Рациональный подход к медикаментозной терапии - основа обеспечения качества жизни при болезни Паркинсона

И.В.ЛИТВИНЕНКО, М.М.ОДИНАК
Кафедра нервных болезней Военно-медицинской академии,
194044, Санкт-Петербург, Лесной пр.2,
e-mail: litvinenkoIV@rambler.ru

Abstract:

The decision about optimal choice of initial symptomatic treatment for Parkinson's disease is very impotent. Some neurologists advocate early treatment with L-dopa to provide patients with maximal clinical benefit at the start of illness.  But recent studies have suggested that initial dopamine agonist therapy may slow the progression of Parkinson's disease and also reduce the subsequent risk of L-dopa motor complications. We discuss about factors that might influence the choice of initial therapy in real patient. This factors include following – age, cognitive impairment (dementia), disease severity, dominant clinical form, drug contraindications and adverse drug events. Initial therapy is always monotherapy. At the disease advancing optimal management of Parkinson's disease patients requires careful titration of medications, with use of polypharmacy, including L-dopa, dopamine agonists, catechol-O-methyltransferase inhibitors, NMDA glutamate receptor antagonist amantadine in order to maintain good motor function and quality of life. Due to expansion neuronal system degeneration, dementia, hallucinations and autonomic dysfunction, can also be prominent. Recognition and management of these problems is helpful in improving quality of life in late-stage disease. Dementia and hallucinations may complicate treatment, requiring discontinuation of combination therapy and use of low-dose L-dopa with antipsychotics. Finally, we highlight the increasing importance of treatment strategies that stimulate dopamine receptors in a more continuous, less pulsatile manner as a way of reducing the risk of developing treatment-associated motor complications. Clinicians should focus on the emotional and cognitive disturbances in addition to the motor manifestations of the disease.

Key words: Parkinson's disease, motor complications, nonmotor complications, treatment.

Резюме: Правильное решение при выборе  оптимальной терапии на начальной стадии болезни Паркинсона является очень важным. Некоторые неврологи отстаивают раннее назначение препаратов Л-дофа, для того, чтобы обеспечить максимальный клинический эффект в начале болезни. Однако последние исследования указывают на то, что первоначальная терапия агонистами дофаминовых рецепторов позволяет замедлить прогрессирование заболевания и снизить риск последующих двигательных осложнений. Мы полагаем, что необходимо всегда учитывать факторы, влияющие на выбор препаратов для лечения каждого конкретного больного. К этим факторам относят – возраст, наличие когнитивных нарушений (деменции), тяжесть заболевания, клиническая форма болезни, противопоказания к назначению лекарств и известные побочные эффекты. Первоначальная терапия это, как правило, монотерапия. По мере прогрессирования заболевания оптимальным решением является комбинированная терапия с использованием невысоких доз препаратов Л-дофа, агонистов дофаминовых рецепторов, ингибиторов КОМТ, антагониста глутаматных NMDA рецепторов амантадина с целью поддержания хороших двигательных возможностей и обеспечения качества жизни. Вследствие расширения нейродегенеративного процесса, деменция, галлюцинации, вегетативные нарушения становятся очевидными проблемами. Своевременная диагностика и коррекция этих нарушений являются важными для улучшения качества жизни больных на поздних стадиях заболевания. Деменция и галлюцинации  усложняют терапию и требуют перевода больного с комбинированной терапии на лечение препаратами Л-дофа и антипсихотическими средствами. В заключение следует подчеркнуть возрастающую важность терапевтической стратегии, направленной на длительную постоянную стимуляцию дофаминовых рецепторов как пути к уменьшению риска двигательных осложнений болезни Паркинсона. При этом клиницисты не должны забывать об эмоциональных и когнитивных нарушениях в дополнение  к двигательным проявлениям болезни.

