Изучение влияния препарата Сагенит на степень выраженности проявлений климактерического синдрома в период постменопаузы

Опубликовано в журнале:

Цветкова Т. П., Смирнова Л.В.

женская консультация №1 Муниципального Учреждения Здравоохранения «Городская Поликлиника №11» г. Хабаровска

Ключевые слова: климактерический синдром, менопауза, Сагенит.

Резюме: В статье освещены вопросы распространенности, диагностики и методы лечения климактерического синдрома. Представлены результаты открытого сравнительного исследования эффективности и безопасности применения препарата Сагенит, таблетки, в терапии пациенток с климактерическим синдромом тяжелой степени.

В исследование были включены 71 женщина. В последующем все обследуемые были разделены на две группы: 38 женщин с тяжёлыми проявлениями климактерического синдрома (основная группа), которым назначался препарат Сагенит, и 33 относительно здоровые женщины без клинических проявлений климактерического синдрома (контрольная группа).

В результате проведённых исследований получены положительные результаты по купированию симптомов климактерического синдрома уже к концу первого месяца терапии у женщин основной группы, а к концу трёх месяцев терапии ММИ составил 30,9±1,70 балла у 98,3% женщин основной группы, что соответствовало показателям в группе контроля.

Актуальность проблемы

По данным демографических исследований 26 млн. женщин ежегодно проходят через феномен менопаузы [1,3,4,6]. На постменопаузальный период приходится одна треть женской популяции, причем женщины этой группы сохраняют свою профессиональную и социальную активность. Менопауза является закономерным физиологическим состоянием, однако гормональные сдвиги, которые происходят в этот период, особенно резкое снижение уровня эстрогенов, вносят существенный вклад в изменение качества жизни и патогенез многих «возрастных» заболеваний женщин [1,2,4].

Вопросам улучшения здоровья и качества жизни женщин в постменопаузе, а также преодолению социальной дезадаптации, связанной с тяжелыми симптомами климактерического синдрома, в настоящее время уделяется внимание не только практиков, но и исследователей в области медицины, психологии, социологии [3,5]. Под понятием «социальная дезадаптация женщин в постменопаузе» понимают сочетание когнитивных (в частности внимание и память) и эмоциональных (самооценка, самочувствие, активность, модальность настроения) показателей, характеризующих состояние психической сферы женщин на данном возрастном этапе и определяющих качество их жизни [6].

В настоящее время не вызывает сомнений тот факт, что ЗГТ является самым эффективным методом терапии климактерических расстройств. Североамериканское общество по менопаузе рекомендует ЗГТ как «терапевтический стандарт при лечении "приливов жара" средней и тяжелой степени в период менопаузы». Аналогичного мнения придерживаются эксперты Российского, Европейского и Международного обществ по менопаузе [2,5].

Однако, несмотря на высокую эффективность применяемых лекарственных средств, многие женщины отказываются от гормональной терапии или вынуждены сменить препарат из-за побочных эффектов. По данным Европейского исследования, у 23% женщин продолжительность ЗГТ не превысила 1 года, 41 % женщин использовали ЗГТ в течение 1-5 лет, 20% - в течение 6-10 лет и 16% - более 10 лет [2,7,9].

Вместе с тем, очевидно, что кратковременная терапия не позволяет полностью использовать все возможности гормонов и особенно достичь отдаленных профилактических эффектов.

Поэтому повышение приемлемости терапии является важнейшим условием её максимальной эффективности.

В связи с этим большой интерес представляет новый препарат для лечения климактерических расстройств Сагенит (таблетки по 0,1г.), который участвует в реализации положительной и отрицательной обратной связи в гипотоламо-гипофизарно-яичниковой системе, оказывает стабилизирующее действие на гонадотропную функцию гипофиза и гипоталамический центр, не оказывая эстрогенного действия на органы-мишени.

Таким образом, обоснованием данной работы является изучение на практике лечебного эффекта Сагенита при климактерическом синдроме в постменопаузе, выявление его дополнительных терапевтических возможностей, в частности влияния на социальную адаптацию у данного контингента женщин.

Исследование проводилось на базе ЖК №1 МУЗ ГП №11 города Хабаровска в период с октября 2009 г. по январь 2010 г.

