Рациональное применение нестероидных противовоспалительных препаратов: баланс эффективности и безопасности

М.В. Журавлева, д.м.н., проф.
ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, кафедра клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней

Выделяют большую группу заболеваний, важным патогенетическим звеном которых является воздействие кислого желудочного содержимого на слизистую оболочку верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Это язвенная болезнь желудка и язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки (ДПК); гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ); язвы, ассоциированные с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП); хронический гастрит с неязвенной диспепсией; симптоматические язвы при синдроме Золлингера - Эллисона; пептические язвы гастроэнтероанастомоза и др. Нарушение равновесия между факторами агрессии желудочного содержимого и защитными факторами слизистой оболочки желудка и ДПК является классическим представлением о патогенезе язвенной болезни. Вопросы рациональной фармакотерапии кислотозависимых заболеваний верхних отделов ЖКТ являются одними из наиболее актуальных вследствие широкой распространенности, сложного этиопатогенеза, большого арсенала лекарственных препаратов. От такой патологии ЖКТ страдают преимущественно лица трудоспособного возраста, что ставит их в разряд не только медицинских, но и социально-значимых проблем [1]. Однако механизмы защиты слизистой оболочки желудка препятствуют ее повреждению [1, 2]. Наиболее важными протективными факторами являются: защитный слизистый барьер; синтез бикарбонатов; синтез защитных простагландинов; состояние регионарного кровотока; антродуоденальный кислотный тормоз; регенерация эпителия.

Простагландины (ПГ) имеют большое значение в поддержании базального уровня секреции бикарбонатов, а в механизме снижения их секреции показано участие Helicobacter pylori [3]. К числу агрессивных факторов, повреждающих слизистую оболочку, относятся: гиперпродукция соляной кислоты и пепсина; инфицирование слизистой оболочки H. pylori; повреждающее воздействие желчи и панкреатического сока, связанное с нарушением моторики этих органов и развитием дуоденогастрального рефлюкса. Длительный прием ряда лекарственных препаратов является важным повреждающим фактором слизистой оболочки желудка и ДПК [2, 4]. Так, НПВП (ацетилсалициловая кислота, индометацин, кеторолак, диклофенак и др.) и глюкокортикостероиды (ГКС) способствуют угнетению защитных факторов: первые - за счет подавления синтеза простагландинов, вторые - за счет влияния на процессы микроциркуляции, регенерации и стимуляции секреции соляной кислоты и пепсина. Таким образом, актуальной задачей рациональной фармакотерапии пациентов, страдающих заболеваниями ЖКТ, является возможность стратификации риска развития осложнений при совместном применении препаратов класса НПВП.

Нестероидные противовоспалительные препараты относятся к числу наиболее востребованных лекарственных средств и имеют большое значение для практического здравоохранения, так как часто применяются в повседневной врачебной практике, многие из этих лекарственных средств отпускаются без рецепта врача, то есть широко доступны для населения.

Более 30 млн человек в мире ежедневно принимают НПВП, 40% из них старше 60 лет [2]. По прогнозам, количество таких пациентов будет возрастать по мере старения населения развитых стран и, соответственно, увеличения распространенности заболеваний, для лечения которых применяются НПВП. Прежде всего это дегенеративные заболевания опорно-двигательного аппарата и ревматические поражения мягких тканей, что имеет не только медицинское, но и социальное значение, так как приводит к длительной потере трудоспособности и инвалидности.

Фармакодинамика нестероидных противовоспалительных препаратов

Широкое применение НПВП объясняется универсальным спектром действия этих препаратов. Они оказывают противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее действие и приносят облегчение больным с соответствующими симптомами, которые отмечаются при многих заболеваниях. Благодаря анальгетической активности НПВП составляют группу ненаркотических (неопиатных) анальгетиков. Начав лечение с НПВП, больные ревматическими заболеваниями очень редко (не более чем в 10% случаев) переходят на прием простых анальгетиков [5]. В клинической медицине выделяют часто встречающийся феномен - боль, которая может быть разнообразной по своим проявлениям и причинам возникновения. Она может возникать как защитная биологическая реакция организма. Однако сильная, непереносимая или длительно существующая боль формирует очаги патологического возбуждения, усиливающие функционально-морфологические изменения в органах и костно-мышечных образованиях. Острая боль является симптомом, а хроническая боль может стать, по существу, самостоятельным заболеванием. Эксперты разных стран едины во мнении, что различия в эффективности НПВП при их применении в качестве обезболивающих и противовоспалительных препаратов относительно невелики. Обзоры нескольких десятков клинических исследований различных препаратов этой группы при остеоартрозе, ревматоидном артрите, дорсопатии не дают оснований ранжировать эти препараты по степени их эффективности [6].