Современные требования к медикаментозной терапии любого хронического прогрессирующего заболевания подразумевают достижение оптимальной компенсации имеющихся нарушений с целью обеспечения социальной (семейной, бытовой и профессиональной) адаптации больного.  Иными словами речь идет о поддержании качества жизни пациентов на максимально возможном уровне, опираясь на последние достижения в медицине. Не является исключением в этом плане и болезнь Паркинсона. Очевидно, что успех, может быть, достигнут только при правильном выборе тактики лечения у конкретного больного. При этом необходимо учитывать возраст, степень тяжести болезни Паркинсона, доминирующую клиническую форму, известную клиническую эффективность препаратов и их побочные эффекты, наличие деменции, сопутствующие соматические заболевания и противопоказания.

С чего и когда следует начинать лечение больного паркинсонизмом, когда необходим переход от монотерапии к комбинированной терапии и наоборот, что делать для коррекции моторных флуктуаций и дискинезий и о чем следует помнить при назначении современных дофаминергических препаратов? Ответы на эти и некоторые другие вопросы мы попытаемся изложить в настоящей статье.

Последние исследования, выполненные в соответствии с принципами доказательной медицины, продемонстрировали способность первоначальной терапии агонистами дофаминовых рецепторов прамипексола и ропинирола замедлять прогрессирование болезни Паркинсона по данным функциональной нейровизуализации и уменьшать риск последующего развития лекарственных осложнений Л-дофа терапии [24,25,32]. Однако хотелось бы предостеречь от бездумного назначения всем больным только агонистов дофаминовых рецепторов без учета всех вышеперечисленных условий правильного выбора противопаркинсонического средства. Кроме того, оба  агониста, так же как и другие препараты из этой группы, уступают препаратам Л-дофа в симптоматическом эффекте  на основные двигательные проявления заболевания [7,32]. В связи с этим, некоторые неврологи настаивают на раннем назначение препаратов Л-дофа, для того, чтобы обеспечить максимальный клинический эффект в начале болезни [6,7,19]. Следует также помнить о ряде нежелательных эффектов, которые могут повлиять на принятие решения при выборе того или иного класса дофаминергических средств. Так известно, что агонисты дофаминовых рецепторов достоверно чаще вызывают психотические расстройства, варьирующие по тяжести от иллюзий и галлюцинаций до развернутых психозов. Такие осложнения фармакотерапии резко ограничивают возможности коррекции моторных проявлений болезни, проводят к существенному усугублению социальной дезадаптации и усложняют уход за такими больными. Причем вероятность развития психотических нарушений тесно связана с наличием деменции и пожилым возрастом [1,2,4,5]. Отсюда очевидно, что   агонисты дофаминовых рецепторов у пожилых пациентов и тем более у больных с деменцией применять не следует. В  зависимости от того, на какой стадии заболевания находится больной, и как давно он получает противопаркинсоническую терапию, возможны следующие варианты выбора фармакотерапии. Если это больной старше 70 лет, которому еще не назначались дофаминергические средства, то лечение следует начинать с препаратов Л-дофа. В дальнейшем при необходимости могут осторожно назначаться агонисты дофаминовых рецепторов в дополнение к Л-дофа терапии. На поздних стадиях заболевания, когда пациент получает комбинированную терапию несколькими противопаркинсоническими препаратами, и развиваются психические осложнения, необходим постепенный переход на монотерапию препаратами Л-дофа. Последовательность отмены препаратов обычно следующая. В первую очередь это холинолитики, затем амантадин, агонисты дофаминовых рецепторов, юмекс. Если психотические нарушения сохраняются, следует снижать суточную дозу препаратов Л-дофа. Использование нейролептиков крайне нежелательно у данных больных, поскольку вызывает ухудшение двигательных возможностей. Применение атипичных нейролептиков (оланзепина, рисполепта, клозапина) является более безопасным, но не всегда. Иногда для достижения эффекта требуются дозы, вызывающие усиление симптомов паркинсонизма. Более перспективным является комбинированная терапия ингибиторами холинэстеразы (ривастигмин, донепезил, галантамин) и антагонистом глутаматных NMDA рецепторов акатинолом (мемантином) [2].

