратегии дофаминергической терапии, которая остается ведущей при разных формах первичного паркинсонизма. Внедрение в практику с середины 60-х годов препаратов леводопы (первоначально изолированно, а впоследствии — в комбинации с ингибиторами периферической дофадекарбоксилазы) позволило существенно улучшить состояние больных и повысить качество их жизни. Вместе с тем, многолетний опыт продемонстрировал, что первоначальные надежды полностью решить проблему болезни Паркинсона с помощью заместительной терапии леводопой оказались несостоятельными. Такая терапия, вызывая первоначальный выраженный симптоматический эффект, особенно на ранних этапах болезни, не предотвращает ее дальнейшего прогрессирования и гибели дофаминергических нейронов черной субстанции, вследствие чего неизбежно возникающие через 3 - 5 лет от начала лечения осложнения («истощение» действия дозы, феномен «включения-выключения», двигательные дискинезии и пр.) создают целый ряд новых, весьма серьезных, а часто и непреодолимых проблем [1, 16].
Существенным развитием подхода, основанного на заместительной терапии, стала разработка особых форм леводопы, характеризующихся пролонгированным действием (мадопар ГСС, синемет CR и др.), либо действием, с укороченной латентной фазой (мадопар быстрорастворимый). Эти формы, несомненно, способствуют более эффективному разрешению некоторых клинических ситуаций, возникающих при многолетнем лечении болезни Паркинсона, — уменьшению выраженности ночных симптомов (дистония стоп, боли и судороги в мышцах ног, вегетативные симптомы и т.д.), быстрому преодолению утренней акинезии и пр. [4, 8, 9]. Тем не менее, основной стратегический расчет, связанный с возможным превентивным эффектом пролонгированных форм леводопы, оказался несостоятельным: многолетняя практика и проведенные исследования не подтвердили роли этих препаратов в замедлении прогрессирования болезни и предотвращении двигательных флюктуаций и дискинезий [8, 14].
Согласно современным представлениям, ведущую роль в развитии многочисленных осложнений длительной терапии леводопой (в первую очередь двигательных флюктуаций и дискинезий) играет нарушение физиологического режима непрерывной «тонической» стимуляции постсинаптических стриарных дофаминовых рецепторов в условиях многократного дробного приема леводопы и снижения буферной способности дегенерирующих нейронов черной субстанции [1, 6, 16]. Результатом этого является, с одной стороны, формирование денервационной гиперчувствительности дофаминовых рецепторов, с другой — постоянные колебания уровня синаптического дофамина в стриатуме, в зависимости от колебаний его концентрации в крови. В этой связи, представляется чрезвычайно перспективным использование при болезни Паркинсона прямых агонистов дофаминовых рецепторов (АДР). В настоящее время различают два основных класса дофаминовых рецепторов: D1 (подгруппы D1 и D5) и D2 (подгруппы D2, D3, D4). D2-рецепторы широко распространены в нигростриарных, мезолимбических и мезокортикальных путях, и именно с их стимуляцией связан симптоматический эффект АДР в отношении ригидности, гипокинезии и тремора [1, 6, 7].
Первоначально АДР были синтезированы в качестве дополнительного средства терапии развернутых стадий болезни Паркинсона в комбинации с препаратами леводопы. Однако, как оказалось в дальнейшем, данный класс препаратов достаточно эффективен и при использовании в виде монотерапии в ранних стадиях заболевания. Новая волна интереса к использованию АДР возникла в последние годы, в связи с экспериментальными доказательствами нейропротективного действия данной группы препаратов, что, предположительно, обусловлено уменьшением синаптического кругооборота дофамина (метаболизм которого протекает по окислительному пути и сопровождается образованием токсичных свободнорадикальных соединений), синтезом белков с антиоксидантными свойствами, стимуляцией аутотрофической активности нейронов, уменьшением секреции эксайтотоксина глутамата [6, 16]. Первые клинические подтверждения этого важнейшего положения были получены в 2002 г., когда результаты международного рандомизированного исследования продемонстрировали замедление темпа нейродегенерации у пациентов с болезнью Паркинсона на фоне лечения АДР, верифицированное с помощью однофотонной эмиссионной КТ головного мозга [19]. Аналогичные данные, свидетельствующие о нейропротективном действии АДР при болезни Паркинсона, были получены и при оценке прогрессирования патологического процесса методом позитрон-ной эмиссионной томографии [20].
