Диагностика и рациональная фармакотерапия острых респираторных вирусных инфекций и гриппа

Статьи

А. Зайцев
Главный военный клинический госпиталь им. Н.Н. Бурденко

Инфекции дыхательных путей. Актуальность

Внебольничные ИДП оказываются поводом для обращения к врачу более чем в 200 млн. случаев
В США в течение года на 100 работающих граждан приходится 99 рабочих дней пропуска в связи с респираторными инфекциями
Среднестатистический житель в возрасте ? 18 лет переносит от 2 до 4 эпизодов простуды в течение года
В США ежегодно диагностируется 35 млн. случаев острого риносинусита

http://www.who.int/; Hayden F., 2002; Gwalthey M., 1996

ОРВИ

Термин ОРВИ включает в себя целый ряд острых инфекций вирусной этиологии поражающих преимущественно верхние отделы респираторного тракта и характеризующихся, как правило, легким и непродолжительным течением и общностью клинических симптомов (гипертермия, насморк, кашель, общее недомогание и пр.).

ОРВИ. Этиология

Barlett J., 2001

ОРВИ. Клинические проявления

Признак	Риновирусная инфекция	Грипп
Начало	Острое	Острое, с внезапным ухудшением состояния
Лихорадка	Отсутствует или субфебрильная	Высокая до 38°С – 40°С
Симптомы интоксикации	Слабо выражены	Сильная головная боль, боль в глазах, мышцах, слабость
Катаральные явления	Насморк, чихание, ринорея	Сухой кашель, сухость и першение в горле, значительно реже заложенность носа, ринорея
Лимфаденит	Нет	Редко
Осложнения	Отит, синусит, обострение бронхиальной астмы и ХОБЛ	Острый бронхит, пневмония, неврологические нарушения, поражение сердечно-сосудистой системы, почек, обострение бронхиальной астмы и ХОБЛ, синдром Рейе
Профилактика и этиотропная терапия	Нет	Вакцинопрофилактика, химиопрофилактика - римантадин, осельтамивир

Диагностические критерии сезонного гриппа

Эпидемический сезон – зима-весна (февраль-март);
Контакт с больным гриппом;
Острое начало с синдрома общей инфекционной интоксикации;
Лихорадка острая фебрильная постоянного типа;
Ведущий синдром поражения респираторного тракта – трахеит;
В динамике заболевания симптомы общей инфекционной интоксикации опережают развитие синдромов поражения респираторного тракта;
Дополнительный синдром – геморрагический

Осложнения гриппа

Специфическое гриппозное поражение легких с интерстициальным отеком и геморрагическим пропитыванием;
Вирусно-бактериальные и бактериальные пневмонии
Отит, тубоотит, синуситы;
Обострение хронических инфекционных заболеваний;
Декомпенсация хронических соматических заболеваний.
Синдром Рея (энцефалопатия, гепатопатия);
Менингит, менингоэнцефалит;
Полирадикулонейропатия, Cиндром Гийена-Барре;
Аутоиммунный миокардит;

Первичная вирусная / гриппозная пневмония

Пневмония первых 2-х дней заболевания (резкое ухудшение с развитием острой дыхательной недостаточности, острого респираторного дистресс-синдрома - ОРДС);
Этиология – вирусная H1N1
Отсутствуют доказательства бактериальной инфекции

В период пандемии 2009 г. доминировали первичные вирусные пневмонии

Рентгенологические изменения в легких

Вторичная бактериальная пневмония

Пневмония, развивающаяся на 5-8 сутки от появления симптомов заболевания;
Этиология: вирусно-бактериальная (Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae; Enterobacteriaceae spp.);

Частое осложнение (5~38%) у больных с сезонным гриппом А

Рентгенологические изменения в легких

Противовирусные препараты для лечения гриппа и ОРВИ

Препараты для этиотропной терапии гриппа:
- ингибиторы нейраминидазы при раннем назначении (Производные адамантана: применение ограничено в связи с высоким уровнем резистентности
Другие противовирусные и иммуномодулирующие препараты:
- Ингавирин, интерфероны, индукторы интерферонов, иммуномодуляторы, и др.

