Менопаузальный синдром у женщин с нарушениями углеводного обмена. Альтернативные и дополнительные методы терапии в климактерии

Статьи Опубликовано в журнале:
ГИНЕКОЛОГИЯ | ТОМ 13 | №3 с.3-6

О.Р.Григорян, Е.Н.Андреева
Федеральное государственное учреждение «Эндокринологический научный центр» МЗ и СР РФ (директор – акад. РАН, президент РАМН Дедов И.И.)

Резюме

Наличие сахарного диабета не влияет на показания к назначению заместительной гормональной терапии (ЗГТ). При противопоказа- ниях к проведению ЗГТ оправданны альтернативные методы терапии климактерического синдрома. Препарат Клималанин обладает двойным механизмом действия, блокируя как периферический, так и центральный механизмы развития приливов. Результаты лечения Клималанином не зависят от характера менопаузы (естественная или искусственная), а эффект препарата проявлялся как при лег- ких, так и среднетяжелых и тяжелых приливах.

Ключевые слова: менопауза, метаболический синдром, заместительная гормональная терапия, альтернативные методы терапии, Клималанин

Menopausal syndrome in women with impaired glucose metabolism. Alternative and complementary therapies in menopause

Summary

Сведения об авторах
Григорян Ольга Рафаэльевна – д-р мед. наук, гинеколог-эндокринолог, гл. науч. сотр. лечебно-диагностического отделения эндокринной гинекологии ФГУ ЭНЦ
Андреева Елена Николаевна – д-р мед. наук, гинеколог-эндокринолог, проф., рук. лечебно-диагностического отделения эндокринной гине- кологии ФГУ ЭНЦ

Период менопаузы – естественный биологический процесс перехода от репродуктивного периода жизни женщины к старости, который характеризуется постепенным угасанием функции яичников, снижением уровня эстрогенов, прекращением менструальной и репродуктивной функции. Средний возраст наступления менопаузы для женщин Европейского региона и РФ составляет 50–51 год. При этом в условии дефицита эстрогенов женщины живут практически 1/3 своей жизни (4, 5, 6).

По оценкам Всемирной организации здравоохранения, более миллиарда человек на планете имеют избыточную массу тела или ожирение. При этом в странах Западной Европы 20–25% женщин страдают ожирением (16). Статистические данные показывают, что избыточный вес выявляется у 54% населения России. Особенностью ожирения является то, что оно часто сочетается с тяжелыми заболеваниями, приводящими к сокращению продолжительности жизни пациентов: с сахарным диабетом 2-го типа (СД 2-го типа), артериальной гипертензией, дислипидемией, атеросклерозом, ишемической болезнью сердца, синдромом апноэ во сне, некоторыми видами злокачественных новообразований, нарушениями репродуктивной функции, заболеваниями опорно-двигательного аппарата. Но наиболее важным аспектом проблемы ожирения является его взаимосвязь с СД 2-го типа (1, 2, 8).

Риск развития СД 2-го типа значительно возрастает прямо пропорционально индексу массы тела (ИМТ) и выраженности дислипидемии. В настоящее время численность больных СД составляет 200 млн человек, причем 90% больных – пациенты с СД 2-го типа. Практически за последние 20 лет число больных СД в мире увеличилось в 6 раз. К 2020 г. прогнозируется увеличение количества больных до 300 млн человек. В связи с тем, что в течение длительного времени СД 2-го типа может быть не диагностирован, предполагается, что его фактическая распространенность в 2–3 раза больше регистрируемой. Следует отметить, что женщины старше 45 лет болеют СД в 2 раза чаще мужчин (15, 19).

Статистические данные показывают, что избыточным весом страдает 61% населения в США, 54% – в России, 51% – в Великобритании и 50% в Германии. В США, по данным на период 2001 г., ожирение наблюдалось у 22,9 млн женщин. Распространенность СД 2-го типа в 1990 г. составила 4,9%, а уже в 2001 г. – 7,9%. Таким образом, в 2001 г. 16,7 млн человек взрослого населения США имели диагностированный СД 2-го типа, из них 9,8 млн составили женщины. При этом каждый «лишний» килограмм массы тела выше нормы увеличивает риск развития СД вне зависимости от пола, возраста и расовой принадлежности: при увеличении массы тела на 5 кг популяционный риск развития СД составляет 27%. Взрослые с ИМТ >40 кг/м² имеют более чем семикратное увеличение риска развития нарушений углеводного обмена (14, 15, 19, 20).