Материалы и методы

Для решения поставленных задач были отобраны и обследованы 71 женщина (все участницы школы климактерия, состав которой изначально насчитывал 120 человек). В последующем все обследуемые были разделены на две группы: 38 женщин с тяжёлыми проявлениями климактерического синдрома (основная группа), которым назначался препарат Сагенит, и 33 относительно здоровые женщины без клинических проявлений климактерического синдрома (контрольная группа). Степень тяжести климактерического синдрома оценивалась по менопаузальному индексу (МИ) Купермана в модификации Е.В. Уваровой (1982г.)

В исследование вошли женщины только с естественной менопаузой. Средний возраст женщин основной группы составил 52,5 ±0,7, контрольной 52,7 ±0,9.

Группы равнозначны по возрасту, ведущему виду деятельности, наличию высшего или среднего специального образования (pВсе обследованные женщины были одинаковы не только по возрасту, но и по соматическому и гинекологическому анамнезу, социальному статусу и ведущему виду деятельности. Различия были только в эмоциональном и соматическом статусах.

Принципом отбора в основную группу были длительность и степень тяжести КС, степень выраженности нарушения когнитивных функций, соматических жалоб.

Хронические заболевания и отягощённый гинекологический анамнез имели соответственно 38 (100%) – основная группа и 33 (100%) – контрольная группа.

В основной группе для коррекции симптомов климактерического синдрома проводилась монотерапия препаратом Сагенит.

Дизайн исследования включал:

Общеклинические, инструментальные: сбор анамнеза, система объективного обследования, мониторинг АД, УЗИ органов малого таза, молочной железы; рентгеномаммография; лабораторные.

Антропометрия - измерение роста и массы тела, индекс массы тела (ИМТ) определяли по G. Brey: ИМТ=масса тела (кг)/(рост, м ²).

Ультразвуковое сканирование органов малого таза проводили на аппарате «Aloka». УЗИ пациенткам основной группы проводили трёхкратно: на констатирующем этапе, спустя 1 и 3 месяца приёма препарата Сагенит. УЗИ пациенткам контрольной группы – двукратно: констатирующий этап и спустя 3 месяца исследования.

Безконтрастное рентгено-маммографическое исследование производилось для исключения рака молочной железы всем участницам исследования.

Для исследования липидного профиля забор крови проводили утром, через 12 часов после последнего приёма пищи. Общий холестерин определяли, используя калориметрический тест (Boehringer Mannheim GmbH Diagnostica).

Холестерин липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) измеряли после отделения его осаждением с помощью реагента CholHDL (Sclavo Diagnostici, Siena, Италия).

Содержание холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) рассчитывали по формуле Фридвальда: ХС ЛПНП = общий ХС – (ХС ЛПВП + 0, 45× ТГ). Триглицериды (ТГ) определяли после ферментивного гидролиза по величине освобождённого глицерина, об уровне которого судили с помощью калориметрии (Triglicerides GROPAP , Boehringer Mannheim GmbH Diagnostica).

Радиоиммунологическими методами определяли содержание в сыворотке крови уровни эстрадиола, ЛГ, ФСГ, свободного тестостерона.

Для изучения возможности использования препарата Сагенит в коррекции социальной дезадаптации у женщин с тяжёлыми проявлениями климактерического синдрома в постменопаузе дополнительно был подобран специальный пакет диагностических методик. Для оценки когнитивных функций (памяти и внимания) использовались патопсихологические методики А. Р. Лурия и Кооса. Оценка психоэмоциональной сферы проводилась посредством цветового теста М. Люшера и опросника САН (самооценка, активность, модальность настроения).

Методы статистической обработки: Q-критерий Розенбаума. Выбор данного метода математико-статистической обработки определен тем, что он позволяет выявлять различия в уровне исследуемого признака в двух объемных (более 10 участников) группах испытуемых, количество которых не равно между собой.

Т-критерий Вилкоксона. Данный метод был выбран для сопоставления показателей, измеренных в двух разных условиях на каждой из выборок испытуемых. Данный критерий позволяет установить не только направленность изменений, но и их выраженность и устойчивость.

Обработка производилась с использованием статистического пакета Stadia.

Результаты исследований и их обсуждение

В результате анализа анкет качества жизни и клинического обследования выявлено, что у всех пациенток основной группы течение климактерического синдрома было тяжёлым (ММИ 109,7±2,57балла). В контрольной группе ММИ составил 30,32±1,1балла.