Действие анальгетиков направлено на предупреждение и уменьшение активации первичных афферентов и подавление передачи болевого импульса на сегментарном и супрасегментарном уровнях [2, 7]. Профилактический подход к защите пациента от действия операционной травмы возможен путем назначения НПВП до операции [1, 8]. Механизм данного эффекта связан с предотвращением центральной гиперсенсибилизации нейронов задних рогов спинного мозга, воздействием НПВП на периферические и центральные механизмы появления и развития острой боли, тем самым предупреждая патологические нейропластические изменения в спинном мозге. Это исключает вероятность перехода физиологической боли в патологическую (нейропатическую). При этом НПВП могут рассматриваться как патогенетические средства, что значительно расширяет и трансформирует представление о препаратах этой группы не только как о средствах симптоматической терапии.

Области применения НПВП разнообразны [8, 9]. К числу основных заболеваний, для лечения которых используются препараты данной группы, относятся следующие:

• ревматические заболевания: ревматизм (ревматическая лихорадка), ревматоидный артрит, подагрический и псориатический артриты, анкилозирующий спондилит (болезнь Бехтерева), синдром Рейтера;
• неревматические заболевания опорно-двигательного аппарата: остеоартроз, миозит, тендо-вагинит, травма (бытовая, спортивная);
• неврологические заболевания (невралгия, радикулит, ишиас, люмбаго);
• почечная, печеночная колика;
• профилактика артериальных тромбозов;
• дисменорея;
• лихорадка;
• болевой синдром различной этиологии.

Механизм действия нестероидных противовоспалительных препаратов

В последние десятилетия достигнуты значительные успехи в изучении механизма действия НПВП. Так, в начале 1970-х гг. Дж. Р. Вэйн с группой исследователей показал, что болеутоляющее, жаропонижающее и противовоспалительное действие ацетилсалициловой кислоты обусловлено подавлением синтеза ПГ [10]. Было показано также, что механизм действия НПВП представляет собой ингибирование циклооксигеназы (ЦОГ), из-за этого уменьшается продукция ПГ. В сложном комплексе реакций, составляющих воспалительный процесс, участвуют многочисленные биологически активные вещества, которые являются медиаторами воспаления. В их число входят белки и полипептиды (кинины и калликреины), лейкоцитарные факторы (факторы хемотаксиса, интерлейкины, антикейлоны и др.), белки системы комплемента; биогенные амины (гистамин и серотонин) и продукты метаболизма арахидоновой кислоты - эйкозаноиды (ПГ, простациклин, тромбоксаны) и лейкотриены.

На образование и проявление эффектов многих из перечисленных факторов НПВП оказывают угнетающее влияние [11, 12]. Однако воздействие препаратов на активность белков и биогенных аминов в основном относят к вторичным эффектам. По современным представлениям, ключевым и наиболее общим механизмом противовоспалительного действия НПВП является угнетение биосинтеза ПГ из арахидоновой кислоты [5, 11]. Еще в 1970-х гг. была высказана версия о существовании разных типов ЦОГ [4]. Синтез ЦОГ-1 конститутивый, то есть фермент постоянно экспрессируется и функционирует в тканях и органах и участвует преимущественно в регуляции физиологических процессов. Экспрессия ЦОГ-2 (уровень ее активности в физиологических условиях весьма низкий) индуцируется цитокинами при повреждении или воспалении тканей, с ее активностью связывают синтез флогогенных ПГ [2].