Особое значение приобретают препараты из группы АДР при ведении больных с ювенильным паркинсонизмом — аутосомнорецессивной формой первичного паркинсонизма, манифестирующей в раннем возрасте и обусловленной, чаще всего, мутациями в гене паркине на хромосоме 6q [12]. Несмотря на общий благоприятный прогноз болезни, которая практически не влияет на ожидаемую продолжительность жизни, одной из наиболее существенных проблем дофаминергической терапии ювенильного паркинсонизма является раннее (нередко уже на первом году) возникновение индуцированных леводопой дискинезий, даже при использовании сравнительно небольших ее доз [3, 11, 18]. С учетом того факта, что реальная частота ювенильного паркинсонизма более высока, чем это представлялось ранее (по нашим и обобщенным литературным данным, мутации в паркине могут выявляться у 10 - 20 % больных с дебютом симптомов до 40 лет [2, 15]), поиск альтернативных леводопе эффективных методов лечения этой патологии весьма актуален.
Таким образом, в настоящее время группа АДР рассматривается как базовая и даже первоочередная в общей стратегии лечения различных форм первичного паркинсонизма — как в ранней, так и в поздней стадии патологического процесса, особенно у пациентов молодого возраста, ориентированных на более длительную, многолетнюю перспективу противопаркинсонической терапии.
В отличие от АДР первого поколения (бромкриптин, лизурид, перголид) — производных спорыньи, вызывающих ряд нежелательных побочных эффектов (ортостатическая гипотензия, синдром Рейно, ретроперитонеальный фиброз, тошнота, рвота, обострение язвенной болезни и др.), современные препараты данной группы (прамипексол, ропинирол, пирибедил) являются неэрголиновыми и, соответственно, более безопасными. Среди таких препаратов видное место в последние годы занял Мирапекс (прамипексол), отличающийся относительно высокой селективностью действия в отношении D2-рецепторов (подтип D3), длительным периодом полувыведения (до 12 ч), хорошей переносимостью и отчетливым противопаркинсоническим эффектом при 2 - 3-кратном приеме [5, 6].
В России Мирапекс начал активно применяться у пациентов с болезнью Паркинсона в 1999 г. — в рамках пострегистрационных испытаний и последующих клинических наблюдений ряда ведущих отечественных центров. На сегодняшний момент НИИ неврологии РАМН обладает наибольшим в нашей стране опытом использования Мирапекса у пациентов с разными формами первичного паркинсонизма.
В настоящей статье обобщен 7-летний опыт применения Мирапекса при болезни Паркинсона и ювенильном паркинсонизме в аспекте динамики его основных клинических проявлений, проведены оценка его переносимости при длительном приеме и анализ изменений в состоянии больных в условиях вынужденного прекращения и последующего возобновления приема препарата.
Материал и методы
Под наблюдением нейрогенетического отделения НИИ неврологии РАМН находились 402 больных (204 мужчины и 198 женщин) с разными формами первичного паркинсонизма, которые лечились Мирапексом от 6 мес. до 7 лет (в среднем 28,7 ± 15,8 мес.).
Больных разделили на две группы. В первую вошли 358 пациентов с болезнью Паркинсона, диагностированной в соответствии с общепринятыми клиническими критериями заболевания [10]. В этой группе были 186 мужчин и 172 женщины в возрасте от 38 до 86 лет (62,7 ± 10,8 года) с длительностью болезни от 1 года до 29 лет; возраст начала заболевания составил от 36 до 83 лет (54,7 ± 8,0 года). Вторая группа включала 44 пациента с ювенильным паркинсонизмом (18 мужчин, 26 женщин) в возрасте от 19 до 60 лет (37,0 ± 8,4 года) при длительности болезни от 2 до 37 лет, возраст начала заболевания от 2 до 35 лет (26,5 ± 7,7 года). Диагноз ювенильного паркинсонизма, помимо ранней манифестации симптомов (до 35 лет), основывался на следующих клиникогенетических критериях: а) наличие ряда характерных для данного заболевания проявлений (сочетание паркинсонизма с дистонией, ранними индуцированными леводопой дискинезиями, пирамидными знаками, постуральным тремором рук, наличие суточных флюктуаций двигательной активности и др.); б) аутосомнорецессивный тип наследования (данному критерию соответствовали 6 пациентов, в семьях которых были выявлены достоверные повторные случаи заболевания у братьев-сестер); в) обнаружение мутаций в гене паркине при молекулярно-генетическом анализе (8 больных).