Этиотропная терапия гриппа

	Ремантадин	Занамивир	Осельтамивир
Тип вируса	А	А и В	А и В
Возраст (для лечения)	? 14 лет	? 7 лет	? 1 год
Возраст (для профилактики)	? 1 год	Не применяется	? 12 лет
Доза (для лечения)	16-64 года: 100 мг 2 раза в сутки; ? 65 лет по 100 мг в сутки	10 мг 2 раза в сутки	1-12 лет – доза зависит от массы тела* ? 12 лет по 75 мг 2 раза в сутки
Доза (для профилактики)	1-10 лет по 5 мг/кг/сутки (до 150 мг) двумя равными дозами; 10-64 года по 100 мг 2 раза в сутки; ? 65 лет по 100 мг в сутки в течение 10–15 дней	Не применяется	? 12 лет по 75 мг 1 раз в сутки в течение не менее 10 дней

Грипп. Проблемы этиотропной терапии

Блокаторы М2-каналов (^ резистентность)

Ингибиторы нейроминидазы (осельтамивир, занамивир) – наиболее эффективны при назначении в первые 48 часов от появления симптомов заболевания

Осельтамивир - ^ резистентности

Занамивир – ингаляционный путь введения (введение в контур противопоказано, пациенты с бронхообструкцией – невозможность полноценного вдоха, бронхоспазм)

Грипп: резистентность к ингибиторам нейраминидазы, сезон 2013-2014

	Осельтамивир		Занамивир
	Количество образцов, n	Количество резистентных образцов, n (%)	Количество образцов, n	Количество резистентных образцов, n (%)
A (H3N2)	85	0 (0.0)	85	0 (0.0)
Грипп B	20	0 (0.0)	20	0 (0.0)
A(H1N1)pdm09	1533	13 (0.8)	709	0 (0.0)

CDC, 2014

Обоснование применения индукторов интерферона при ОРВИ

Отсутствие специфических этиотропных средств для лечения большинства негриппозных ОРЗ;
Возбудители ОРЗ, а также химиотерапевтические препараты не вызывают иммуномодуляцию;
ВОЗ не рекомендует для экстренной профилактики химиотерапевтические средства (эффект только во время приема, рост резистентности)

ОРВИ. Перспективы иммунотропной терапии

Препараты интерферона и индукторы интерферона?

Образование эндогенного ИФН является более физиологичным процессом, чем постоянное введение больших доз ИФН.

Индукторы ИФН, в отличие от экзогенных препаратов рекомбинантных ИНФ не приводят к образованию в организме пациента антител к ИФН.

Индукторы ИФН вызывают пролонгированную продукцию эндогенного ИФН в физиологических дозах, достаточных для достижения терапевтических и профилактических эффектов.

Индукторы ИФН обладают не только антивирусным, но и иммунокоррегирующим эффектом

Клиническое значение индукторов интерферона

Название препарата	Показания
Амиксин	Вирусные гепатиты; Респираторные инфекции; Энтеровирусные инфекции
Кагоцел	Респиратрно-вирусные инфекции; Генитальный герпес
Неовир	Герпесвирусные инфекции; Урохламидиоз;
Полудан	Герпетический кератит и кератоконъюктивит и кератоконьюнктивит
Ридостин	Герпес; хламидиоз; Бактериаьные инфекции
Циклоферон	Герпесвирусные инфекции; ОРВИ и грипп

Что учитывать при выборе индукторов интерферона

Клиническую ситуацию (нозологическую и клиническую форму, период и степень тяжести)
Продукцию каких ИФ вызывает (ранних, поздних)
Фармакодинамику и фармококинетику
Способ введения
Наличие плацебо-контролируемых исследований

Индукторы интерферона

Класс препаратов	Индукция ИФН
Класс препаратов	Вид (пик активности)	Максимальная активность	длительность (после 1-го введения)	Путь введения (оптИФинДоза)
Флуорены	Поздняя (ч/з 24-48 ч)	250 ЕД/мл	48 ч	п/э (50 мг/кг), внутрь (400 мг/кг)
Акридины	Ранняя (ч/з 2 ч)	500 ЕД/мл	24 ч	п/к (60 мг/кг), внутрь (200 мг/кг)
Синтетические полимеры	Поздняя (ч/з 24 ч)	120 ЕД/мл	48 ч	п/э (100 мг)
Производные госсипола	Поздняя (ч/з 24-48 ч) (рагосин - ранняя)	500 ЕД/мл (мегасин, кагоцел), 250 ЕД/мл (рагосин, гозалидон)	1 неделя	п/э (125 мг/кг), внутрь (50 мг/кг)
Природные полимеры	Ранняя (ч/з 2-8 ч)	120 ЕД/мл	24 ч	п/э (5 мг/кг), (разрушается HCl)