Способность НПВП ингибировать синтез ПГ, участвующих в развитии патологического процесса, определяет их противовоспалительное, болеутоляющее и жаропонижающее действие. Нежелательные побочные эффекты НПВП, такие как эрозии и язвенные поражения ЖКТ, желудочные кровотечения и нарушения функций почек, развиваются также вследствие угнетения образования эйкозаноидов - простациклина (ПГ I2), ПГ E2 и тромбоксана А2 [5, 13]. Так, ульцерогенная активность НПВП вызвана нарушением физиологических функций ПГ E2 и простациклина в слизистой оболочке желудка. Оба гормона выполняют защитную, гастропротективную функцию: стимулируют продукцию слизи, ингибируют секрецию соляной кислоты и улучшают питание тканей за счет расширения сосудов и улучшения микроциркуляции [8, 14]. Таким образом, при приеме НПВП подавление синтеза ПГ приводит к развитию эрозий слизистой оболочки и ее язвенному поражению.

В настоящее время целесообразно классифицировать НПВП по их ингибирующей активности в отношении изоформ ЦОГ, или по механизму действия. По данным ряда исследований [1, 15], большинство НПВП в равной степени ингибируют ЦОГ-1 и ЦОГ-2. По избирательности действия в отношении ингибирования обеих изоформ ЦОГ выделяют селективные и неселективные НПВП. Неселективные в одинаковой степени подавляют оба изофермента, селективные - преимущественно ЦОГ-2. Ряд авторов отмечают, что селективные ингибиторы ЦОГ-2 менее эффективны при боли, связанной с воспалительными поражениями суставов и позвоночника, чем неселективные НПВП.

Ингибирование ЦОГ-2 рассматривается как один из механизмов противовоспалительной и анальгетической активности НПВП, а ингибирование ЦОГ-1 - как механизм развития нежелательных лекарственных реакций [14, 15].

Очевидно, что наиболее высокой обезболивающей активностью обладают неселективные ингибиторы ЦОГ, такие как кеторолак. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 обеспечивают сравнимую с вызываемой традиционными НПВП аналгезию, но не превосходят их по болеутоляющей активности [9]. Соотношение активности НПВП по степени блокирования ЦОГ-1/ЦОГ-2 позволяет судить об их потенциальной токсичности: чем ниже это значение, тем более селективен препарат в отношении ЦОГ-2 и, соответственно, менее токсичен. Например, для нимесулида оно составляет 0,22; для мелоксикама - 0,33; диклофенака - 2,2; пироксикама - 33; индометацина - 107 [12]. В исследованиях показано, что после приема 100 мг ацеклофенака активность ЦОГ-2 в нейтрофилах человека блокируется более чем на 97%, а активность ЦОГ-1 - на 46%; при приеме 75 мг диклофенака это соотношение составляло 97 и 82% соответственно [8, 11].

Классификация нестероидных противовоспалительных препаратов

Общепринятой считается классификация НПВП по механизму действия.

• Селективные ингибиторы ЦОГ-1:
  • ацетилсалициловая кислота в низких дозах (0,1-0,2 г в сутки).
  • Неселективные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2:
• ацетилсалициловая кислота в высоких дозах (1,0-3,0 г в сутки и более); фенилбутазон; ибупрофен; кетопрофен; напроксен; нифлумовая кислота; пироксикам; лорноксикам; диклофенак; ацеклофенак; индометацин и ряд других НПВП.
  • Селективные ингибиторы ЦОГ-2:
• мелоксикам; нимесулид.
  • Высокоселективные ингибиторы ЦОГ-2:
• целекоксиб; эторикоксиб.

Селективные ингибиторы ЦОГ-3 (?):
• ацетаминофен; метамизол натрия.

В настоящее время исследования избирательности действия НПВП продолжаются.

Фармакокинетика нестероидных противовоспалительных препаратов

Важной характеристикой, влияющей и на фармакодинамику препаратов, является фармакокинетика НПВП.

При пероральном приеме все препараты этой группы хорошо (до 80-90% и более) абсорбируются в верхних отделах кишечника, однако у отдельных препаратов скорость всасывания и время достижения максимальной концентрации в плазме могут значительно отличаться.

Большинство НПВП представляют собой производные слабых органических кислот. Благодаря кислотным свойствам эти препараты (и/или их метаболиты) обладают высоким сродством к белкам - связываются с белками плазмы более чем на 90%. Высокое сродство к белкам плазмы является причиной конкурентного вытеснения из связи с альбуминами лекарственных средств других групп. Метаболизм НПВП протекает в основном в печени путем глюкуронирования. Ряд препаратов (диклофенак, ацеклофенак, ибупрофен, пироксикам, целекоксиб) предварительно гидроксилируется при участии цитохрома P-450 (преимущественно изоферментов CYP2С9). Метаболиты и остаточные количества препарата в неизмененной форме выводятся почками с мочой и, в меньшей степени, печенью с желчью [2, 11].

