Цитологические особенности применения препарата фенспирид в лечении хронического экссудативного среднего отита
Статьи Вопросы современной педиатрии, том 11, №2, 2012 О.Ю. Мезенцева1, Ф.Н. Завьялов1, А.А. Воробьева1, Л.П. Попова2, М.В. Родионова31 Курский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития России
2 Курская областная клиническая больница № 1
3 Курская городская клиническая больница скорой медицинской помощи. Городской цитологический центр
Результаты цитологического исследования экссудата, полученного при тимпаностомиях, показали преобладание воспалительно-регенераторного типа цитограмм при применении фенспирида (Эреспал) в лечении секреторной стадии хронического экссудативного среднего отита. Полученные данные свидетельствуют о том, что применение препарата сокращает длительность течения экссудативного среднего отита, способствует более быстрой смене деструктивной стадии воспаления слизистой оболочки среднего уха на репаративную, что является профилактической мерой предупреждения развития адгезивного процесса в среднем ухе.
Ключевые слова: хронический экссудативный средний отит, противовоспалительная терапия, цитологическое исследование экссудата.
Экссудативный средний отит (ЭСО) - широко распространенное заболевание. Несмотря на разные подходы к лечению экссудативного среднего отита, многочисленные исследования свидетельствуют о неуклонном росте числа больных ЭСО. Так, за последние 20 лет частота заболеваемости увеличилась в 2,5 раза. Это, с одной стороны, можно объяснить улучшением диагностики ЭСО, а с другой - отсутствием единых взглядов на этиопатогенез данного заболевания, и как следствие, эффективных методик его лечения. В последние годы в России наметился рост числа детей, страдающих кондуктивной и смешанной формами тугоухости.
Во многом это обусловлено поздней диагностикой ЭСО [1]. Поздняя диагностика и несвоевременное лечение могут привести к развитию адгезивного процесса в среднем ухе, тугоухости смешанного типа, а у детей раннего возраста - к задержке речевого развития [2, 3] т. к. длительное воспаление среднего уха приводит к формированию спаек, рубцов, дистрофических изменений [4-8]. Комплексное лечение ЭСО кроме санации верхних дыхательных путей включает мероприятия, направленные на восстановление функций слуховой трубы, эвакуацию скопившегося экссудата из барабанной полости и купирование воспалительного процесса слизистой оболочки среднего уха [9-12]. При транстубарном медикаментозном воздействии во время катетеризации слуховой трубы чаще всего используют глюкокортикостероиды (дексаметазон). Дексаметазон, блокируя влияние провоспалительных цитокинов (интер-лейкина 1β [ИЛ-1β] и фактора некроза опухолей ɑ [ФНО-ɑ]), оказывает противовоспалительное, антиэкссудативное и противоаллергическое действие [13].
Согласно данным литературы, препарат Эреспал обладает противовоспалительной активностью, обусловленной тем, что фенспирид уменьшает продукцию ряда биологически активных веществ (цитокинов, особенно ФНО-ɑ), производных арахидоновой кислоты, свободных радикалов), играющих важную роль в развитии воспаления. Ингибирование фенспиридом метаболизма арахидоновой кислоты потенцируется блокадой гистаминовых Н1-рецепторов, т. к. гистамин стимулирует образование ее продуктов (простагландинов и лейкотриенов). Таким образом, фенспирид уменьшает действие ряда факторов, которые способствуют гиперсекреции провоспалительных факторов и развитию воспаления.
Цель работы - изучить клиническую эффективность применения противовоспалительного препарата фенспирид при лечении хронического экссудативного среднего отита.
Пациенты и методы
Нами было проведено обследование и лечение 88 детей в возрасте от 4 до 7 лет, страдающих хроническим ЭСО.