Показания к назначению интерферонов и индукторов интерферона при гриппе и ОРВИ

При заболевании гриппом у больных пожилого возраста, при гриппе средней степени тяжести и тяжелом течении назначается специфическая противовирусная терапия (осельтамивир, занамивир)
В случае тяжелого течения, у пожилых пациентов, при наличие сопутствующей патологии, различные иммуносупрессивные состояния лечение целесообразно сочетать с применением препаратов индукторов ИФН, препаратов ИФН
В случае ОРВИ возможна монотерапия с применением индукторов ИФН

Острые респираторные вирусные инфекции

Лечение ОРВИ должно быть
комплексным с использованием
этиотропных, патогенетических
и симптоматических лекарственных
средств

Повышение температуры тела
Головная боль
Недомогание
Мышечная боль
Заложенность носа
Ринорея
Постназальный затек
Першение в горле
Кашель

Направления симптоматической фармакотерапии ОРВИ

Лихорадка	Жаропонижающие средства
Заложенность носа, ринорея	Деконгестанты (местные либо системные)
Кашель	Гидратация, противокашлевые и отхаркивающие средства по показаниям, паровые ингаляции
Боль в горле	Местные анестетики, анальгетики, препараты, уменьшающие раздражение, полоскания растворами
Головная боль	Анальгетики

Антипиретики-анальгетики

Рекомендованы парацетамол, ибупрофен.
Применение селективных НПВС (нимесулид и др.) не рекомендовано.
Применение ацетилсалициловой кислоты противопоказано у пациентов младше 18 лет с респираторной инфекцией
13 января 2011 г. FDA США ограничила разовую дозу ацетаминофена до 325 мг (суточная доза 1-1,5 г/сутки)

Деконгестанты

Местные для интраназального применения
Препараты	Продолжительность эффекта
Нафазолин Тетризолин Инданазолин	Короткое действие (до 4-6 часов)
Ксилометазолин	Средней продолжительности (до 8-10 часов)
Оксиметазолин	Длительное действие (до 12 часов)
Системные
Фенилэфрин Фенилпропаноламин* Псевдоэфедрин*

* относятся к группе сильнодействующих препаратов, исключены из списка безрецептурных средств

Деконгестанты

Из топических деконгестантов наиболее эффективны препараты длительного действия.
Продолжительность терапии не более 5 суток (3 суток при использовании препаратов короткого действия (медикаментозный ринит).
Фенилэфрин в дозах 40-60 мг* способен вызывать повышение артериального давления (потенциальная опасность у пациентов с АГ), раздражительность, головокружение и пр.

* разовая доза в комбинированных препаратах 10 мг

Фармакологические подходы к терапии кашля у взрослых

Зайцев А., 2012

Место комбинированных препаратов в симптоматической/патогенетической терапии ОРВИ

Воздействие на большинство симптомов ОРВИ
Экономическая привлекательность
Удобство для пациента
Минимизация риска нежелательных явлений

НО…

каждый активный ингредиент должен присутствовать в эффективной и безопасной концентрации
препарат должен использоваться только при наличии нескольких симптомов одновременно
выбор препарата основывается на соответствии конкретных симптомов инфекции наличию активных веществ в его составе

Комбинированный препарат - ИНФЛЮНЕТ. Состав:

Парацетамол - 350 мг,
Аскорбиновая кислота - 300 мг,
Янтарная кислота - 120 мг,
Рутозид – 20 мг,
Фенилэфрина гидрохлорид – 5 мг

ОРВИ. Проблемы симптоматической терапии

Чрезмерная насыщенность рынка фармацевтической продукции (разнообразие лекарственных средств, их форм и путей введения, различная стоимость)

Доказательная база по применению целого ряда препаратов попросту отсутствует. Как правило, решение о применении того или иного ЛС базируется на личном опыте врача

Применение любых ЛС и тем более их сочетаний может сопровождаться НЯ. Некоторые препараты в определенных клинических ситуациях потенциально опасны

Нужны международные и отечественные исследования доказавшие эффективность и безопасность применяемых препаратов

Анализ эффективности и переносимости препарата Инфлюнет при ОРВИ