Показатели T½ препарата в плазме и в очаге воспаления (например, в полости сустава) тоже различны, в частности, для диклофенака они составляют 2-3 часа и 8 часов соответственно. Именно поэтому длительность противовоспалительного эффекта не всегда коррелирует с клиренсом препарата из плазмы.

Большинство НПВП, как селективных, так и неселективных, представляют собой весьма активные, но относительно безопасные лекарственные средства в связи с особенностями их распределения и метаболизма. Они легко проникают и накапливаются в воспаленной ткани, но быстро выводятся из центрального компартмента, включая кровь, сосудистую стенку, сердце и почки, что уменьшает возможность развития нежелательных лекарственных реакций (НЛР) [3].

Побочные эффекты при применении нестероидных противовоспалительных препаратов

Несмотря на несомненную клиническую эффективность, применение НПВП имеет свои ограничения. Это связано с тем, что даже кратковременный прием этих препаратов в небольших дозах может приводить к развитию НЛР, которые встречаются примерно в 25% случаев, а у 5% пациентов могут представлять серьезную угрозу для жизни [13]. Особенно высок риск НЛР у лиц пожилого и старческого возраста, которые составляют более 60% потребителей НПВП.

Значительная часть этих пациентов имеет одно, а чаще несколько сопутствующих заболеваний (артериальную гипертонию, сахарный диабет, стенокардию и др.), что существенно повышает риск развития осложнений.

В настоящее время показано, что до 50% всех атипичных фармакологических ответов - неэффективность лекарственного средства или нежелательные лекарственные реакции - могут быть связаны с генетическими особенностями пациентов, а именно, с полиморфными участками генов белков, участвующих в фармакокинетике или фармакодинамике лекарственных средств, так называемых полиморфных маркеров или аллельных вариантов. Для НПВП таким геном-кандидатом является CYP2C9, кодирующий основной фермент биотрансформации НПВП в печени. В этой связи в последние годы особое внимание привлечено к проблеме безопасного применения НПВП, при этом основным негативным свойством всех препаратов этой группы является высокий риск развития нежелательных реакций со стороны ЖКТ (табл.).

У 30-40% пациентов, получающих НПВП, отмечаются диспепсические расстройства, у 10-20% - эрозии и язвы желудка и ДПК, у 2-5% - кровотечения и перфорации [1, 2].

Несмотря на выявленные новые противопоказания и риски, традиционные НПВП и селективные ингибиторы ЦОГ-2 остаются основными средствами для лечения боли, воспаления и лихорадки. Оценивая безопасность НПВП, следует помнить, что такие факторы риска, как артериальная гипертензия, дислипидемия, сахарный диабет, курение, лишний вес, более опасны в отношении развития осложнений, чем применение препаратов.

Нимесулид: безопасность применения

Одним из наиболее часто применяемых лекарственных препаратов из группы НПВП является нимесулид.

Нимесулид (Найз^®) представляет собой селективный ингибитор ЦОГ-2, что определяет активное противовоспалительное и анальгезирующее действие препарата и вместе с тем его высокую безопасность.

Поскольку препарат лишь в незначительной степени ингибирует активность ЦОГ-1 и слабо влияет на образование ПГ в физиологических условиях, снижается риск побочных эффектов. В отличие от большинства ЦОГ-2-селективных средств, нимесулид обладает мощным жаропонижающим действием. Отмечают также антигистаминовый, антибрадикининовый и хондропротективный эффекты нимесулида.

Препарат полностью и достаточно быстро абсорбируется из ЖКТ, максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1,5-2,5 часа после приема. Подвергается эффекту первого прохождения через печень. Связывание с белками плазмы составляет 95-99%. Хорошо проникает в кислую среду очага воспаления (концентрация составляет 40% от плазменной), синовиальную жидкость (43%). Легко проникает через гистогематические барьеры. Нимесулид активно метаболизируется в печени, основной метаболит - 4-гидроксинимесулид (25% от принятой дозы) - обладает близкой фармакологической активностью, выводится почками (65%) и печенью с желчью (35%). T½ составляет 1,5-5 часов.