Основную группу составили 48 детей, которым амбулаторно на догоспитальном этапе лечения назначали стандартную консервативную терапию ЭСО (антибиотики, противовирусные препараты, сосудосуживающие капли в нос, физиотерапевтические процедуры, продувание слуховых труб по Политцеру) и фенспирид в виде сиропа в возрастной дозировке сроком 1 мес. В анамнезе у 22 больных (45,8%) отмечались частые ОРВИ (до 4-5 раз в год), 25 детям (52%) уже выполнялась аденотомия. У 25 больных (52%) была выявлена гипертрофия глоточной миндалины II степени, у 13 (27%) - гипертрофия глоточной миндалины III степени. Хронический аденоидит встречался у 10 (20,8%) пациентов. В этих случаях распространение воспалительного процесса с лимфоидной ткани глоточной миндалины на слизистую оболочку слуховой трубы и среднего уха способствовало дисфункции слуховой трубы и развитию секреторного среднего отита. При осмотре носоглотки глоточная миндалина была гипертрофирована до II степени, имела стелющийся на боковые стенки характер, была покрыта вязким слизистым или слизисто-гнойным отделяемым. Аллергическая реакция на лекарственные препараты отмечена у 1 пациента (2,1%), на неспецифические раздражители (инфекция, различные химические вещества, температура и т. д.) - у 2 (4,2%).
Контрольную группу составили 40 детей с ЭСО, которым проводили консервативное лечение, аналогичное основной группе, но без применения фенспирида.
Всем больным производилось эндоскопическое исследование полости носа и носоглотки с помощью ригидных эндоскопов фирмы KarlStorz (Германия) с оптикой 0, 30 и 70°. Отоскопия, микроотоскопия проводились с помощью микроскопа фирмы Opmi-pico K. Zeiss. Речевое исследование - шепотной и разговорной речью. Тональная аудиометрия проводилась с помощью клинического аудиометра МА-31 (Германия) с измерительной частотой от 125 до 8000 Гц. Акустическая импедансометрия проводилась на аппарате ImpedanceAudiometerAZ 26, Interacoustics (Дания) [14]. У всех детей была выявлена тимпанограмма типа В.
Всем 88 детям под общей анестезией выполнялась аденотомия под эндоскопическим контролем с ревизией носоглотки. Одномоментно детям выполнялась тимпаностомия (58 в основной и 55 в контрольной группе). Мы учитывали каждое поражение среднего уха как отдельный случай и оценивали его индивидуально. При неэффективности консервативной терапии в секреторную стадию ЭСО, а также во всех случаях мукозной стадии заболевания пациентам была показана тимпаностомия (шунтирование барабанной полости) [15, 16]. Это признанный в мире метод лечения данного заболевания и эффективный способ быстрой нормализации тимпанального давления, искусственной аэрации барабанной полости и восстановления слуха на фоне экссудата. По данным разных авторов, положительный результат от тимпаностомии наблюдается в 90% случаев [5, 9]. Установка шунта обеспечивает вентиляцию среднего уха и отток содержимого через наружный слуховой проход, способствуя улучшению состояния слизистой оболочки барабанной полости. Благодаря этому методу нарушается цепь патологических изменений, развивающихся в полостях среднего уха при обструкции слуховой трубы. Наличие тимпаностомы у больного позволяет санировать среднее ухо и длительно вводить лекарственные препараты, разжижающие секрет и восстанавливающие функцию ее слизистой оболочки [5, 9, 15]. Ряд авторов рекомендует проведение оперативного вмешательства на среднем ухе в течение 4 мес после установления диагноза ЭСО и тугоухости ниже 20 дБ [17].
Во время тимпаностомий для определения характера содержимого барабанной полости и клинической стадии экссудативного среднего отита проводили цитологический анализ экссудата. Во всех случаях после мирингоцентеза был получен жидкий экссудат. Стадию заболевания мы соотносили с макроскопическим анализом экссудата. При цитологическом исследовании экссудата ни в одном случае микробной флоры обнаружено не было. Экссудат барабанной полости представляет собой важный объективный критерий течения воспалительного процесса в среднем ухе при ЭСО. Исследование характера экссудата позволяет установить причину заболевания, выявить особенности морфологических изменений слизистой оболочки среднего уха, определить фазу воспалительного процесса [7, 9]. Исследование проводилось в цитологической лаборатории Курской областной клинической больницы и Городского цитологического центра ОБУЗ КГКБСМП. Забор экссудата выполнялся интраоперационно, после мирингоцентеза методом "отпечатка", предложенным М. П. Покровским и М. С. Макаровой (1942) с фиксацией в 95% спирте и окраской азур-эозином. После анализа всего поля полученного отпечатка под 400-и 1000-кратным увеличением цифровой камеры Electroniceyepiece DMC130 scope, адаптированной к световому микроскопу Микмед, были получены панорамные компьютерные изображения размером 35x25 см. Тип цитограмм определялся по классификации М. Ф. Камаева (1970) в модификации О. С. Сергель и З. Г. Гончаровой (1990) [18].
