Одинаковая безопасность применения кеторолака, диклофенака и кетопрофена для купирования боли после обширных хирургических операций

Опубликовано в журнале:
British Journal of Anaesthesia »» 2002, Vol. 88, No. 2 227-233 2002

J. B. Forrest^*,1, F. Camu², I. A. Greer³, H. Kehlet⁴, M. Abdalla⁵, F. Bonnet⁶, S. Ebrahim⁷, G. Escolar⁸, J. Jage⁹, S. Pocock⁵, G. Velo¹⁰, M. J. S. Langman¹¹, G. Bianchi Porro¹², M. M. Samama¹³ and E. Heitlinger¹⁴

¹Department of Anaesthesia, McMaster University, Hamilton, Canada.
²Department of Anaesthesia, Vrije Universiteit, Brussels, Belgium.
³Department of Obstetrics and Gynaecology, University of Glasgow, Glasgow, UK.
⁴Department of Surgical Gastroenterology, University of Copenhagen, Hvidovre, Denmark.
⁵Department of Medical Statistics, London School of Hygiene and Tropical Medicine, London, UK.
⁶Department of Anaesthesia, Hôpital Tenon, Paris, France.
⁷Department of Primary Care and Population Sciences and Department of Social Medicine, University of Bristol, Bristol, UK.
⁸Department of Haematology, University of Barcelona, Barcelona, Spain.
⁹Department of Anaesthesia, Universität Mainz, Mainz, Germany.
¹⁰Department of Pharmacology, University of Verona, Verona, Italy.
¹¹Department of Medicine, Birmingham University, Birmingham, UK.
¹²Department of Gastroenterology, L.Sacco University Hospital, Milan, Italy.
¹³Department of Haematology, University Hôpital-Dieu de Paris, Paris, France.
¹⁴Ckdt Communications Ltd, Allschwil, Switzerland
*Corresponding author: Department of Anaesthesia, HSC 2U4, McMaster University, Hamilton, Canada L8N 3Z5

Принято к публикации: 12.10.2001

Реферат

ВВЕДЕНИЕ. Кеторолак разрешен к применению для купирования послеоперационной боли, однако до сих пор не возникало серьезных вопросов по поводу возможного риска развития серьезных побочных эффектов или смерти. Два регулятивных обзора по безопасности кеторолака, проведенные в Европе, показали, что представленные данные неубедительны и что отсутствует информация по сравнению с другими нестероидными противовоспалительными препаратами. Целью настоящего исследования было сравнение риска развития серьезных побочных эффектов при применении кеторолака в равнении с диклофенаком или кетопрофеном у взрослых пациентов после плановых обширных хирургических операций.

МЕТОДЫ: Проведено проспективное рандомизированное мультицентровое исследование для оценки риска смерти, увеличения риска кровотечения из места вмешательства, желудочно-кишечного кровотечения, острой почечной недостаточности и аллергических реакций при применении кеторолака в сравнении с диклофенаком или кетопрофеном. Длительность терапии, а также дозы препаратов для перорального и парентерального введения соответствовали официально разрешенным. Пациенты наблюдались в течение 30 дней после операции.

РЕЗУЛЬТАТЫ: Всего обследовано 11245 пациентов в 49 европейских больницах. Из них 5634 пациента получали кеторолак и 5611 пациента получали один из препаратов сравнения. У 155 пациентов (1.38%) зафиксированы серьезные последствия, включая кровотечение в месте операции у 117 пациентов (1.04%), аллергические реакции у 12 пациентов (0.12%), острая почечная недостаточность у 10 пациентов (0.09%), желудочно-кишечное кровотечение у 4 пациентов (0.04%) и смерть у 19 пациентов (0.17%). Не было отличия в группе кеторолака от групп диклофенака и кетопрофена. Применение антикоагулянтов в послеоперационном периоде одинаково усиливало риск кровотечения в месте операции при применении кеторолака (OR =2.65, 95% доверительный интервал (ДИ)=1.51-4.67) и препаратов сравнения (OR =3.58, 95% ДИ=1.93-6.70). Другими факторами риска серьезных последствий были возраст, оценка по шкале ASA и некоторые специализированные операции (пластические/ЛОР, гинекологические м урологические).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ: применение кеторолака так же безопасно для лечения боли после обширных хирургических вмешательств, как и применение кетопрофена и диклофенака.