Преобладающими симптомами у женщин основной группы были психо-эмоциональные (48,27%): снижение объёма воспринимаемой информации, рассеянность внимания, сниженная самооценка, перепады настроения, падение жизненной активности. ММИ в данной группе симптомов составил 60,4±0,55 балла. В контрольной группе – 10,2 ±0,30 балла.

Обменно-эндокринные нарушения в основной группе встречались в 34,48% случаев: мышечно-суставные боли, жажда, атрофия гениталий. ММИ – 14,1±1,40балла. В группе контроля – 10,07±0,50 балла

Нейровегетативные нарушения по частоте отмечены: в основной группе – 17,24%. В данной группе симптомов наиболее часто встречались жалобы на повышенную потливость, приливы, приступы сердцебиения.

При оценке ММИ выявлено: 35,2±0,55балла; контрольная группа – 10,5±0,30 балла.

В пределах возрастной нормы находились показатель ИМТ (27,2±0,91кг/м²) и средняя прибавка массы тела (1,47±0,03кг/м²) в основной группе.

Уровень общего холестерина, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП, триглицеридов и уровня глюкозы распределились в основной группе следующим образом: ОХС (6,84±0,16 ммоль/л), ХС ЛПВП (1,8±0,06 ммоль/л) – отмечена тенденция к снижению, а ХС ЛПНП (3,97±0,06 ммоль/л) – повышены на начальном этапе, ТГ (1,55±0,06 ммоль/л) и уровень глюкозы крови (6,6±0,13 ммоль/л) находились в пределах возрастной нормы, хотя ближе к её верхней границе.

В результате проведённых исследований получены положительные результаты по купированию симптомов климактерического синдрома уже к концу первого месяца терапии у женщин основной группы, а к концу трёх месяцев терапии ММИ составил 30,9±1,70 балла у 98,3% женщин основной группы. Оптимальная положительная динамика симптомов касалась всех трёх групп нарушений (таблица 1 и рис. 1 и 2).

Таблица 1. Сравнительная оценка ММИ на фоне терапии Сагенитом

Рис.1.Динамика ММИ в группе женщин с психоэмоциональными симптомами КС (а) и нейровегетативными нарушениями (б) на фоне терапии.

Рис. 2. Динамика ММИ в группе обменно-эндокринных симптомов КС на фоне терапии.

В исследовании особое внимание уделялось коррекции психоэмоциональных нарушений, так как все женщины занимались интеллектуальным трудом. Терапию Сагенитом участницы исследования в 100% случаев оценили «хорошей» и «очень хорошей».

Полученные результаты у женщин основной группы на фоне лечения Сагенитом сопоставлялись с показателями, полученными в контрольной группе. Сравнительный анализ показывает, что в основной группе показатели ММИ уже через неделю стабилизировались; а сами участницы исследования отмечали высокую эффективность лечения. Уже через три месяца терапии ММИ у участниц основной группы составил 32,90±1,40 балла, что приближается к показателям группы контроля (30,65±1,50 балла), эффект сохранялся на протяжении всего лечения (p Таким образом, терапия Сагенитом показала его высокую эффективность у женщин с тяжёлым течением климактерического синдрома в постменопаузе, а так же преимущества препарата.

Оценка динамики индекса массы тела (ИМТ) выявила, что исходно в основной группе ИМТ составлял 27,2±0,91кг/м²; через 1 месяц приёма – 26,9±1,01 кг/м²; через 3 месяца – 26,2±0,81 кг/м² (p>0,05). Достоверных изменений ИМТ выявлено не было, так как у участниц исследования на начальном этапе не было диагностировано ожирение (диагностируется при ИМТ>29,9кг/м²). В контрольной группе ИМТ составлял 25,9±1,5 кг/м² (p>0,05). Очевидно, стабильность ИМТ обусловлена способностью Сагенита увеличивать концентрацию в крови бета-липопротеинов, повышать чувствительность тканей к действию инсулина и утилизации глюкозы.

Так как, интенсивность климактерического синдрома с одной стороны зависит от уровня дефицита эстрогенов, а с другой – от андрогенной насыщенности, целесообразно исследовать уровни ФСГ, ЛГ, эстрадиола и тестостерона в основной группе, на начальном этапе, спустя 1 и 3месяца приёма Сагенита.