Результаты исследования и их обсуждение
В обеих группах длительность ЭСО составила от 4 нед до 12 мес, что, согласно классификации Н. С. Дмитриева с соавт. (1996), является секреторной стадией заболевания и соответствует предложенному авторами временному интервалу - менее 12 мес [15]. Цитологическое исследование экссудатов производилось всем больным с экссудативным средним отитом.
Основную группу составили 48 детей с хроническим ЭСО на секреторной стадии заболевания: 38 (79,2%) пациентов с односторонним процессом, 10 (20,8%) - с двусторонним. При отоскопии в 25 (52%) случаях барабанные перепонки были втянуты, истончены, в барабанной полости просматривался уровень жидкости с пузырьками воздуха. В 23 (48%) случаях барабанные перепонки выбухали, что свидетельствовало о наличии жидкости в барабанной полости, опознавательные знаки были сглажены.
Во всех случаях пробы Тойнби и Вальсальва были отрицательные. В 40 (83,3%) случаях при продувании слуховых труб по Политцеру определялась подвижность барабанных перепонок, в 8 (16,7%) случаях они были неподвижны.
При проведении тональной аудиометрии в 20 (41,6%) случаях выявлена кондуктивная тугоухость I степени, в 26 (54,2%) случаях - II степени, в 2 (4,2%) случаях - III степени. Сенсоневральный компонент тугоухости на аудиограмме был выявлен в 2 (4,2%) случаях.
В основной группе было проведено 58 тимпаностомий (38 пациентов с односторонним процессом, 10 - с двусторонним): интраоперационно в 28 (48,3%) случаях отмечено свободное истечение серозного бесцветного прозрачного экссудата в наружный слуховой проход; в 30 (51,7%) случаях экссудат был слизистого характера, непрозрачный, вязкий, с желтоватым оттенком; удален аспиратором.
При цитологическом исследовании экссудатов в секреторной стадии ЭСО в 16 (27,6%) случаях был выявлен воспалительный и в 42 (72,4%) случаях воспалительно- регенераторный тип цитограммы.
Характерной цитологической особенностью экссудатов больных с воспалительно-регенераторным типом цитограммы являлось значительное число лимфоцитов (13,29±2,8%), тканевых полибластов (5,96±1,33%), макрофагов (11,42±2,87%) и фибробластов (5,29±1,83%); межуточное вещество экссудата содержало ограниченное количество коллагеновых волокон, на фоне очагового скопления нейтрофилов (63,96 ± 5,29%) поля зрения (рис. 1-3).
Рис. 1. Микроскопическая картина экссудата больного И., 5 лет. Воспалительно-регенераторный тип цитограммы Примечание. 1 - сегментоядерный лейкоцит (нейтрофил); 2 - макрофаг; 3 - лимфоцит. Окраска азур-эозин. Микрофото Х1000.
Рис. 2. Микроскопическая картина экссудата больного R, 6 лет. Воспалительно-регенераторный тип цитограммы Примечание. 1 - сегментоядерный лейкоцит (нейтрофил); 2 - макрофаги; 3 - фиброцит. Окраска азур-эозин. Микрофото Х1000. 
Рис. 3. Микроскопическая картина экссудата больного Е., 5 лет. Воспалительно-регенераторный тип цитограммы Примечание. 1 - фиброцит; 2 - лимфоцит; 3 - клетка реснитчатого эпителия; 4 - молодые клетки плоского эпителия. азур-эозин. Микрофото Х1000.
У больных с воспалительным типом цитограммы в экссудате на фоне слизистых масс определялось значительное число нейтрофилов (88,65 ± 3,05% поля зрения) (рис. 4, 5).