Подбор оптимальной суточной дозы Мирапекса проводился на протяжении нескольких недель с медленной титрацией разовой от 0,125 мг вплоть до 1,5 мг препарата и повышением общей суточной в среднем на 0,25 - 0,5 мг один раз в 5 - 7 дней (при 3-кратном приеме). Распределение больных в соответствии с окончательными суточными дозами Мирапекса показано на рис. 1.
Рис. 1. Суточные дозы мирапекса
В основной группе пациентов с болезнью Паркинсона 22 получали Мирапекс в качестве монотерапии (длительность заболевания, как правило, не более 4 - 5 лет), 87 — в сочетании с амантадином, селегилином или центральными холинолитиками (циклонов, трифен, акинетон), а 249 дополнительно на протяжении 1 - 20 лет принимали препараты леводопы (мадопар, наком или синемет, средняя доза леводопы 518 ± 310 мг/сут). Среди пациентов с ювенильным паркинсонизмом 6 находились на монотерапии Мирапексом, 15 принимали его в сочетании с амантадином и/ или центральным холинолитиком, а остальные дополнительно на протяжении 1 - 33 лет принимали препараты леводопы (средняя доза 398 ± 190 мг/сут).
Эффективность Мирапекса оценивали по стандартной балльной унифицированной рейтинговой шкале тяжести болезни Паркинсона — UPDRS (разделы II — III), продолжительности периодов выключения на протяжении суток, влиянию препарата на эмоционально-волевые нарушения, возможности постепенного снижения принимаемой дозы препаратов леводопы и компьютерно-стабилометрическим показателям постуральной неустойчивости с использованием аппаратного комплекса Стабилан 01 - 2,12 (ОКБ «Ритм», Таганрог) согласно описанной ранее методике [4].
В соответствии с результатами статистической обработки количественных показателей состояния двигательных функций больных (пакеты STATISTIСА 6.0, StabMed 2.0) различия считали значимыми при достижении уровня pРезультаты и обсуждение
Динамика основных двигательных проявлений болезни Паркинсона при терапии Мирапексом
Общие результаты лечения Мирапексом в основной подгруппе пациентов с болезнью Паркинсона представлены на рис. 2. На диаграмме показана динамика двигательных функций (раздел III UPDRS) и повседневной активности (раздел II этой шкалы) у больных, находившихся на монотерапии данным препаратом и при комбинации с другими антипаркинсоническими средствами. Как видим, у пациентов с болезнью Паркинсона определялся отчетливый положительный эффект Мирапекса во всех анализируемых подгруппах (в том числе на фоне монотерапии в начальной стадии болезни), проявлявшийся достоверным снижением суммарного балла тяжести двигательных нарушений.
Рис. 2. Динамика двигательных функций и повседневной активности на фоне лечения Мирапексом по UPDRS
Здесь и на рис. 3: темные столбцы — до, светлые — после лечения; а — Мирапекс в виде монотерапии; б — Мирапекс в сочетании с другими препаратами (кроме леводопы): в — суммарно группа больных, принимавших Мирапекс без сочетания с леводопой (а+б); г — Мирапекс в сочетании с леводопой.