Проведенные эпидемиологические исследования показали, что менопауза увеличивает распространенность СД в женской популяции (15, 19). У женщин старше 45 лет риск развития СД, сердечно-сосудистых заболеваний увеличивается в несколько раз. В консенсусах европейских и российских кардиологов и гинекологов (2007, 2008), на основании данных Фремингемского исследования и крупного наблюдательного исследования здоровья медсестер (Nurses Health Study), констатирован серьезный факт: у женщин с СД риск развития сердечно-сосудистых заболеваний в период пери- и постменопаузы возрастает в 3–7 раз по сравнению со здоровыми женщинами того же возраста (12, 13).

К сожалению, наступление постменопаузы у женщин очень часто сопровождается увеличением массы тела и/или показателей объема талии и коэффициента объема талии/объема бедер. Ошибочно это связывают с применением заместительной гормональной терапии (ЗГТ) в данный период, ссылаясь на данные некоторых исследований, где у женщин, использующих ЗГТ, была выявлена более высокая масса тела, чем у женщин, не применяющих данный вид терапии.

Женщины с СД, как и женщины общей популяции, имеют те же показания к назначению ЗГТ. Однако соотношение женщин с СД и без него, у которых применяется ЗГТ, неодинаково: 17 и 39% соответственно (2, 17, 18). К настоящему времени не существует убедительных данных, полученных в ходе рандомизированных исследований, свидетельствующих о том, что альтернативные и различные дополнительные методы терапии купируют менопаузальные синдромы так же эффективно, как и гормональные препараты. Тем не менее многие женщины предпочитают альтернативную терапию, полагая, что эти препараты являются более безопасными и натуральными. Более того, существует когорта женщин, для которых использование ЗГТ является абсолютно противопоказанным (2, 17, 18).

Альтернативные методы коррекции климактерических нарушений (alternation – чередование, смена) – это методы терапии климактерических нарушений, обладающие сходным с гормональной терапией механизмом действия, но не вызывающие отрицательных побочных влияний (пролиферативную активность в миометрии и эндометрии, молочной железе, повышение тромбогенного потенциала крови).

К альтернативным методам лечения относят:

1) селективные эстроген-рецепторные модуляторы (СЭРМ): ралоксифен, тамоксифен (Нолвадекс);
2) натуральные продукты:

фитоэстрогены,
фитогормоны;

3) бисфосфонаты;
4) селективные ингибиторы обратного захвата серотонина;
5) тканевую инженерию (6, 9, 10).

Все виды альтернативной терапии климактерических нарушений должны тем или иным способом воздействовать на органы-мишени и связываться с эстрогеновыми рецепторами (ЭР; ЭР-альфа и ЭР-бета). Стероидные рецепторы играют ключевую роль в действии как эстрогенов, так и антиэстрогенов, и являются основными факторами транскрипции. Взаимодействие молекулы стероида с рецепторами находится под контролем корепрессоров и коактиваторов. Взаимодействие комплекса лиганд–рецептор со специфическим коактиватором происходит, если лиганд является агонистом ЭР. Если лиганд является антагонистом ЭР, то взаимодействия с коактиватором не происходит.

В активации транскрипции принимают участие особые структуры рецепторов, названные функциональными активаторами транскрипции (AF). Наиболее изучены AFI и AFII. Эстрадиол является агонистом AFI и AFII, что способствует запуску транскрипции, в основном под воздействием AFII. Антиэстрогены (тамоксифен) полностью блокируют AFII, не затрагивая AFI. При этом транскрипции ядерной ДНК не происходит, а проявляются антиэстрогенные действия (кроме эндометрия, в котором AFI достаточно для запуска транскрипции), и тамоксифен проявляет эстрогенные эффекты.