Введение.

Кеторолака  трометамин – инъекционный нестероидный противовоспалительный препарат, разрешенный в 1990 году  к применению в качестве послеоперационного обезболивающего средства. Несмотря на широкое применение его в последнее десятилетие, постоянно поднимается вопрос о возможности повышенного  риска развития серьезных побочных эффектов. [1, 2]  Летальные исходы, различные геморрагические осложнения, острая почечная недостаточность  описывались вследствие назначения кеторолака.[3,5] В Европе группой фармацевтического надзора Комитета по патентам медицинских продуктов (the PharmacovigilanceGroup of the Committee on Proprietary Medicinal Products (CPMP)) были проведены два формальных исследования безопасности кеторолака, однако, доступные результаты неубедительны и требуют сравнения с другими препаратами группы НСПВС, применяемыми в послеоперационном периоде.[6] CPMP рекомендовал проведение больших популяционных исследований, которые должны определить риски развития серьезных осложнений вследствие применения кеторолака и сравнить их с другими инъекционными НСПВС. Мы провели мультицентровое проспективное рандомизированное исследование безопасности кеторолака в сравнении с диклофенаком и кетопрофеном у взрослых пациентов при лечении боли  в послеоперационном периоде. Оценивались риски развития летальных исходов, увеличения частоты развития хирургических кровотечений, кровотечений из желудочно-кишечного тракта, острой почечной недостаточности, а также разнообразных аллергических осложнений.

Пациенты и методы.

В исследование были включены пациенты 49 госпиталей в 8 странах Европы (Бельгия, Великобритания, Ирландия, Испания,  Италия, Португалия, Финляндия, Швейцария). Исследование проводилось в соответствии с требованиями дополненной Хельсинской декларацией (1996 и 1989 гг.) Информированное письменное согласие на участие в исследовании было получено у всех пациентов перед рандомизацией. Одобрение Этического комитета было получено в каждом госпитале, включенном в исследование, и соответствовало законодательству своей страны.

Популяционная характеристика.

В исследование были включены пациенты старше 18 лет после выполненных плановых оперативных вмешательств. Протокол исследования определял абсолютные противопоказания к включению пациентов в исследование (известная чувствительность к исследуемым препаратам или другим НСПВС, пациенты с общими противопоказаниями к применению НСПВС, беременные, кормящие, перенесшие малые хирургические вмешательства, экстренные вмешательства и хирургические операции «дневного стационара», а также пациенты, физическое состояние которых соответствовало  классу V по ASA). Для целей исследования большое  хирургическое вмешательство было определено    как хирургическое вмешательство такой сложности, что его выполнение требует пребывания пациента в госпитале более 24 часов и необходимость применения НСПВС как аналгетика в послеоперационном периоде. Выполненные оперативные вмешательства были документированы и классифицированы для последующего анализа как ортопедические (протезирование суставов, остеотомия, дискотомия и т.д.), абдоминальные (например, колэктомия, открытая холецистэктомия, резекция тонкого кишечника), гинекологические (пангистерэктомия, миомэктомия, овариоэктомия и др.), урологические (нефрэтомия и др.), пластические и лор-операции (обширные пересадки кожи, реконструктивные операции на молочной железе, ринопластика и т.п.) и другие (включая кардио- , торакальную и сосудистую хирургию). Артроскопические, лапароскопические и эндоскопические оперативные вмешательства в исследование включены не были.

Дизайн исследования.