В процентном отношении степень уменьшения выраженности двигательных нарушений (по разделу III UPDRS) была более отчетливой у больных, не принимавших леводопу. Так, при монотерапии Мирапексом, сочетание его с другими препаратами (без леводопы) и суммарно в подгруппе больных без леводопы общее двигательное улучшение составило соответственно 27,9, 24,2 и 24,4 %, тогда как при приеме Мирапекса в сочетании с леводопой — 21,2 %. То же оказалось справедливым и при оценке динамики клинических проявлений по данным повседневной активности (раздел II UPDRS): улучшение у пациентов, находившихся на монотерапии Мирапексом, составило 27,7 %, тогда как при приеме Мирапекса вместе с леводопой — 19,7 %. Принимая во внимание тот факт, что в выборке больных, лечившихся Мирапексом в сочетании с препаратами леводопы (подгруппа «г» на рис. 2), общая тяжесть и длительность болезни Паркинсона были существенно большими по сравнению с подгруппой пациентов без леводопы (подгруппы «а»—«в»), можно заключить, что симптоматический противопаркинсонический эффект препарата наиболее очевиден в более ранних или умеренно тяжелых стадиях заболевания. Это подчеркивает необходимость и обоснованность назначения Мирапекса уже в дебюте болезни Паркинсона.
В процессе лечения Мирапексом мы оценивали динамику отдельных симптомов (групп симптомов) болезни Паркинсона. Из рис. 3 видно, что во всех подгруппах больных при назначении препарата отчетливо уменьшались выраженность тремора покоя, мышечная ригидность и гипокинезия, оцениваемые как общая сумма баллов соответствующих пунктов раздела III UPDRS. Наиболее заметным достигнутое улучшение было для тремора покоя (уменьшение соответствующей симптоматики по подгруппам больных на 34,6 -42,9 %) и гипокинезии (27,1 - 33,8 %). При анализе мышечной ригидности и гипокинезии установлено, что, как и при оценке двигательной симптоматики в целом, достигнутое улучшение оказалось на 7 - 9 % более значительным в подгруппах больных, не принимавших леводопу.
Рис. 3. Динамика основных двигательных симптомов на фоне лечения Мирапексом
Иные данные были получены при анализе динамики тремора покоя. Как следует из рис. 3, в подгруппах больных «а»—«в» (монотерапия Мирапексом или политерапия с участием Мирапекса, но без леводопы) и подгруппе «г» (прием Мирапекса в сочетании с препаратами леводопы) уменьшение выраженности симптоматики оказалось сопоставимым — соответственно 36,3, 42,9, 41,2 и 34,6 %. Таким образом, согласно нашему опыту, в отношении тремора покоя, Мирапекс является в равной степени эффективным как в ранней стадии болезни Паркинсона, так и у пациентов с развернутой клинической симптоматикой, принимающих содержащие леводопу и иные противопаркинсонические препараты. Этот вывод принципиально важен с практической точки зрения, поскольку дрожательный гиперкинез при болезни Паркинсона является одним из наиболее трудно курабельных проявлений заболевания, в отношении которого до последнего времени реальные терапевтические возможности врачей-неврологов были весьма ограниченны [13].
В значительно меньшей степени лечение Мирапексом влияло на выраженность постуральных нарушений: сумма баллов соответствующих разделов UPDRS (показатель PIGD) не претерпевала значимых изменений на фоне проводившейся терапии (см. рис. 3). Нами отмечена лишь определенная тенденция к улучшению показателей постуральной устойчивости при анализе компьютерных стабилометрических данных, не позволявшая говорить о существенной динамике расстройств вертикальной позы тела. Более того, ни у одного из пациентов с клинически значимыми постуральными нарушениями в виде частых падений, а также выраженных и частых про- и латеропульсий, ограничивающих возможность самостоятельной ходьбы и требующих постороннего вмешательства, не было отмечено какого-либо субъективного улучшения в отношении этих, чрезвычайно инвалидизирующих проявлений болезни, непосредственно на протяжении первых 3 мес. после назначения Мирапекса.
Общая оценка результатов применения Мирапекса при болезни Паркинсона показала, что доля нонреспондеров, — больных без отчетливой реакции на прием препарата (в соответствии с приведенными выше критериями), по нашим данным составила около 17 %.