Рис. 4. Микроскопическая картина экссудата больного Ц., 6 лет. Воспалительный тип цитограммы Примечание. 1 - сегментоядерный лейкоцит (нейтрофил). Окраска по азур-эозин. Микрофото Х1000. Окраска 
Рис. 5. Микроскопическая картина экссудата больного Г., 6 лет. Воспалительный тип цитограммы Примечание. 1 - сегментоядерный лейкоцит (нейтрофил). Окраска азур-эозин. Микрофото Х1000.
Контрольную группу составили 40 детей с ЭСО на секреторной стадии заболевания: в 25 (62,5%) случаях односторонний процесс, в 15 (37,5%) - двусторонний.
При отоскопии в 28 (70%) случаях барабанные перепонки были втянуты, истончены, в барабанной полости просматривался уровень жидкости с пузырьками воздуха, в 12 (30%) случаях барабанные перепонки выбухали, опознавательные знаки были сглажены.
При проведении тональной аудиометрии выявлено: кондуктивная тугоухость I степени - в 10 (25%) случаях, II степени - в 26 (65%) случаях, III степени - в 4 (10%) случаях. Во всех случаях пробы Тойнби и Вальсальва были отрицательные. Сенсоневральный компонент тугоухости на аудиограмме был выявлен в 1 (2,5%) случае.
Проведено 55 тимпаностомий: в 25 (45,5%) случаях интраоперационно отмечено свободное истечение серозного бесцветного прозрачного экссудата в наружный слуховой проход; в 30 (54,5%) случаях экссудат был слизистого характера, непрозрачный, вязкий, с желтоватым оттенком (удален аспиратором).
При цитологическом исследовании экссудатов в секреторной стадии ЭСО в 32 (58,1%) случаях был выявлен воспалительный и в 23 (41,9%) случаях воспалительно- регенераторный тип цитограммы (табл.).
Таблица. Типы цитограмм экссудата у обследованных больных основной и контрольной групп
| Группа больных | Тип цитограммы | Абсолютные показатели | Процентное соотношение |
| Основная (n = 58) | Воспалительная | 16 | 27,6% | Воспалительно-регенераторная | 42 | 72,4% |
| Всего | 58 | 100% | |
| Контрольная (n = 55) | Воспалительная | 32 | 58,1% | Воспалительно-регенераторная | 23 | 41,9% |
| Всего | 55 | 100% |
Клеточный состав экссудата воспалительно-регенераторной цитограммы секреторной стадии ЭСО связан с переходом деструктивной фазы воспаления в фазу репарации. Лимфоциты и макрофаги (мононуклеарные клетки) закрепляют санацию очага и устраняют последствия разрушений, нанесенных нейтрофилами. Мононуклеары очищают очаг от продуктов тканевого распада, подготавливая почву для репарации. Особую роль играют фибробласты, синтезирующие компоненты матрикса соединительной ткани в очаге (коллаген, протеогликаны, структурные гликопротеины) [1]. Таким образом, у данной группы пациентов в среднем ухе отмечалась смена деструктивной формы воспаления на репаративную, что со стороны слизистой оболочки барабанной полости характеризовалось началом процессов репарации на фоне ее воспалительных изменений.
При воспалительном типе цитограмм наблюдалось обилие активных форм нейтрофилов и их продуктов (активные формы кислорода, протеазы), способных повреждать собственную ткань: разрушать базальные и клеточные мембраны, приводя их в состояние частичной или полной деградации, характеризуется деструкцией слизистой оболочки барабанной полости [1].
При сопоставлении анамнестических, клинико-аудиологических и цитологических данных был выявлен ряд особенностей течения заболевания у обследованных больных в основной и контрольной группах.
В основной группе детей, которым наряду со стандартной терапией ЭСО назначали фенспирид в виде сиропа, почти в два раза чаще встречались воспалительно-регенераторные типы цитограмм - 42 (72,4%), воспалительные составили 16 (27,6%). В контрольной группе воспалительно-регенераторные (32 [58,1%]) и вос палительные (23 [41,9%]) типы цитограмм выявлены почти с одинаковой частотой. Учитывая, что указанные соотношения являлись статистически значимыми, т. к. были выше критического значения критерия знаков (G = 10, при n = 58, n = 55; p = 0,5), можно считать, что применение противовоспалительного препарата фенспирид в комплексном лечении ЭСО ведет к потенцированию репара-тивных изменений слизистой оболочки среднего уха.