Показаниями к назначению нимесулида являются: ревматоидный артрит, артриты при ревматизме и обострении подагры, псориатический артрит, анкилозирующий спондилоартрит, остеохондроз с корешковым синдромом, радикулит, неврит седалищного нерва, люмбаго, остеоартроз, тендовагиниты, бурситы, посттравматическое воспаление мягких тканей и опорно-двигательного аппарата (повреждения и разрывы связок, ушибы).

Таблица. Побочные эффекты, отмечаемые при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов

Нимесулид эффективен при остеохондрозе, остеоартрозе, болевом синдроме различного генеза, в том числе при боли в послеоперационном периоде, травмах, артралгии, миалгии, альгодисменорее, зубной и головной боли; лихорадке различного происхождения, в том числе при инфекционно-воспалительных заболеваниях.

Внутрь нимесулид назначают взрослым по 0,1 г 2 раза в сутки, максимальная суточная доза составляет 0,2 г. Для наружного применения препарат выпускают в виде геля, применяют, распределяя тонким слоем, 3-4 раза в сутки.

Из нежелательных эффектов нимесулид может вызывать диспептические расстройства, редко - эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки ЖКТ, повышение активности печеночных трансаминаз, головную боль, головокружение, тромбоцитопению, лейкопению, аллергические реакции. Анализ опасности развития кровотечения ЖКТ на фоне приема НПВП в масштабном клинико-эпидемиологическом исследовании показал, что из 2813 (в контрольную группу вошли 7193 пациентов) эпизодов этого осложнения нимесулид оказался одним из наиболее безопасных. Относительный риск кровотечения для нимесулида составил 3,2, диклофенака - 3,7, мелоксикама - 5,7, рофекоксиба - 7,2 [1]. Нимесулид активно изучался в России. Обзор российских клинических исследований, в которых определялась сравнительная эффективность и безопасность этого препарата за период с 1995 по 2009 г., включает 21 исследование (1590 пациентов), в которых нимесулид назначался в дозе от 200 до 400 мг/сут на срок от 7 дней до 12 месяцев.

Препарат показал достоверно значимую безопасность: не было выявлено таких опасных осложнений со стороны ЖКТ, как кровотечение или перфорация язвы. Язвы желудка и ДПК были выявлены у 13,3% обследованных пациентов, что примерно на 1/3 меньше, чем при применении классических неселективных НПВП.

Важным вопросом безопасного применения нимесулида является оценка его влияния на функцию печени. В среднем серьезные гепатотоксические осложнения, проявляющиеся клинически выраженными холестатическим и цитолитическим синдромами или острой печеночной недостаточностью, возникают на фоне регулярного приема НПВП примерно у 1 из 10 тыс. пациентов [1, 5]. В течение последних 5 лет обсуждение проблемы гепатотоксичности нимесулида находится под особым контролем, в частности, европейских регуляторных органов. В настоящее время принято компромиссное решение рекомендовать применение нимесулида в странах Евросоюза при курсовом назначении сроком в среднем до 15 дней и в дозе, не превышающей 200 мг/сут, дальнейший прием препарата определяется лечащим врачом индивидуально. В целом, финальное заключение EMEA (European Medicines Agency - Европейское агентство по лекарственным средствам) относительно нимесулида подчеркивает положительный профиль безопасности нимесулида. Перспективным является развитие и поддержание системы фармаконадзора в нашей стране для достоверной оценки всех серьезных НЛР на фоне применения НПВП и в том числе влияния нимесулида на функциональное состояние печени. В настоящее время анализ имеющихся литературных данных по РФ показывает, что гепатотоксичность нимесулида не отличается от других представителей класса НПВП [1, 2]. При этом нимесулид имеет положительный фармакоэкономический профиль, что делает его доступным для всех нуждающихся пациентов.

Заключение

Таким образом, рациональная фармакотерапия пациентов с коморбидной патологией, страдающих как заболеваниями ЖКТ, так и патологией опорно-двигательной системы, симптоматическая терапия болевого и воспалительного синдрома должны проводиться с учетом персонализированного подхода к пациенту и рационального выбора лекарственных препаратов.