Мирапекс и леводoпа при болезни Паркинсона
У больных, принимавших препараты леводопы, был проведен анализ влияния Мирапекса на продолжительность периодов выключения в течение суток (рис. 4). В группе пациентов с болезнью Паркинсона сокращение совокупного времени периодов выключения имело место у 71,4 % — 90 больных из 126 с феноменом on-off, причем степень сокращения варьировала от 7 до 83 % (в среднем 36 %); в большинстве случаев (44,4 %) преобладало умеренное сокращение длительности таких периодов. Лишь у одного больного (0,8 %) отмечена парадоксальная реакция — увеличение продолжительности периода выключения на 52 %.
Рис. 4. Влияние Мирапекса на продолжительность периодов «выключения» в течение суток
I — без изменений; II — небольшое (≤ 15 %); III — умеренное (16 - 30 %); IV — значительное (> 30 %) сокращение общей длительности периодов «выключения»; V — парадоксальная реакция — увеличение длительности периода «выключения» (плоский черный сектор).
В 45,6 % случаев присоединение Мирапекса к схеме лечения сопровождалось уменьшением выраженности ночной дистонии, ночных крампи и дистонии периода выключения, а также более предсказуемым эффектом принимаемых доз леводопы, что субьективно воспринималось больными весьма положительно и свидетельствовало о несомненном улучшении качества жизни на фоне проводимой терапии.
У 24,6 % больных назначение Мирапекса позволило снизить на 15 - 35 % суммарную суточную дозу леводопы, а у 15,8 % сократить на одно-два общее количество приемов леводопы на протяжении дня; оба эффекта были достигнуты без существенного ухудшения двигательных функций и возможностей самообслуживания.
У 19 пациентов, принимавших препараты леводопы и имевших дискинезии пика дозы, в процессе наращивания дозы Мирапекса отмечалось повышение выраженности дискинезии, которое у большинства больных оставалось, однако, субъективно незначимым (усиление дискинезии было одним из критериев, заставлявших приостановить наращивание дозы Мирапекса). Лишь в двух случаях из-за стойкого усиления дискинезии, не поддававшихся терапии стандартными корректорами (бензодиазепины и др.) и субъективно трудно переносимых, Мирапекс пришлось отменить.
Мирапекс при ювенильном паркинсонизме
Как уже отмечалось, при ювенильном паркинсонизме, Мирапекс и другие препараты из группы АДР играют особую роль ввиду молодого возраста пациентов, медленного прогрессирования болезни и, следовательно, необходимости реализации максимально щадящей и долговременной схемы противопаркинсонической терапии, а также вследствие характерных для данной формы первичного паркинсонизма, ранних и нередко весьма выраженных индуцированных леводопой дискинезии [3, 11, 18].
Из 23 обследованных с ювенильным паркинсонизмом, принимавших леводопу, у 16 индуцированные ею дискинезии (чаще всего на пике дозы) на протяжении 1 - 22 лет составляли неотъемлемую часть клинического синдрома, в том числе у 5 носили размашистый, трудно купируемый характер и были весьма инвалидизирующими даже при приеме небольших доз леводопы (400 мг и менее в сутки). Двое больных вследствие дискинезий были вынуждены прекратить прием леводопы, несмотря на ухудшение общего двигательного статуса.
Средняя доза Мирапекса при ювенильном паркинсонизме составила 2,35 мг/сут, что несколько меньше по сравнению с группой пациентов с болезнью Паркинсона (дозы в общей группе первичного паркинсонизма см. на рис. 1).