Исследование было выполнено в форме проспективного рандомизированного мультицентрового сравнения  кеторолака относительно  диклофенака и кетопрофена, определяющего риски развития пяти первичных серьезных  осложнений, таких как летальный исход, увеличение частоты развития эпизодов хирургических кровотечений, желудочно-кишечное кровотечение, острая почечная недостаточность, различные аллергические реакции. Они диагностировались в соответствии со стандартными диагностическими критериями (Приложение 1). Наблюдение за пациентами продолжалось в течение 30 дней от момента выполнения оперативного вмешательства. Все пациенты, прошедшие рандомизацию и, о конечных точках которых, имелись сообщения, включались в анализ (intention-to-treat).

Каждый исследованный препарат назначался в соответствии с апробированными терапевтическими дозами. Максимальные суточные дозы и длительность лечения были следующими: кеторолак 90 мг парентерально в сутки в течение 2 дней, далее 7 дней по 40 мг per os; диклофенак парентерально 150 мг в течение 2 дней, далее перорально по 150 мг в течение 7 дней; кетопрофен парентарально 200 мг в течение 2 дней, затем 200 мг  в течение 7 дней per os. В случае необходимости дополнительной аналгезии было возможно применение опиатов. Абстрактные данные подвергались случайному аудиту и тестировались на предмет  достоверности.

Результаты.

57 пациентов из 11302 рандомизированных были исключены из исследования,  11245 включенных в исследование использовались для составления базы данных окончательного анализа. Из них 5634 применяли кеторолак, 5611 – один из сравниваемых НСПВС. Процедурные нарушения отмечены у 33 пациентов (0.3%), у них имелись критерии исключения, но тем не менее были введены в исследование. Средняя продолжительность госпитализации составила 6 (от 4 до 9) дней и не различалась в группах кеторолака и сравниваемых НСПВС. 97% пациентов получали парентерально препараты, утвержденные в исследовании, 53% - другие пероральные препараты во время пребывания в стационаре, и 32% - пероральные препараты после выписки из стационара. Дозы изучаемых препаратов отличались в разных странах. Так, медиана  дозы парентерально применяемого кеторолака составила от 40 (40-70)  до 100 (70-160) мг, для диклофенака от 75 (75-150) до 150 (75-225) мг и для кетопрофена от 200 (100-259) до 400 (300-400) мг. В группе пациентов, у которых развились серьезные побочные действия, средняя продолжительность парентерального применения во всех трех группах составила 1 день, и 4 дня для перорального приема. Максимальная суточная доза применяемх препаратов в группе получивших серьезные осложнения составила 30, 150 и 100 мг соответственно для кеторолака, диклофенака и кетопрофена. Дозы парентерально применяемых исследуемых препаратов были превышены сверх одобренных в 1.1% назначений кеторолака, 2.2% назначений диклофенака и 0.7% - кетопрофена. Статистически достоверных различий в дозах и уровне побочных эффектов во всех группах пациентов не выявлено. Основные характеристики пациентов, включенных в исследование, приведены в таблице 1.

Таблица 1.
Основные характеристики 11302 пациентов, прошедших рандомизацию в группы кеторолака и сравнительных НСПВС, данные 57 пациентов были исключены, а сведения о 11245 включены в базу данных.

Сведения о вариантах развившихся побочных эффектов, частоте их возникновения суммированы в таблице 2А для кеторолака в сравнении с другим НСПВС, в таблице 2В для кеторолака и кетопрофена и 2С для группы сравнения кеторолака и диклофенака. Это были 155 пациентов (1.4%) с  серьёзными осложнениями, однако  не было найдено различий в частотое воникновения таковых в группах кеторолака и  препаратов  сравнения.

Таблица 2.
Число (%) пациентов с неблагоприятными исходами: (A) кеторолак в сравнении с препаратом группы НСПВС (11 245 пациентов); (B) кеторолак в сравнении с кетопрофеном (6101 пациент); (C) кеторолак в сравнении с диклофенаком (5144 пациент).  * Рассчитано с применением теста Фишера.