Безусловно, переход на монотерапию препаратами Л-дофа может усугубить моторные флуктуации и усилить выраженность двигательных проявлений болезни. Это связано с нарушением поддержания запаса дофамина в стриатуме на поздних стадиях болезни Паркинсона, что приводит к тесной зависимости его церебрального уровня от поступления Л-дофа извне, т. е. от содержания препарата в плазме крови. Так как Л-дофа имеет короткий период полувыведения в плазме крови – около 90 минут, здесь могут оказаться весьма полезными различные формы мадопара, который содержит Л-дофа и ингибитор периферической дофадекарбоксилазы бенсеразид. Эти лекарственные формы мадопара позволяют манипулировать фармакокинетикой Л-дофа при многих видах моторных флуктуаций [11,30].

Так существует мадопар ГСС (гидродинамически сбалансированная система). Это препарат пролонгированного действия. В силу своей фармакокинетики он медленнее поступает в организм и вследствие этого эффективность влияния на отдельные симптомы тоже чуть меньше, чем у обычной формы мадопара. Поэтому считается, что дозировка Л-дофа в этой форме мадопара возможна на 30%-40% больше, чем дозировка простой формы мадопара. Применение мадопара ГСС позволяет уменьшить флюктуации, уменьшить дискинезии на пике дозы, сократить акинезии конца дозы. Немаловажным является то, что Мадопар ГСС помогает решать так называемые ночные проблемы. Это связано  с тем, что многие больные страдают проблемами нейрогенного мочевого пузыря и вынуждены часто вставать ночью в туалет. Вставание с постели ночью для многих из них серьезная проблема, не разрешимая без посторонней помощи и они будят родственников, что создает «ночные» проблемы уже во всей  семье. Мадопар ГСС, принятый внутрь перед сном, значительно облегчает ночные вставания и повороты в постели, что существенно улучшает адаптацию не только больного, но и его родственников.

Следующая форма мадопара – мадопар быстродействующий или дисперсионный. Данная форма препарата всасывается в 2 раза быстрее, чем обычный мадопар, что позволяет больному укоротить наступление времени периода «включения» (при акинезии раннего утра), задержках «включения» и неэффективности приема обычной разовой дозы.

Таким образом, даже в условиях монотерапии препаратом Л-дофа, комбинируя различные формы мадопара в зависимости от состояния больного и типа моторных флуктуаций можно добиться существенного улучшения двигательных возможностей пациента.

Принципы терапии на ранней стадии заболевания у больных относительно молодого возраста (до 70 лет) без признаков деменции, психотических расстройств базируются на отсроченном назначении препаратов Л-дофа. На этом этапе препаратами выбора являются агонисты дофаминовых рецепторов [1,3,28]. Наиболее эффективными препаратами этой группы являются прамипексол (мирапекс) и ропинирол. Их эффективность у больных на самых ранних стадиях удовлетворяет подавляющее большинство пациентов. Препараты оказывают существенный эффект и при дрожательной форме болезни Паркинсона, проявляют антидепрессивный эффект, что также является полезным для больных паркинсонизмом.  Однако есть ряд проблем, с которыми могут столкнуться врачи и пациенты при назначении агонистов дофаминовых рецепторов даже на ранних стадиях у относительно молодых людей. Речь идет о приступах внезапной непреодолимой сонливости, развитие которой в случае управления больным автомобилем может привести к фатальному исходу. Вначале такие случаи были описаны при применении прамипексола и ропинирола [15,27], однако сейчас имеются сведения о внезапных засыпаниях и при приеме пирибедила [31] и других агонистов [17]. К счастью, частота дорожно-транспортных происшествий с тяжелыми последствиями невысока. Описано 17 засыпаний за рулем, из которых  10 случаев закончились автокатастрофой [17]. Поэтому, по мнению большинства исследователей, отказ от управления автомобилем при назначении агонистов дофаминовых рецепторов является все-таки крайней мерой, в которой нет необходимости [16,21]. Вместе с тем, о таком побочном эффекте следует обязательно предупредить больного. Мы пока не располагаем предикторами таких состояний, и предсказать, у кого из больных такие внезапные засыпания могут развиться, до начала приема  препаратов достаточно сложно. В первые недели после начала курса лечения агонистом дофаминовых рецепторов, по нашему мнению, следует от управления автомобилем воздержаться и проконтролировать выраженность дневной сонливости, которую легко можно оценить при помощи шкалы Эпворта [18]. Оценка вероятности впасть в дремоту или заснуть осуществляется самим больным в нескольких стандартных повседневных ситуациях по 4-х балльной системе: 0 – я бы никогда не впал в дремоту; 1 – небольшая вероятность впасть в дремоту; 2 – умеренная вероятность заснуть; 3 – высокая вероятность заснуть. В таблице 1 представлены эти ситуации.