Тимпановентилляционные трубки устранялись на сроках от 4 до 6 мес. Дальнейшее наблюдение составило 6 мес. В группе детей, получавших фенспирид, рецидивов заболевания не было. В контрольной группе у 4 (10%) детей ЭСО рецидивировал.
Заключение
Таким образом, применение противовоспалительного препарата Эреспал сокращает длительность течения СО, способствует более быстрой смене деструктивной тадии воспаления слизистой оболочки среднего уха на репаративную.
Использование Эреспала при хроническом экссудативном среднем отите уменьшает вероятность рецидива заболевания, что является профилактической мерой предупреждения развития адгезивного процесса в среднем ухе.
Литература
1. Лопатин А. С. Клинические рекомендации по диагностике и лечению аллергического ринита: Пособие для врачей. СПб.: ООО "РИА-АМИ". 2004. 48 с.
2. Босенко Ю. А., Караулов А. В., Сидоренко И. В. Распространенность аллергических заболеваний у дошкольников. Сборник материалов XI Конгресса педиатров России "Актуальные проблемы педиатрии". 2007. С. 95.
3. Гущин И. С., Ильина Н. И., Польнер С. А. Аллергический ринит. Пособие для врачей. М.: ГНЦ - Институт иммунологии, РААКИ. 2002. 68 с.
4. Арефьева Н. А., Стратиева О. В. Обоснование выбора тактики лечения экссудативного среднего отита. Вестник оториноларингологии. 1998; 2: 24-27.
5. Наумов О. Г., Наумова О. В. Рецидивы экссудативного среднего отита у детей. Рос. оториноларингология. Материалы научно-практической Конференции "Прикладная и фундаментальная наука - российской оториноларингологии". 2010; прил. 1: 176.
6. Bluestone C. D., Klein J. O. Otitis media, atelectasis, and Eustachian tube dysfunction. Pediatric Otolaryngology. Philadelphia. 1990. R 320-487.
7. Ralva T., Makinen I. Middle ear mucosa in chronic effusions. Otorino-laring (Buc.). 1980; 43 (5): 241-247.
8. Tos M., Hvid T., Stangerup S. Prevalence and progressions of sequelae after secretory otitis. Ann. of Otology, Rhinology and Laryngology. 1990; 99: 36-28.
9. Шеврыгин Б. В. Экссудативный средний отит у детей. Вестник оториноларингологии. 1986; 6: 47-51.
10. Butler С. С., William R. G. The Etiology, Pathophysiology, and Management of Otitis Mediwith Effusion. Curr. Infect. Dis. Rep. 2003; 5 (3): 205-212.
11. Cantekin E., Me Guire T. Antibiotics are not effective for otitis media with effusion. Otorhinolaryngol. Nova. 1998; 8: 214-222.
12. Double-blind randomized trial of coamoxiclaversus placebo for persistent otitis media with effusion in general practice. Lancet. 1996; 348: 713-716.
13. Савенко И. В. Экссудативный средний отит. СПб.: Диалог. 2010. 80 с.
14. Бобошко М. Ю., Лопотко А. И. Слуховая труба. СПб.: Спец. лит. 2003. 360 с.
15. Дмитриев Н. С., Милешина Н. А., Колесова Л. И. Экссудативный средний отит у детей (патогенетический подход к лечению). Методические рекомендации. Москва. 1996. 22 с.
16. Локтева А. А. Латентный аперфоративный средний отит - современное течение острого среднего отита. Рос. оториноларингология. 2010; 1 (44): 70-73.
17. Siegel G. Chandra Laser office ventilation of ears with insertion of tubes. ORL Head Neck Surg. 2002; 20 (3): 13-15.
18. Камаев М. Ф. Инфицированная рана и ее лечение. М.: Медицина. 1970. 159 с.