Произошло 19 летальных исходов (0,17%).  Причинами смерти явились:  остановка сердца (10 пациентов), сепсис (3 пациента), тромбоэмболия лёгочной артерии (2 пациента), интраоперационное кровотечение (1 пациент), почечная недостаточность (вторичная), следствие перитонита (1 пациент), метастазы карциномы (1 пациент), дыхательная недостаточность (один пациент).  Связи с использованными в исследовании препаратами не было обнаружено. 12 пациентов имели различные аллергические реакции (0.11%), 10 пациентов имели острую почечную недостаточность (0.09%), и у 4-х пациентов была гастроинтестинальное кровотечение (0.04%).

Таблица 3
Риск послеоперационного кровотечения из зоны оперативного вмешательства с кеторолаком и препаратами сравнения на фоне, или без антикоагулянтной терапии. POB = послеоперационное кровотечение из зоны оперативного вмешательства.

Факторами риска развития серьезных осложнений являлись возраст, класс по шкале ASA, регулярный прием алкоголя в анамнезе, выполнение пластических или ЛОР, гинекологических, урологических оперативных вмешательств (см. Таблица 4). Отличий не имела ни одна группа исследованных пациентов.

Таблица 4.
Факторы риска развития неблагоприятных исходов (смерть, хирургическое кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение).

*Распределение шансов при увеличении на 10 лет. ^**Распределение шансов при повышении на 1 уровень

В нашем исследовании стандартные отчеты о побочных реакциях делались с использованием терминологии побочных реакций ВОЗ (WHOART). Всего было 254 пациента (2,3%) с побочными эффектами, из них 123 пациента получали кеторолак и 131 пациент получали один из препаратов сравнения (Таблица 2 А-С).

Обсуждение.

Это исследование было организовано для выявления возможного повышенного риска развития серьезных осложнений применения кеторолака по сравнению с другими НСПВС. Выделение группы с плацебо, либо других терапевтических групп (например,  с опиоидами), не было значимым для достижения целей исследования, также как и сравнение с группой пациентов, не получавших НСПВС. Отдельный интерес представляет повышенный риск у пациентов старшей возрастной группы, и  у пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями, перенесших большие хирургические вмешательства. В этом исследовании доказан низкий риск развития серьезных неблагоприятных исходов, а также не выявлено достоверных различий между кеторолаком, кетопрофеном и диклофенаком.

Влияние на желудочно-кишечный тракт.

Имеются сообщения о возникновении перфораций, изъязвлений и кровотечений в случае длительного применения всех НСПВС. [8,9]  Однако, риск развития серьезных побочных эффектов НСПВС, включая кеторолак,  на желудочно-кишечный тракт очень низок при кратковременном применении в послеоперационный период. [10] Ревю 15 плацебо-контролируемых исследований применения НСПВС в послеоперационном периоде сообщает только об одном случае серьезного желудочно-кишечного кровотечения из 1520 пациентов, из которых 927 получали НСПВС.[10] Имеютcя сообщения о возрастнании риска развития серьезный желудочно-кишечных кровотечения у пациентов старше 60 лет, у женщин, у пациентов с язвенным анамнезом, курильщиков, у пациентов, чрезмерно употребляющих алкоголь.[11-13] Ретроспективное наблюдение за 20000 пациентов, получавших либо кеторолак, либо опиоиды, [7]  сообщало о небольшом возрастании риска развития желудочно-кишечных кровотечений в группе кеторолака (odds ratio=1.30,95% CI=1.11–1.52), однако недостоверном возрастании риска развития хирургических кровотечений (odds ratio=1.02, 95% CI=0.95–1.10) Эти риски были в дальнейшем достоверно выше у пациентов старше 70 лет и у пациентов, получавших повышенные дозы кеторолака свыше  5 дней. В нашем исследовании мы выявили только 4 пациентов (0.04%) с желудочно-кишечными кровотечениями. Ни один их них не получал кеторолак.