Таблица 1.

Если при заполнении опросника в процессе приема агониста больной набрал 14 и более баллов – это свидетельствует о повышенной дневной сонливости и служит поводом для рекомендации отстранения больного от управления транспортным средством. Хотя, по мнению Lang A.E. с соавторами (2001), такая оценка позволяет избежать внезапных засыпаний не более чем у 50% больных [22], мы считаем использование этой шкалы полезным. Тем более что внезапные засыпания развивались без повышения уровня дневной сонливости только в 1% случаев. При изучении историй течения заболевания у 2952 больных было установлено, что приступы непреодолимой сонливости относительно чаще встречаются у больных получающих комбинированную терапию (агонисты и Л-дофа), имеющих большую продолжительность заболевания и повышенную дневную сонливость по шкале Эпворта [29].

Еще один психических феномен может быть индуцирован агонистами дофаминовых рецепторов. Термин взят из англоязычной литературы и дословно он звучит как «пандинг» (англ. «punding»)[14]. Под этим термином понимают вариант стереотипии, проявляющийся повторными бессмысленными действиями с предметами (перебирание, сборка-разборка, сортировка, перекладывание и т.д.). Причем эти бессмысленные действия приносят больным удовольствие. Чаще «пандинг» развивается при быстром повышении дозы агониста или при дополнительном назначении агониста на фоне высокой суточной дозы Л-дофа содержащего препарата [2,12]. Нередко появление этого психического феномена является предшественником более тяжелых психотических расстройств и его появление должно насторожить лечащего врача. Полагают, что дофаминомиметики могут провоцировать такие психические нарушения через активацию Д³ дофаминовых рецепторов на ГАМКергических нейронах в стриато-палидо-таламо-кортикальных кругах и усиление афферентных влияний стриатума на лимбические отделы мозга (амигдало-гиппокампальный комплекс), что приводит к угнетению состояния орбитофронтальной коры и активации лимбических отделов мозга. Такие данные были получены в эксперименте при проведении ПЭТ с ¹⁸F-фтор­дезоксиглюкозой на фоне введения Д3 агониста дофаминовых рецепторов [8]. Развитие «пандинга», как и любого другого психического симптома, должно всегда направить врача на пересмотр схемы лечения в сторону от политерапии к монотерапии и коррекцию доз противопаркинсонических препаратов.

При хорошей переносимости дофаминергических средств, но при этом снижении первоначальной эффективности (обычно через 1-2 года) возможна комбинация агонистов с амантадином. Добавление амантадина полезно для уменьшения проявлений гипокинезии, снижения выраженности ригидности, улучшения ходьбы, однако практически не влияет на выраженность тремора. Кроме этого, амантадин являясь антагонистом NMDA глутаматных рецепторов оказывает нейропротективный эффект и способствует отсрочке развития моторных осложнений болезни Паркинсона [9,25,30].