У всех обследованных женщин уровни гормонов соответствовали менопаузальным значениям, что подтверждало нахождение пациенток в фазе постменопаузы. Результаты сравнительного анализа показали, что до лечения показатели эстрадиола плазмы крови в основной группе были минимальными (57,3±1,3 Пмоль/л) по сравнению с группой контроля (75,5±1,1 Пмоль/л), что свидетельствует о выраженном эстрогенном дефиците. Спустя 1 месяц наблюдения уровень эстрогенов практически не менялся, но и не снижался, оставаясь постоянным у женщин основной группы (54,9±1,5Пмоль/л), а через 3 месяца терапии уровень эстрадиола плазмы крови соответствовал в основной группе – 56,9±1,1Пмоль/л. Препарат Сагенит не оказывает эстрогенного действия, но способствует его стабилизации.

Концентрация ФСГ и ЛГ в плазме крови до лечения были стабильно повышены ФСГ 136,5±1,1 МЕ/л и ЛГ 67,2±1,7 МЕ/л – основная группа. Через один месяц лечения лабораторные исследования показали, что произошло стабильное снижение изучаемых показателей в основной группе (ФСГ до 86,9±1,1МЕ/л, ЛГ – 55,7±1,5 МЕ/л); через три месяца терапии показатели ФСГ и ЛГ оставались стабильными в основной группе (ФСГ 86,9±1,1МЕ/л, ЛГ – 54,3±1,5 МЕ/л), что достоверно ниже значений группы контроля – ФСГ 101,16±0,9 МЕ/л и ЛГ 54,71±1,5МЕ/л (pУ всех участниц исследования контролировались показатели тестостерона в начале исследования, а в основной группе этот показатель был оценен трижды: до назначения Сагенита, через один и три месяца исследования. Из полученных результатов следует, что уровень тестостерона до назначения терапии и спустя 1 и 3 месяца лечения не достигал целевых уровней, и не приближался к группе контроля, изменения показателя носят недостоверный характер (p>0,05). Вместе с тем, имело место постоянство, и даже некоторое снижение уровня тестостерона в процессе терапии в основной группе с 0,25±0,08 нМоль/л до 0,15±0,03 нМоль/л.

С целью исследования профиля безопасности препарата «Сагенит» изучалась реакция тканей эндометрия и молочной железы на фоне его применения.

Влияние Сагенита на эндометрий было в целом положительным, у всех 38 женщин основной группы по данным ультразвукового исследования был выявлен атрофичный или неактивный эндометрий.

Для контроля над состоянием молочных желез в процессе лечения Сагенитом проводилось рентгенологическое исследование (маммограмма).

В основной группе патологических отклонений при анализе маммограмм до исследования выявлено не было.

На фоне терапии Сагенитом рентгенологическая картина участниц основной группы включала фиброзно-жировую инволюцию без признаков мастопатии у 23 (60,5%) женщин, фиброзно-жировую инволюцию в сочетании с участками мастопатии – 10 (26,3%) больных и полную жировую инволюцию – у 5 (13,2%) женщин. Фиброзно-кистозная мастопатия рентгенологически не подтверждалась. Таким образом, при исследовании молочных желез до начала приёма препарата и спустя 3 месяца лечения в основной группе существенных изменений выявлено не было.

Терапия не только положительно влияла на типичные симптомы климактерического синдрома, но и улучшала биохимические показатели плазмы крови: снижался уровень общего холестерина, ХС ЛПНП, концентрация глюкозы крови и повышались ХС ЛПВП. Уровень триглицеридов оставался почти неизменным. Это крайне важно при инсулинрезистентности, частота которой возрастает именно в постменопаузе [2, 4, 6,8].

В период постменопаузы происходят функциональные изменения в ЦНС, которые выражаются в изменении синтеза, выделения и активности нейротрансмиттеров, нарушениях пластичности и синоптических связей нейронов (Кулаков В.И. 2006). Эти изменения провоцируют когнитивные дисфункции (нарушения функций памяти и внимания). В повседневной жизни значимость процессов текущего запоминания важна для нормального приспособительного поведения и сохранения способности к обучению. Легкое снижение когнитивных способностей обнаруживается уже в среднем возрасте и, затем усиливается у пожилых людей, но при этом не рассматривается как патологический процесс, если отсутствует социальная дезадаптация, вследствие развивающейся деменции [7,8,9].

По мнению Head (2007), сужение границ адаптивных реакций приводит к снижению способности приспосабливаться к ежедневным проблемам и стрессовым ситуациям и всегда сочетается с нарушением когнитивных функций, что было подтверждено с помощью специальных тестов на когнитивную эффективность.