Послеоперационные кровотечения.

Применение НСПВС после хирургических вмешательств может увеличивать риск кровотечений вследствие их тромбоцитарной активности; [2] однако, доказательства повышения  частоты развития кровотечений спорны. В части исследований сообщается о неувеличенной частоте кровотечений при назначении  кеторолака [1]  или диклофенака [14] после выполнения трансуретральной простатэктомии, процедуре, в-общем, связанной с послеоперационным кровотечениями. С другой стороны, аспирин и другие НСПВС, применяемые до операции, увеличивают риск развития кровотечения в постоперационном периоде после простатэктомии. [15] Время кровотечения увеличивается при терапии НСПВС. При применении кеторолака оно повышается на 312-468 с [16] (в норме составляет  около 600 с). Однако, антитромбоцитарный эффект НСПВС не приводит к серьезным послеоперационным изменениям системы коагуляции, он может носить и  протективный характер (например, в отношении развития инфаркта миокарда и  тромбоэмболий). [17]

В нашем исследовании риск послеоперационных  хирургических кровотечений был увеличен при применении антикоагулянтов для профилактики тромбоэмболических осложнений, но не раздичался при этом в группах кеторолака и двух других НСПВС. Низкодозная терапия нефракционированными гепаринами была ассоциирована с более высоким риском развития кровотечений (2.5%), чем терапия фракционированными низкомолекулярными гепаринами (1,3%). Результаты последних мета-анализов рандомизированых испытаний в общей хирургии указывают на  большую безопасность низких доз низкомолекулярных гепаринов по сравнению с низкими дозами нефракционированных гепаринов, тогда как более высокие дозы увеличивают риск массивных кровотечений при применении обоих групп препаратов. [18] Возможные взаимодействия между НСПВС и антикоагулянтами исключены быть не могут, но это не приводит к клинически значимому возрастанию времени кровотечения .[19] Некоторые виды хирургических вмешательств в нашем исследовании были ассоциированы с большим риском развития хирургических кровотечений, независящих от применения в послеоперационном периоде антикоагулянтов. Пластические/ЛОР-хирургические вмешательства связаны с повышенным риском развития кровотечений в послеоперационном периоде в 3.5 раза,  при гинекологических операциях в 2.7 раза и урологических в 2.5 раза.  Одно из последних исследований, включивших 215 пациентов после выполнения реконструктивных операций на молочной железе,  продемонстрировало отсутствие увеличения риска возникновения гематом при приеме кеторолака [20], и в нашей работе мы продемонстрировали отсутствии связи между увеличением риска послеоперационных хирургических осложнений при приеме кеторолака и при применении препаратов сравнения у пациентов, перенесших  пластические/ЛОР-хирургические и другие виды вмешательств. Принимая во внимание, что абсолютный риск увеличения частоты случаев хирургических кровотечений  представляется невысоким,  в дальнейших исследованиях понадобится оценить потенциальные взаимодействия и повышенный  риск использования сочетания НСПВС и антикоагулянта в узких областях хирургии.

Влияние на выделительную систему.