Но все же заболевание продолжает прогрессировать и спустя 3-5 лет почти 100% больных нуждаются в дополнительном назначении препаратов Л-дофа, поскольку монотерапия агонистами и комбинация с амантадином неспособны компенсировать нарастающий двигательный дефект. Конечно, это очень условный срок назначения препаратов Л-дофа и он не может быть регламентирован временными критериями. Решающее значение здесь имеют темп прогрессирования двигательных расстройств, развитие непереносимости или побочных эффектов на других препаратах, требующийся больному уровень компенсации моторных проявлений болезни исходя из социально-экономических аспектов (необходимость сохранить работу и т.д.), образа и стиля жизни больного человека. Все это иногда объединяют понятием функциональная недееспособность. И решение здесь должно приниматься  совместно врачом и пациентом. Современная тактика применения препаратов Л-дофа предполагает использование минимальных эффективных доз с постепенным медленным их повышением. Такая тактика продиктована неизбежностью развития моторных флуктуаций и дискинезий через 5-10 лет у 70-80% больных. Причем существует прямая зависимость между скоростью наращивания дозы Л-дофа и вероятностью развития лекарственных двигательных осложнений. Обычно первоначальная доза составляет 250-300 мг Л-дофа в комбинации с ингибитором периферической дофадекарбоксилазы разделенные на 2-3 приема в течение дня. В дальнейшем она может быть повышена до 375-400 мг в течение первого года приема Л-дофа. Если используются пролонгированные формы мадопара или синемета, тогда суточная доза Л-дофа должна быть увеличена на 30-40%. Применение пролонгированных форм препаратов Л-дофа оказалось неэффективным в отношении профилактики двигательных флуктуаций [10,20]. Вместе с тем, существует несколько факторов, которые не были учтены при поведении этих исследований и почему позитивный результат не был достигнут от применения пролонгированных форм препаратов Л-дофа. Во-первых, такие формы препаратов имеют высокую вариабельность всасывания и аккумуляции в течение дня и в зависимости от приема пищи. В ходе исследования не был проведен мониторинг концентрации Л-дофа в плазме крови и соответственно не получено подтверждения ее постоянного уровня в течение суток. Во-вторых, препараты назначались недостаточно часто (обычно дважды в день), что также могло привести к колебаниям уровня Л-дофа в плазме. Возможно, учет этих факторов смог бы повлиять на результаты исследований, однако такими данными мы пока не располагаем. При этом не вызывает сомнения, что такие формы препаратов Л-дофа имеют преимущества перед обычными в уменьшении частоты и выраженности ранних дофамиметических побочных эффектов – тошноты, рвоты, ортостатической гипотензии. Наиболее серьезным их них, безусловно, является ортостатическая гипотензия. Последняя определяется как снижение систолического артериального давления более чем на 20 мм рт. ст. при его измерении первоначально лежа, а затем в конце второй минуты стояния. Проявления ортостатической гипотензии нехарактерно для начальных стадий болезни Паркинсона и выраженная ортостатическая гипотензия на первом году болезни требует исключения диагноза мультисистемной атрофии. Однако, начиная со 2,5-3 стадии болезни Паркинсона по шкале Хен и Яра ортостатическая гипотензия становится частым сопутствующим признаком заболевания, особенно при акинетико-ригидной форме. На фоне прогрессирующей вегетативной недостаточности прием дофаминомиметиков приводит к расширению периферических сосудов, невозможности обеспечить адекватную реакцию сосудистого тонуса при смене положения тела и  падениям артериального давления. Такие резкие падения артериального давления  могут приводить к преходящим нарушениям мозгового кровообращения, а иногда и к инсультам.

В последние годы активно изучается эффективность относительно нового класса противопаркинсонических средств – ингибиторов КОМТ. К ним относятся толкапон (тасмар)  и энтакапон (комтан). Цель назначения этих препаратов, снижение риска развития моторных осложнений за счет повышения биодоступности Л-дофа, уменьшение колебаний концентрации Л-дофа в плазме крови и соответственно в мозге. Некоторые авторы полагают, что при назначении препаратов Л-дофа необходимо одномоментное дополнительное назначение ингибиторов КОМТ [13,23,26]. Это позволяет замедлить темпы повышения суточной дозы Л-дофа и сгладить выраженность последующих двигательных флуктуаций.

Применение столь популярных ранее препаратов из группы холинолитиков в настоящее время должно быть очень сдержанным. В первую очередь это связано с высоким риском развития деменции и психотических нарушений при приеме этих средств, а во-вторых, с их  низкой эффективностью.  Относительным исключением может быть молодой возраст больных, дрожательная форма болезни и невозможность, а также неэффективность применения агонистов или других противопаркинсонических препаратов.