Наиболее отчетливо это проявляется при приеме НПВП, глюкокортикостероидов, бензодиазепинов, антибиотиков (ципрофлоксацина, тетрациклина, метронидазола, нитрофурантоина), противотуберкулезных средств (изониазида), теофиллина, дигоксина, хинидина, варфарина, фенитоина, железа сульфата и др. Изучение препаратов класса НПВП с учетом их основных фармакокинетических, фармакодинамических свойств, клинической эффективности и безопасности способствует улучшению прогноза заболевания, качества жизни пациента, повышению приверженности больного к проводимой терапии.

Одним из наиболее изученных препаратов класса НПВП, имеющим положительный фармакоэкономический профиль при достаточно высоком уровне эффективности и безопасности, является нимесулид (Найз^®). Для повышения эффективности лечения рекомендуется применять препараты класса НПВП в самых низких эффективных дозах и, если это возможно, наиболее коротким курсом. Применение препаратов на основе принципов доказательной медицины, комплексная оценка лекарственного взаимодействия, а также всесторонняя оценка факторов риска НЛР являются основой для повышения эффективности и безопасности комплексной фармакотерапии с применением НПВП.

Список использованной литературы

1. Каратеев А.Е., Яхно Н.Н., Лазебник Л.Б. и др. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. М.: ИМА-Пресса, 2009. 167 с.
2. Игнатов Ю.Д., Кукес В.Г., Мазуров В.И. Клиническая фармакология нестероидных противовоспалительных средств. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. 262 с.
3. Gillis J.C., Brogden R.N. Ketorolak. A reappraisal of its pharmacodinamic and pharmacokinetic properties and therapeutic use in pain management // Drugs. 1997. Vol. 53. № 1. P. 139-188.
4. Konstan M.W., Byard P.J., Hoppel C.L. et al. Effect of high-dose ibuprofen in patients with cystic fibrosis // N. Engl. J. Med. 1995. Vol. 332. № 13. P. 848-854.
5. Насонов Е.Л. Перспективы применения нового нестероидного противовоспалительного препарата нимесулид // Клиническая фармакология и терапия. 1999. № 8 (1). С. 65-69.
6. Laurence D.R., Bennett P.N. Clinical Pharmacology. 7th ed. Edinburgh: Churcill Livingstone, 1992.
7. Noble S., Balfour J.A. Meloxicam // Drugs. 1996. Vol. 51. № 3. P. 424-430.
8. Фоломеева О.М., Эрдес Ш. Социальные аспекты ревматических заболеваний в России. Современные методы диагностики и лечения ревматических заболеваний. М., 2006. С. 14-20.
9. Espinosa L., Lipani J., Poland M. et al. Perforations, ulcers and bleeds in a large, randomized, multicenter trial of namubetone compared with diclofenac, ibuprofen, naproxen and piroxicam // Rev. Esp. Reumatol. 1993. № 20 (Suppl. I). P. 324.
10. Perneger T.V., Whelton P.К., Klag M.J. Risk of kidney failure associated with the use of acetaminophen, aspirin, and nonsteroidal anti-inflammatory drugs // N. Engl. J. Med. 1994. Vol. 331. № 25. P. 1675-1679.
11. Насонов Е.Л. Специфические ингибиторы циклооксигеназы 2 и воспаления: перспективы применения препарата целебрекс // Российская ревматология. 1999. № 4. C. 2-13.
12. Insel P.A. Analgesic-antipyretic and antiinflammatory agents and drugs employed in the treatment of gout // Goodman & Gilman's the pharmacological basis of therapeutics. 9th ed. New York: McGraw-Hill, 1996. P. 617-657.
13. Brooks P.M., Day R.O. Nonsteroidal antiinflammatory drugs - differences and similarities // N. Engl. J. Med. 1991. Vol. 324. № 24. P. 1716-1725.
14. Guslandi M. Gastric toxicity of antiplatelet therapy with low-dose aspirin // Drugs. 1997. Vol. 53. № 1. P. 1-5.
15. Champion G.D., Feng P.H., Azuma T. et al. NSAID-induced gastrointestinal damage Epidemiology, risk and prevention, with an evaluation of the role of misoprostol. An Asia-Pacific perspective and consensus // Drugs. 1997. Vol. 53. № 1. P. 6-19.