Циклооксигеназа-1 и -2 являются важными компонентами контроля гломерулярной фильтрации и экскреции мочи. [21] НСПВС могут изменять функционирование почек путем ингибирования обеих форм циклооксигеназы. Известны 4 токсических эффекта НСПВС на почку: острая ишемическая почечная недостаточность, острый интерстициальный нефрит, аналгетик-ассоциированная нефропатия и прогрессирующая гипертензивная нефропатия.  Сообщения о развитии острой почечной недостаточности после применения кеторолака и других НСПВС есть преимущественно результат  острых ишемических эффектов.[22]  Другими факторами, увеличивающими риск развития ОПН, являются гиповолемия, сердечная недостаточность, асцит, цирроз печени. [21]  Большое проспективное когортное исследование выявило статистически недостоверную связь применения  кеторолака  и развития у пациентов острой почечной недостаточности. [23] Мета-анализ восьми рандомизированных исследований  эффектов НСПВС на функцию почек в послеоперационном периоде выявил незначительное транзиторное снижение клиренса креатинина после применения кеторолака, диклофенака, индометацина или ибупрофена. [24] У 10 пациентов (0.1%) из всех, включенных в наше исследование, разилась острая почечная недостаточность, у трех применялся кеторолак и в семи – препараты сравнения.  Отмечался статистически недостоверное повышение риска развития острой почечной недостаточности у 42 пациентов с почечной недостаточностью в анамнезе, или у 72 пациентов с  застойной сердечной недостаточностью в анамнезе. 

Аллергические реакции.

Аллергические реакции для НСПВС нехарактерны и включают крапивницу, бронхоспазм и анафилактические реакции. Они наблюдаются у 5-10% астматиков в виде чувствительности к аспирину и кислотным НСПВС. [25] Имеются сообщения о случаях острого бронхоспазма при применении кеторолака у аспирин-чувствительных пациентов. [26] Системные анафилактические реакции, ассоциированные с НСПВС, крайне редки, но при это зачастую фатальны. В нашем исследовании разливные аллергические реакции были отмечены у 12 больных.  Ни одного летального исхода не было. Также не было различий в частоте их возникновения в группах кеторолака и препаратов сравнения.

В целом, риск развития серьезных негативных эффектов кеторолака и сравниваемых с ним НСПВС в нашем исследовании был очень низким. Нами было выявлено отсутствие доказательств того, что риск возникновения побочных эффектов при применении кеторолака отличается от риска при применении кетопрофена или диклофенака. Следует отметить, что эти препараты назначались в соответствии с утвержденными дозами и рекомендованной длительностью применения. Мы пришли к выводу, что парентеральное и пероральное  назначение кеторолака, кетопрофена и диклофенака одинаково безопасно для лечения боли после больших хирургических вмешательств, если назначаются в соответствии с рекомендованными в аннотациях в препарату дозами и схемами терапии.

Приложение 1.

Критерии серьезных неблагоприятных исходов.

Смерть.

Пациенты, прошедшие рандомизацию и включенные в исследование, умершие по любым причинам в течение 30 дней после выполнения оперативного вмешательства. Причина смерти и вся связанная медицинская информация были документированы.

Усиление  хирургических кровотечений.

Явные и скрытые потери крови из операционной раны, которые требовали мседицинского вмешательства и/или были чрезмерны и/или непредсказуемы. Для внутреннего кровотечения – шок, гипотензия (АД систолическое менее 100 мм.рт.ст. рт.ст., АД диастолическое менее 60 мм.рт.ст.), уменьшении гемоглобина и гематокрита и/или увеличение примеси крови в моче и возрастание креатинина. Для наружного кровотечения -  чрезмерное отделяемое по дренажам и/или повязку, шок, гипотензия, гиповолемия, снижение гемоглобина и гематокрита и/или увеличение примеси крови в моче и возрастание креатинина.

Желудочно-кишечные кровотечения.

Явные потери крови из желудочно-кишечного тракта (рвота кровью и/или мелена и/или выделение крови из прямой кишки, потребовавшие медицинского вмешательства, включая эндоскопические манипуляции, трансфузию крови и/или внутривенных инфузий, либо хирургических реопераций для контроля кровотечения, с признаками шока, гипотензии, уменьшением гемоглобина и гематокрита и/или увеличением примеси крови в моче и возрастанием креатинина.

Острая почечная недостаточность.