Таким образом, основными направлениями профилактики и коррекции моторных осложнений могут быть: обеспечение длительной стимуляции дофаминовых рецепторов, предотвращение постсинаптических изменений в стриатуме, замедление темпов прогрессирования заболевания и отсроченное назначение Л-дофа содержащих препаратов на ранних стадиях болезни (таблица 2).

Таблица 2.
Направления профилактики моторных осложнений

В заключении хотелось бы подчеркнуть, что правильный выбор терапевтической тактики на начальных этапах лечения поможет избежать многих осложнений заболевания в дальнейшем, а индивидуальный подбор оптимальной схемы и режима дозирования даже у больных с развившимися осложнениями болезни позволяет добиться улучшения состояния у большинства больных.

ЛИТЕРАТУРА
1. Голубев В.Л., Левин Я.И., Вейн А.М. Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма. - М.: МЕДпресс, 1999. – 415 с.
2. Левин О.С. Психические расстройства при болезни Паркинсона и их коррекция//Экстрапирамидные расстройства: Руководство по диагностике и лечению/ Под ред. В.Н.Штока, И.А.Ивановой-Смоленской, О.С.Левина. – М.: МЕДпресс-информ, 2002. – С.125-151.
3. Шток В.Н., Левин О.С., Федорова Н.В. Экстрапирамидные расстройства: Учеб. пособие // Рос. мед. акад. последипломного образования. – М.: Б.И., 1998. – 128 с.
4. Aarsland D., Andersen K., Larsen J. P. et al. Risk of dementia in Parkinson’s Disease: A community-based prospective study// Neurology. – 2001. – Vol. 56, N 6. – P.730-736.
5. Aarsland D., Larsen J.P., Cumming J.L., et al. Prevalence and clinical correlates of psychotic symptoms in Parkinson's disease// Arch. Neurol. – 1999. – Vol.56, N3. – P.595-601.
6. Ahlskog J.E. Parkinson's disease: is the initial treatment established?// Curr. Neurol. Neurosci. Rep. – 2003. - Vol.3, N 4. – P. 289-295.
7. Albin R.L, Frey K.A. Initial agonist treatment of Parkinson disease: a critique// Neurology. -  2003. – Vol.60, N 3. – P.390-394.
8. Black K.J., Hershey T., Jonathan M. Koller J.M. et al. A possible substrate for dopamine-related changes in mood and behavior: Prefrontal and limbic effects of a D3-preferring dopamine agonist// Proc. Natl. Acad. Sci. USA -2002. – Vol. 99, N 26. – P. 17113–17118.
9. Chase T.N., Oh J.D., Konitsiotis S. Antiparkinsonian and antidyskinetic activity of drugs targeting central glutamatergic mechanisms // J. Neurol. -  2000. – Vol. 247, Suppl. 2. – S.36-42.
10. Dupont E., Andersen A., Boas J., et al. Sustained-release Madopar HBS compared with standard Madopar in the long-term treatment of de novo parkinsonian patients// Acta Neurol. Scand.  – 1996. – Vol.93, N 1. – P.14-20.
11. Eichhorn T.E., Schrag A., Trenkwalder C., Selzer R., Kohnen R., Oertel W.H. Effectiveness of slow release L-DOPA/benserazide in treatment of end-of-dose akinesia in Parkinson disease// Nervenarzt. – 1995. – Vol.66, N 12. – P. 933-941.
12. Evans A.H., Katzenschlager R., O'Sullivan J., et al. Dopamine agonist induced punding// Mov. Disord. – 2002. – Vol. 17, Suppl. 5. – Abstracts of the 7^th International Congress of Parkinson’s Disease and Movement Disorders. – Miami/Florida, USA. – November 10-14, 2002. -  P.1082.
13. Fenelon G., Gimenez-Roldan S., Montastruc J.L., et al. Efficacy and tolerability of entacapone in patients with Parkinson's disease treated with levodopa plus a dopamine agonist and experiencing wearing-off motor fluctuations. A randomized, double-blind, multicentre study// J. Neural. Transm. -  2003. -  Vol.110, N 3. – P. 239-251.