У двух больных назначение Мирапекса сопровождалось заметным усилением дискинезии, потребовавшим отмены препарата. В остальных случаях отмечен положительный эффект терапии (1,5 - 2,5 мг/сут Мирапекса), заключавшийся, помимо уменьшения выраженности основных симптомов паркинсонизма, в снижении общей длительности гиперкинезов и степени их выраженности. У двух больных назначение Мирапекса позволило впервые за несколько последних лет добиться удовлетворительного контроля за состоянием двигательных функций в течение суток, более чем вдвое уменьшив длительность и выраженность гиперкинезов на высоте приема леводопы и снизив общую суточную дозу леводопы с 375 до 200 - 250 мг. Общая динамика основных двигательных симптомов ювенилъного паркинсонизма на фоне приема Мирапекса оказалась сходной с таковой при болезни Паркинсона (см. рис. 2 и 3) с уменьшением выраженности тремора покоя, гипокинезии и мышечной ригидности на 20 - 35 % от исходных значений. Почти у половины этих пациентов оказалось возможным полностью отменить леводопу, либо существенно (в 1,5 - 2 раза) снизить ее прием, при удовлетворительном контроле за моторикой и самообслуживанием. Важно подчеркнуть, что ни у одного из больных с ювенильным паркинсонизмом за весь период наблюдения (вплоть до 7 лет) не возникло необходимости повысить дозу Мирапекса в связи с прогрессировавшем болезни.
Влияние Мирапекса на эмоционально-волевые нарушения при первичном паркинсонизме
Одним из наиболее характерных и ранних немоторных проявлений болезни Паркинсона является депрессия, которая связана как с реакцией на болезнь, так и с дегенерацией при данном заболевании дофаминергического мезолимбического пути [1, 16]. Депрессия существенно влияет на качество жизни и дополнительно ограничивает моторную и умственную активность больных, что замыкает своеобразный порочный круг в клинической манифестации паркинсонизма. Поэтому лечение депрессивных расстройств является значимым элементом терапевтической схемы при болезни Паркинсона и любые антидепрессивные свойства известных противопаркинсонических средств, таких, например, как описанный эффект Мирапекса [5, 6], являются весьма ценными при проведении длительной — многолетней терапии.
В наблюдавшейся нами группе пациентов, с разными формами первичного паркинсонизма, отчетливая депрессия (соответствующая суммарному показателю по шкале Гамильтона выше 10 баллов) определялась у 36 % несколько чаще при болезни Паркинсона, чем при ювенильном паркинсонизме (что, возможно, обусловлено различиями в возрасте пациентов этих двух подгрупп). После назначения Мирапекса уменьшение выраженности депрессии (от 2 до 15 баллов) зафиксировано у 2/3 пациентов с соответствующими изменениями в эмоционально-волевой сфере, причем антидепрессивный эффект препарата обычно отмечался весьма рано — уже к концу второй недели лечения при дозе 0,75 - 1 мг/сут. Дальнейшее повышение дозы Мирапекса редко сопровождалось повышением антидепрессивного эффекта. В нашей выборке ни у одного из больных, на фоне применения Мирапекса, не потребовалось назначения дополнительно какого-либо антидепрессанта; в двух случаях, после назначения Мирапекса, оказалось возможным отменить назначенные ранее антидепрессанты из группы ингибиторов обратного захвата серотонина (ципрамил, сертралин).
Отмена и возобновление приема Мирапекса
В связи с возникавшими на протяжении нескольких лет сложностями в обеспечении больных мирапексом, 195 пациентов были вынуждены прекратить его прием на 4 мес. - 3 года. Характерно, что после полного прекращения приема этого препарата у большинства больных сохранялся определенный остаточный эффект последействия, который мог оставаться клинически значимым до 3 нед. Это можно объяснить, по-видимому, его благоприятной фармакодинамикой и пролонгированностью изменений в функциональном состоянии стриарных постсинаптических рецепторов, которые были индуцированы данным представителем класса АДР.
На фоне отмены Мирапекса, у больных происходило нарастание клинической сипмгоматики паркинсонизма, причем первоначально и наиболее отчетливо тремора, а затем и других проявлений — мышечной ригидности, гипокинезии, ночных крампи. Для коррекции клинической декомпенсации обычно использовали другие АДР (в большинстве случаев пирибедил, у некоторых больных бромокриптин), а также повышенные дозы леводопы. Лишь у 28,7 % больных такая коррекция оказалась полностью адекватной; у остальных возникшие проблемы были связаны либо с нарастанием выраженности флюктуаций и/или некоторых двигательных симптомов болезни, либо (у 4 при переводе на пирибедил) с появлением галлюцинаций. У 2 больных после прекращения приема Мирапекса развился акинетический криз.