Повреждение почек, вызвавшее увеличение концентрации креатинина в плазмеи/или олигурию с доказанным увеличением крови в моче и увеличением калиемии, внутривенная пиелография, ренальная биопсия, Рентгеновсие исследования и/или ультразвуковое исследование.

Различные аллергические реакции.

Аллергическая реакция, потребовавшая ингаляционного и/или внутривенного применения перпаратов, с доказаткльством бронхоспазма, диспноэ, апноэ, ангионевротического отека, ларингеального отека, шока, гипотензии, анафилаксии, крапивницы, инотропная поддержка, адренэргические препараты, антигистамины и/или внутривенное применение кортикостероидов. 

shock, hypotension,anaphylaxis, skin rash, inotropic drugs, adrenergic drugs, antihistamines,and/or i.v. corticosteroids.

Приложение 2.

Исследователи.

Бельгия A. D’Hollander, A. Vandesteene, J. Jaucot, Y.Coeckelbergh, P. Cahoolessur, O. Opsomer, G. Pichon, R. Heylen,K. Vissers, R. DeJongh, J. P. Mulier, J. Joris, P. Dobbels.Финляндия: M. Hämäläinen, S. Alahuhta, T. Salomäki,O. Suomalainen, H. Kokki, H. Hendolin, A. Hänninen, K.Nurkkala, S. Ojala, M. Huusko. Ирландия: M. MacEvilly, C. Beirne,D. O’Flaherty, I. Surgeon. Италия: A. Brienza, F. Bruno,S. Ischia, G. Finco, C. Launo, S. Palermo, B. Mazzarella, P.Mastronardi, F. Nicosia, C. Russo, F. Novelli, C. Adembri, L.Parrini, M. Baratelli, A. Pasetto, A. Pasqualucci,V. Peduto.Португалия: J. L. Portela, L. Medeiros, A. D. Santos Costa, M.S. Araujo, I. Arago, J. Gonçalves Aguiar, D. Marques,E. Amadeu, A. Candido Lima, P. Lemos. Испания: J. M. Villar delFresno, J. Roca i Burniol, J. Saladié, S. GarcíaCalderón, F. Jiménez Cruz, R. Sancho Fornos, A.Piñero, R. Pérez Baena, A. Leal, J. Dávila,V. Díaz-Hellín, C. Hernández-Fernández,B. Scola, J. Rodríguez-Alvarez, A. J. Torres, E. García-Fernández,L. Resel, M. Escudero, J. Poch, J. A. Usandizaga, V. Martorell,F. Acín Garcia, R. Ruiz Campa, J. M. Bajo, J. A. Maestre,A. Navarro, J. Xercavins, D. Delgado, E. Iglesias Goy, V. Casade Pantoja, P. A. Serrano, E. T. Rodríguez Campo. Швейцария:F. Clergue, A. Forster, S. Boccovi. Великобритания: R. G. Wheatley, D. P.Cartwright, D. J. Rowbotham, J. Duthie, D. Russell, L. Bardosi,M. F. Thomson, A. Baxter, C. Hull, S. Graham, M. Harmer, J.D. R. Connolly, L. Morrison, J. Armstrong, B. Pollard, A. Hill,D. Curran, S. Tighe.