Функциональные различия AFI и AFII объясняют тканевую специфичность действия антиэстрогенов. Эти особенности влияния эстрогенов и антиэстрогенов на органы-мишени явились основой для создания СЭРМ. Возможности проявления эстрогенной активности в центральной нервной системе (ЦНС), костной ткани, урогенитальном тракте, сердечно-сосудистой системе и антиэстрогенного действия в молочной железе и эндометрии – необходимое требование к альтернативной терапии климактерических расстройств (6, 9, 10). Альтернативными ЗГТ свойствами обладают лекарственные вещества (неэстрогены), связывающиеся с ЭР избирательно. Их выделили в группу СЭРМ (7).

СЭРМ – новый класс фармакологических средств, которые, в отличие от чистых агонистов и антагонистов эстрогенов, обладают смешанным и селективным принципами действия, зависящими от пораженной ткани.

Фармакологическая задача СЭРМ заключается:
· в проявлении свойств агонистов эстрогенов в ЦНС, костной ткани, урогенитальном тракте, сердечно-сосудистой системе, печени;
· в проявлении свойств антагонистов эстрогенов в молочной железе и эндометрии.

Классические примеры – препараты, обладающие антиэстрогенным действием на молочную железу: тамоксифен (I поколение трифенилэтиленов), ралоксифен (II поколение тензотиадинов).

Идеальный СЭРМ должен:
· положительно влиять на ЦНС, сердечно-сосудистую систему, урогенитальный тракт, костную ткань;
· не оказывать эстрогенного эффекта на молочную железу и эндометрий.

Однако создание идеального СЭРМ – задача будущего (7).

Фитогормоны – лекарственные растения (цимицифуга рацемоза, рапонтицин, мальброзия), не обладающие эстрогенным действием, но оказывающие положительное влияние на симптомы климактерического синдрома.

Фитоэстрогены – вещества растительного происхождения, функционально близкие 17 бета-эстрадиолу или вызывающие эстрогенные эффекты, что позволяет им связываться с ЭР, но в 100–1000 раз слабее. К ним относятся изофлавоны, лигнаны и куместаны.

Однако следует учесть тот факт, что эффективность этих препаратов в лечении симптомов менопаузы остается невыясненной, и для окончательного выяснения этого вопроса необходимо проведение дополнительных масштабных исследований.

Изофлавоны (экстракт красного клевера, экстракт сои) не относятся к группе лекарственных препаратов, это БАД. Поэтому при их назначении необходимо соблюдать крайнюю осторожность, поскольку надежность данных средств не гарантирована, а их безопасность не оценивалась (10).

Необходимо помнить, что изофлавоны, подобно эстрадиолу, в эксперименте на крысах вызывают рост VEGF (vascular endothelial growth factor), ИФР-1 (инсулиноподобный фактор роста) и HBEGF (heparin binding epidermal growth factor). E.Jonhson и соавт. описали случаи рака эндометрия у женщины после длительного приема больших доз фитоэстрогенов (сои [генистеина]) (10).

Все шире используются альтернативные фармакологические препараты: избирательные ингибиторы серотонина или норадреналина, габапентин (аналог ГАМК, используемый для лечения различных неврологических расстройств), вералиприд (антидопаминергик) и клонидин (бета-адреноблокатор). Альтернативные методы фармакотерапии, например, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина снижают частоту и тяжесть приливов на 19–60%.

Лечение препаратом Клималанин (Бушара Рекордати [Франция]) на основе бета-аланина относится к альтернативной по отношению к ЗГТ терапии приливов, эффективность его доказана в двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях (3, 11).

Первое открытое неконтролируемое исследование бета-аланина было проведено более 40 лет назад. В него были включены 70 женщин, жаловавшихся на приливы. Бета-аланин применяли по 400–800 мг. Длительность терапии составляла от 5 дней до 1–2 мес. Результаты лечения оказались хорошими или удовлетворительными у 35 (70%) из 48 пациенток с естественной менопаузой, у 7 (50%) из 14 пациенток, перенесших гистерэктомию по поводу фибромы, у 2 (66%) из 3 пациенток, перенесших гистерэктомию по поводу кист или сальпингита, и у 7 (50%) из 14 пациенток, получавших лечение по поводу злокачественных опухолей женских половых органов или рака молочной железы. Уменьшение приливов было отмечено в целом у 70% женщин, в то время как частота ответа на плацебо составила всего 33% (3, 11).