14. Fernandez H.H. and Friedman J.H. Punding on L-dopa// Mov. Disord. -  1999. – Vol. 14, N 5. – P. 836-838.
15. Frucht S.J., Rogers J.D., Greene P.E., Gordon M.F., Fahn S. Falling asleep at the wheel: motor vehicle mishaps in people taking pramipexole and ropinirole//  Neurology. -  1999. – Vol. 52, N 7. – P. 1908-1910.
16. Homann C.N., Trummer M., Wenzel K., Suppan K., Ott E. Sleep attacks and severe road accidents in patients with Parkinson's disease - an infrequent finding// Mov. Disord. – 2001. – Vol. 16. – P. 44.
17. Homann С .N. , Wenzel K. , Suppan K. , et al. Sleep attacks in patients taking dopamine agonists: review// BMJ -  2002. - Vol. 324. – P. 1483-1487.
18. Johns M.W. A new method for measuring daytime sleepiness: the Epworth sleepiness scale// Sleep. -  1991. – Vol. 14. – P. 540-545.
19. Katzenschlager R., Lees A.J. Treatment of Parkinson's disease: levodopa as the first choice// J. Neurol. -  2002. -  Vol. 249, Suppl 2. – S.19-24.
20. Koller W.C., Hutton J.T., Tolosa E., Capilldeo R. Immediate-release and controlled-release carbidopa/levodopa in PD - A 5-year randomized multicenter study // Neurology. – 1999. - Vol. 53, N 3. – P.1012-1019.
21. Lachenmayer L. Parkinson's disease and the ability to drive// J. Neurol. -  2000. – Vol. 247. – P. 28-30.
22. Lang A.E., Hobson D.E., Martin W., Rives J. Excessive daytime sleepiness and sudden onset sleep in Parkinson's disease: a survey from 18 Canadian movement disorders clinics// Neurology. -  2001. -  Vol. 56,  Suppl. 1. -  S. 40.
23. Larsen J.P., Worm-Petersen J., Siden A., Gordin A., Reinikainen K., Leinonen M. The tolerability and efficacy of entacapone over 3 years in patients with Parkinson's disease// Eur. J. Neurol. -  2003. – Vol. 10, N 2. – P.137-146.
24. Marek K., Seibyl J., Shoulson I., et al. Dopamine transporter brain imaging to assess the effects of pramipexole vs levodopa on Parkinson disease progression// JAMA  – 2002. -  Vol.287, N 13. – P.1653-1661.
25. Olanow C.W., Obeso J.A. Preventing levodopa-induced dyskinesias // Ann. Neurol. – 2000. – Vol.47, Suppl. 1. – S.167-178.
26. Olanow C.W., Obeso J.A. Pulsatile stimulation of dopamine receptors and levodopa-induced motor complications in Parkinson's disease: implication for early use of COMT inhibitors// Neurology. – 2000. – Vol.55, Suppl. 4. – S.72-77.
27. Olanow C.W., Schapira A.V., Roth T. Waking up to sleep episodes in Parkinson's disease// Mov. Disord. -  2000. – Vol. 15. – P. 212-215.
28. Olanow C.W., Stocchi F. Why delaying levodopa is a good treatment strategy in early Parkinson’s disease // Eur. J. Neurol. – 2000. – Vol.7, Suppl. 1. – S.3-8.
29. Paus S., Brecht H.M., Koster J., Seeger G., Klockgether T., Wullner U. Sleep attacks, daytime sleepiness, and dopamine agonists in Parkinson's disease// Mov. Disord. -  2003. – Vol. 18, N 6. – P. 659-667.
30. Rascol O. The pharmacological therapeutic management of levodopa-induced dyskinesias in patients with Parkinson's disease//
J. Neurol. -  2000. – Vol. 247, Suppl. 2. – S.51-57
31. Tan E.K. Piribedil-induced sleep attacks in Parkinson's disease// Fundam. Clin. Pharmacol. – 2003. – Vol. 17, N 1. – P. 117-119.
32. Whone A.L., Watts R.L., Stoessl A.J., et al. Slower progression of Parkinson's disease with ropinirole versus levodopa: The REAL-PET study// Ann. Neurol. - 2003 – Vol. 54, N 1. – P. 93-101.

Комментарии