Повторное назначение Мирапекса осуществлялось по тем же правилам, что и первичное, с медленным повышением дозы до достижения оптимального клинического эффекта. Не было отмечено ухудшения чувствительности больных к действию Мирапекса в результате временного прекращения его приема: во всех случаях, когда лечение возобновлялось в сроки от 4 мес. до 1,5 лет (т.е. когда можно было говорить о сопоставимой тяжести болезни и принадлежности пациента к одной и той же категории в рамках функциональной шкалы Хен и Яра) при возврате больного к прежней дозе Мирапекса, наблюдался клинический эффект, сопоставимый с таковым до отмены этого препарата.
Переносимость Мирапекса
У 12 % больных в начале лечения Мирапексом отмечалось небольшое временное ухудшение состояния, которое нивелировалось уже к 3-й неделе терапии; такой парадоксальный эффект (возможный при приеме любых АДР), принято объяснять воздействием на пресинаптические D2-рецепторы и включением механизмов отрицательной обратной связи в отношении высвобождения дофамина из пресинаптических терминалей.
В целом же, при обеих обсуждаемых формах первичного паркинсонизма, мы отметили хорошую переносимость Мирапекса на фоне его длительного приема. Те или иные побочные эффекты, ни в одном из случаев не носившие угрожающего характера, наблюдались у 67 (16,7 %) больных: артериальная гипотензия (у 26) и гапертензия (у 7), зрительные галлюцинации и дезориентированность (у 17), психомоторное возбуждение (у 6), отек ног (у 5), дневная сонливость (у 5), фрагментация ночного сна и ночные кошмары во сне (у 4), усиление тремора и гипокинезии (у 3), рвота (у 2), судороги мышц рук и шеи (у 1), дизурические расстройства (у 1), аллергическая сыпь на коже (у 1). Помимо этого, в ряде случаев в начале наращивания дозы Мирапекса, отмечалась преходящая тошнота. У 2 женщин при назначении препарата было зарегистрировано уменьшение выраженности климактерического синдрома, что, повидимому, можно объяснить воздействием препарата на гипоталамические дофаминовые рецепторы и связанный с этим нейроэндокринный эффект. Как видно из рис. 5, обычно, побочные эффекты становились очевидными уже при назначении небольших доз Мирапекса, что позволяет даже в ранней стадии лечения отслеживать их динамику и своевременно принимать необходимые меры (более медленное наращивание или «замораживание» дозы, реже ее снижение, назначение корректоров — домперидона и др.). В случае хорошей переносимости препарата в начальной стадии лечения, дальнейшее наращивание дозы, обычно, не вызывало каких-либо дополнительных проблем.
Рис. 5. Дозы Мирапекса, при которых возникали осложнения
Таким образом, наш опыт применения Мирапекса у больных с разными формами первичного паркинсонизма подтверждает данные литературы [5, 6, 9, 17, 21] и показывает, что этот препарат способствует достоверному уменьшению выраженности основных клинических проявлений паркинсонизма — тремора, гипокинезии и мышечной ригидности, а также выраженности депрессии; в то же время Мирапекс, в гораздо меньшей степени, влияет на симптомы постуральной неустойчивости. Противопаркинсонический эффект этого препарата более отчетливо проявляется в ранних или умеренно тяжелых стадиях болезни Паркинсона, что подчеркивает необходимость его назначения в дебюте болезни в качестве мононотерапии. В более тяжелых случаях включение Мирапекса в схему лечения позволяет эффективно контролировать двигательные флюктуации, возникающие на фоне длительной непрерывной терапии леводопой. Мирапекс может считаться одним из препаратов выбора в лечении паркинсонизма, развивающегося в молодом возрасте. В случае перерыва в его приеме, возобновление лечения, как правило, не сопровождается снижением чувствительности к нему. Препарат не вызывает серьезных побочных эффектов и позволяет заметно улучшить качество жизни больных с разными формами первичного паркинсонизма.
ЛИТЕРАТУРА
1. Голубев B.Л., Левин Я.И., Вейн А.М. Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма, М: МЕДпресс 1999.