Для оценки состояния когнитивных функций были использованы диагностические методики «Исследование памяти» А. Р. Лурия (1964г.), «Исследование пространственной ориентации и внимания» Кооса (1965г.).

В проведённом исследовании все женщины продолжали заниматься интеллектуальным трудом: педагогической и образовательной деятельностью, врачебной практикой, работой в социальных сферах. До лечения все 38 (100%) пациенток основной группы предъявляли жалобы на снижение когнитивных функций: рассеянность внимания, снижение объёма воспринимаемой информации и др.; расстройства психоэмоциональной сферы: сниженную самооценку, формирование межличностных конфликтов, перепады настроения, снижение активности и др.

Коррекция симптомов климактерического синдрома, имеющих отношение к неблагоприятным проявлениям в психоэмоциональной сфере, у участниц основной группы проводилась препаратом Сагенит и при необходимости беседы с психологом. Контроль эффективности проводимого лечения осуществлялся через сравнение показателей в группах.

Для оценки состояния функции памяти и её динамики на фоне осуществления медико-психологического воздействия была использована диагностическая методика «Исследование памяти» А. Р. Лурия (1964г.) По данным этой методики получены значимые различия между группами на этапе стартового обследования. Все участницы исследования, имеющие тяжёлое течение климактерического синдрома показали резкое снижение объёма запоминания, пространственной ориентации и внимания.

Наиболее выраженного эффекта достигли показатели участниц основной группы, что может быть объяснено комплексным характером воздействия (приемом препарата Сагенит в сочетании с систематичностью специальных занятий с психологом). Следовательно, положительное влияние на познавательную деятельность участниц основной группы достигнуто, прежде всего, посредством Сагенита и объясняется прямым влиянием на ЦНС, а также дополнительным центральным воздействием на нейротрансмиттерные системы посредством психотренингов.

Для исследования функции внимания использовалась методика «Исследование пространственной ориентации и внимания» Кооса (1965г.). Полученные данные позволяют с достоверностью утверждать, что участницы основной группы продемонстрировали существенное улучшение показателей по таким психическим параметрам, как пространственная ориентация и внимание: время, затрачиваемое участницами исследования на выполнение заданий, сократилось у 98,8% женщин основной группы. Их результаты по выполнению 1 и 2 серии заданий приблизились к показателям контрольной группы, а результаты по 3 серии заданий (наиболее сложных) даже превысили соответствующие показатели участниц группы контроля (pВместе с тем необходимо отметить, что максимальное различие показателей внимания до и после проведенной терапии наблюдалось в основной группе. Полученный оптимальный эффект является результатом комплексного характера воздействия (прием препарата Сагенит и систематические занятия с психологом).

Для оценки эмоционального статуса участниц исследования всем женщинам предлагалось пройти обследование посредством методики цветовых выборов М.Люшера (1961г.). Анализу подвергались показатели стандартного отклонения от нормы (СО) и вегетативный коэффициент (ВК).

Основными психоэмоциональными проявлениями негативного характера, выявленными, при обследовании являлись снижение резерва трудоспособности и потенциала восстановления, волевого самоконтроля и стрессоустойчивости; тревожность, подавленность, неуверенность, повышенная возбудимость, эмоциональная лабильность, наличие внутриличностного конфликта, падение модальности настроения.

В процессе корригирующей терапии все участницы основной группы продемонстрировали положительную динамику, как в количественных, так и в качественных показателях СО (pТаким образом, в постменопаузе под повышенным действием норадреналина и в результате снижения допамина и серотонина искажаются когнитивная и эмоциональная сферы, они приобретают следующие характеристики: снижается объём и точность памяти на текущие события, появляется рассеянность внимания, снижается общая и особенно познавательная активность, прослеживается лабильность настроения с преобладанием пониженного фона, отмечается снижение самочувствия. Указанные изменения являются результатом как физиологических процессов (угасание гормональной функции в организме), так и реакцией на социальную дезадаптацию женщин в этот период, особенно с наличием климактерического синдрома в постменопаузе.

Исследование когнитивной сферы женщин с различными проявлениями КС выявили существенные различия в проявлении таких характеристик психической деятельности, как память и внимание. При тяжелом течении климактерического синдрома наблюдались более грубые нарушения указанных функций: снижение объема памяти, рассеянность внимания, трудности сосредоточения и пространственной ориентации.