Ссылки.
1 Kenny GN. Potential renal, haematological and allergic adverse effects associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Drugs 1992; 44 (Suppl 5): S31–7
2 Souter AJ. Controversies in the perioperative use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Anesth Analg 1994; 79: 1178–90
3 Gales BJ, Gales MA. Death associated with inappropriate ketorolac dosing. Ann Pharmacother 1995; 29: 1299
4 Fleming BM, Coombs DW. Bleeding diathesis after perioperative ketorolac. Anesth Analg 1991; 73: 235
5 Quan DJ, Kayser SR. Ketorolac-induced acute renal failure following a single dose. J Toxicol Clin Toxicol 1994; 32: 305–9
6 Summers K, Wilson R. The management of drug safety in the new Europe: ketorolac, a case study. Pharmaceutical Med 1994; 8: 135–43
7 Strom BL, Berlin JA, Kinman JL, et al. Parenteral ketorolac and the risk of gastrointestinal and operative site bleeding. A postmarketing surveillance study. JAMA 1996; 275: 376–82
8 Forrest J. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). Anesth Clinics N Am: Ann Anesth Pharmacol 1997; 1: 179–204
9 Langman MJ. Risks of anti-inflammatory drug-associated damage. Inflamm Res 1999; 48: 236–8
10 Kehlet H, Dahl JB. Are perioperative nonsteroidal anti-inflammatory drugs ulcerogenic in the short-term. Drugs 1992; 44 (Suppl 5): S38–41
11 Willett LR, Carson JL, Strom BL. Epidemiology of gastrointestinal damage associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Drug Safety 1994; 10: 170–81
12 Garcia Rodriguez LA, Cattaruzzi C, Troncon MG, Agostinis L. Risk of hospitalization for upper gastrointestinal tract bleeding associated with ketorolac, other nonsteroidal anti-inflammatory drugs, calcium antagonists, and other antihypertensive drugs. Arch Intern Med 1998; 158: 33–9
13 Langman MJ. Epidemiology of nonsteroidal anti-inflammatory drug damage to stomach and duodenum. Ital J Gastroenterol Hepatol 1999; 33 (Suppl 1): S2–S5
14 Bricker SRW, Savage ME, Hanning CD. Perioperative blood loss and non-steroidal anti-inflammatory drugs: an investigation using diclofenac in patients undergoing transurethral resection of the prostate. Eur J Anaesthesiol 1987; 4: 429–34
15 Wierod FS, Frandsen NJ, Jacobsen JD, Hartvigsen A, Olsen PR. Risk of haemorrhage from transurethral prostatectomy in acetylsalicylic acid and NSAID-treated patients. Scand J Urol Nephrol 1998; 321: 20–2
16 Conrad KA, Fagan TC, Mackie MJ, Mayshar PV. Effects of ketorolac tromethamine on hemostasis in volunteers. Clin Pharmacol Ther 1988; 43: 542–6
17 Antiplatelet Trialist Collaboration: Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy-1: prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients. BMJ 1994; 308: 81–106
18 Mismetti P, Laporte S, Darmon J-Y, Buchmüller A, Decousus H. Meta-analysis of low molecular weight heparin in the prevention of venous thromboembolism in general surgery. Br J Surg 2001; 88: 913–930
19 Greer IA, Gibson JL, Young A, Johnstone J, Walker ID. Effect of ketorolac and low-molecular weight heparin individually and in combination on haemostasis. Blood Coagul Fibrinolysis 1999; 10: 367–73
20 Sharma S, Chang DW, Koutz C, Evans GR, Robb GL, Langstein HN, Kroll SS. Incidence of hematoma associated with ketorolac after TRAM flap breast reconstruction. Plast Reconstr Surg 2001; 107: 352–5
21 Harris K. The role of prostaglandins in the control of renal function. Br J Anaesth 1992; 69: 233–5
22 Pearce CJ, Gonzalez FM, Wallin JD. Renal failure and hyperkalemia associated with ketorolac tromethamine. Arch Intern Med 1993; 153: 1000–2
23 Feldman HI, Kinman JL, Berlin JA, et al. Parenteral ketorolac: the risk for acute renal failure. Ann Intern Med 1997; 126: 193–9
24 Lee A, Cooper MG, Craig JC, Knight JF, Keneally JP. The effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) on postoperative renal function: a meta-analysis. Anaesth Intens Care 1999; 27: 574–80
25 Power I. Aspirin-induced asthma. Br J Anaesth 1993; 71: 619–21
26 Chen AH, Bennett CR. Ketorolac-induced bronchospasm in an aspirin-intolerant patient. Anesth Prog 1994; 41: 102–7

Комментарии