2. Загоровская Т.Е., Иллариошкин С.Н., Сломинский П.А. и др. Клинико-генетический анализ ювенильного паркинсонизма в России, Журн неврал и психиат 2004;104:8:66—72.
3. Иллариошкин С.Н. Ювенильный паркинсонизм. В кн.: Экстрапирамидные расстройства. Руководство по диагностике и лечению. Под. ред. В.Н. Штока, И.А. Ивановой-Смоленской, О.С. Левина. М: МЕДпресс 2002;152-155.
4. Карпова E.A., Иванова-Смоленская И.А., Черникова Л.А. и др. Клинико-стабилометрический анализ постуральных нарушений при болезни Паркинсона. Журн неврол и психиат 2004;104:1:37— 41.
5. Нодель М.Р., Артемьев Д.В., Яхно Н.Н. Эффективность дофаминового агониста мирапекса при болезни Паркинсона. Неврол журн 1999;6:45-49.
6. Федорова Н.В., Смоленцева И.Г., Левин О.С. Применение агонистов дофаминовых рецепторов при болезни Паркинсона. Неврол журн 2002;1:41-45.
7. Яхно Н.Н., Нодель М.Р. Современные принципы терапии болезни Паркинсона. Рус мед журн 2000;10:418 -425.
8. Barone P. Clinical strategies to prevent and delay motor complications. Neurology 2003:61:Suppl3:S12-S16.
9. Goetz C.G., Poewe W., Rascol 0., Sampaio C. Evidence-based medical review update: pharmacological ans surgical treatments of Parkinson's disease: 2001 to 2004. Mov Dis 2005;20:523-539.
10. Hughes A.J., Daniel S.E., Kilford L., Lees A.J. Accuracy of clinical diagnosis of idiopathic Parkinson's disease: a clinico-pathological study of 100 cases. J Neurol Neurosurg Psychiat 1992;55:181-184.
11. Ishikawa A., Tsuji S. Clinical analysis of 17 patients in 12 Japanese families with autosomal-recessive type juvenile parkinsonism Neurology 1996; 47: 160-166.
12. Kitiada Т., Asakawa S., Hattori N. et al. Mutations in the parkin genecause autosomal recessive juvenile parkinsonism. Nature 1998; 392: 605—608.
13. Koller W.C., Silver D.E., Lieberman A. et al. An algorithm for the management of Parkinson's disease. Neurology 1994;44:Suppl 10:S1-S52.
14. Koller W.C., Hutton J.Т., Tolosa E., Capilldeo R. Immediate-release and controlled release carbidopa/levodopa in PD: a 5-year randomized multicenter study. Neurology 1999; 53: 1012-1019.
15. Lucking C.B., Diirr A., Bonifati V. et al. Association between earlyonset Parkinsons disease and mutations in the parkin gene. New Engl J Med 2000; 342:1560-1567.
16. Marsden C.D. Parkinson's disease. J Neurol Neurosurg Psychiat 1994; 57: 672-681.
17. Mizuno Y., Yanagisawa N., Kuno S. et a.l Randomized, double-blind study of pramipexole with placebo and bromocriptine in advanced Parkinson's disease. Mov Dis 2003;18: 1149-1156.
18. Narabayashi H., Yokoshi M., Lizuka R, Nagatsu T. Juvenile parkinsonism. In: Handbook of clinical neurology. PJ. Vinken, G.W. Bruyn, H.L. Klawans (eds.). Amsterdam: Elsevier Science Publ 1986; 49: 153-165.
19. Parkinson Study Group. Dopamine transporter brain imaging to assess the efects of pramipexole vs. levodopa on Parkinson disease progression. LAMA 2002; 287: 1653-1661.
20. Whone A.L., Watts R.L., Stoessl A.J. et al. Slower progression of Parkinson's disease with ropinirole versus levodopa: the REAL-PET study. Ann Neurol 2003: 54: 93-101.
21. Wong K. S., Lu S. - С, Shan D. -E. et al. Efcacy, safety, and tolerability of pramipexole in untreated and levodopa-treated patients with Parkinson's disease. J Neurol Sci 2003;216: 81-87.