Подобные изменения имели место и в психоэмоциональном состоянии женщин, усугубляясь симптомами КС. Во всех группах обследованных отмечались выраженные негативные проявления: эмоциональная лабильность, пониженный фон настроения, снижение физической активности, паранойяльные явления. Наряду с указанными реакциями дополнительно определялась повышенная возбудимость, вербальные агрессивные реакции, непродуктивность действий, неадекватность в поведении.

Развившийся «порочный круг» физиологического гормонального угасания, патологических симптомов климактерия и снижения нейротрансмиттерной активности коры головного мозга требует специальной коррекции у данного контингента женщин.

Предложенный подход к лечению климактерического синдрома, заключающиеся в использовании препарата Сагенит даёт основание считать наиболее эффективным средством коррекции проявлений социальной дезадаптации, а именно, оптимизации когнитивных функций и психоэмоционального состояния у женщин в постменопаузе.

ВЫВОДЫ

1. В основной группе тяжесть течения климактерического синдрома (ММИ 109,7±2,57баллов) коррелирует со снижением уровня эстрадиола (57,3±1,7 Пмоль/л) и андрогенов (свободный тестостерон): 0,2±0,08 (нМоль/л), повышением значений гонадотропных гормонов (ФСГ и ЛГ).
2. Тяжесть состояния данного контингента женщин усугубляется наличием у них синдрома социальной дезадаптации, проявляющегося в расстройстве когнитивных функций (время по методике Кооса возрастает на 50-100 сек.);
3. Рекомендуемое лечение Сагенитом позволило добиться достоверного восстановления вегетативно-эндокринного баланса у 98,3% больных. Установлены минимальные показатели ММИ (32,90±1,40 балла), максимальная стабильность уровня эстрадиола (56,9±1,1Пмоль/л) у 98,7%; достоверное снижение показателей ФСГ и ЛГ до (86,9±1,1 и 54,3±1,5МЕ/л) (p Полученные результаты по двум психологическим методикам А.Р. Лурия и Кооса позволяют считать доказанным положительное влияние Сагенита на состояние когнитивных функций (память, внимание) у 98,8% женщин. Достоверно сокращалось время, затрачиваемое на выполнение третьей серии заданий на 50-70 секунд (pМаксимально изменялись эмоциональная лабильность, пониженный фон настроения, вербальные агрессивные реакции и непродуктивность действий (pПрепарат Сагенит может быть рекомендован для лечения проявлений климактерического синдрома женщинам в постменопаузе с явлениями метаболического ожирения, т. к. в исследовании не выявлено прибавки массы тела.

Список сокращений:
ЗГТ – заместительная гормональная терапия
ЦНС – центральная нервная система
КС – климактерический синдром
ВК – вегетативный коэффициент
СО – стандартное отклонение от нормы

ЛИТЕРАТУРА
1. Андреева Е.Н. Эффективность и переносимость препаратов для терапии климактерических расстройств // Гинекология.- 2005.- №2.- С.109-110.
2. Грацианский Н.А. Принципы лечения климактерического синдрома у женщин в постменопаузе // Клин. фарм. тер.- 2000. - №3.- С. 30-39.
3. Григорян О. Р., Анциферов М. Б. Заместительная гормональная терапия у женщин, больных сахарным диабетом, в период пери- и постменопаузы.- М.: Медицина, 2001.- 15-16 с.
4. Зайдиева Я.З. Новые возможности лечения климактерических расстройств в постменопаузе // Южно-Российский медицинский журнал. – 2003. – № 2. – С. 64-69.
5. Захаров В.В., Дамулин И.В., Яхно Н.Н. Медикаментозная терапия деменций // Клиническая фармакология и терапия. - 2004. - №4. - С. 69–75.
6. Мальцева И.М. Дифференцированная терапия климактерического синдрома у женщин с различным типом системы полиморфного ацетилирования: дис. …канд. мед. наук.,– М.2004.- 34 с.
7. Марасанов Г.И. Социально-психологический тренинг. - М.: Совершенство, 1998. – 208 с.
8. Hulley S., Grady D., Bush T. et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women // JAMA. - 2001. - Vol. 280. - P. 605-613.
9. Kanis J.A., Closkey T.V. Risk factors in osteoporosis // Maturitas. – 2005. – Vol.30, №16. – P. 229-233.

Комментарии