По данным ФГУ ЭНЦ, у 40 женщин с СД 2-го типа в фазе декомпенсации и ИМТ более 40 кг/м² использование Клималанина с целью купирования вазомоторных и психоэмоциональных проявлений климактерического синдрома в 40% случаев нивелировало приливы жара и потливость уже к первому месяцу использования; а у 80% женщин – к 3-му месяцу проводимой терапии. Жалобы на возникновение побочных эффектов на фоне применения Клималанина не предъявляла ни одна пациентка. 80% женщин продолжили использование аминокислоты в течение 12 мес. с улучшением субъективной симптоматики и полным исчезновением ранних проявлений климактерического синдрома. Следует отметить достаточно высокую эффективность Клималанина у оперированных женщин с раком молочной железы или матки, у которых гормональная терапия невозможна. По мнению авторов, перед назначением ЗГТ целесообразно провести пробный курс лечения бета-аланином (2, 3, 11).

Рассматривая механизмы действия Клималанина, а точнее, его действующего начала бета-аланина (C₃H₇NO₂), следует начать с того, что это бета-аминокислота, синтезируемая в организме человека. В отличие от распространенного в белках альфа-аланина, в бета-аланине амидная группа присоединена не к атому С^?, а к атому С^?. Подобная химическая структура бета-аланина приводит к тому, что эта аминокислота не включается в состав белков. Тем не менее бета-аланин весьма важен для метаболизма тканей и функционирования нервной системы.

В организме бета-аланин образуется в результате деградации дигидроурацила (метаболизм нуклеотидов) и карнозина. Бета-аланин необходим для синтеза карнозина и пантотеновой кислоты. Бета-аланин также является агонистом глициновых рецепторов головного мозга. Принятый непосредственно в момент приливов бета-аланин противодействует резкому высвобождению гистамина и брадикинина из тучных клеток, способствующих быстрому расширению сосудов кожи и покраснению. При этом бета-аланин не блокирует Н₁-гистаминовые рецепторы и не обладает никакими эффектами, присущими блокаторам Н₁-гистаминовых рецепторов. Противодействие высвобождению гистаминолибераторов происходит по пути прямого стабилизирующего действия бета-аланина на мембраны тучных клеток.

Бета-аланин необходим для синтеза пантотеновой кислоты (витамин В₅). Пантотеновая кислота, в свою очередь, необходима для синтеза ацилкоэнзима А – центрального кофермента биохимических путей, вовлеченных в метаболизм жиров, белков и углеводов. Ацилкоэнзим А необходим для ферментов цикла карбоновых кислот (цикл Кребса) и, таким образом, жизненно необходим для синтеза основного субстрата энергетического метаболизма – АТФ. Стабилизация энергетического метаболизма способствует уменьшению симптоматики приливов. Клималанин, влияя на уровни карнозина, синтез пантотеновой кислоты и уровни коэнзима А, стабилизирует энергетический метаболизм у женщины и стабилизирует отчасти и уровни глюкозы. Энергетическая стабильность способствует увеличению резервов адаптации организма женщины к пониженному уровню эстрогенов. Именно поэтому препарат Клималанин может быть рекомендован женщинам с приливами в период менопаузы в качестве монотерапии, а также в составе комплексной терапии с эстрогенами для уменьшения дозы последних (2, 3, 11).

Определенное значение имеет и действие бета-аланина на глициновые рецепторы ЦНС, которые могут опосредовать терморегуляцию.

Препарат Клималанин выпускают в таблетках по 400 мг, применяют внутрь по 1–2 таблетки в день. Доза может быть увеличена до 3 таблеток в день (1200 мг бета-аланина).

Длительность лечения составляет от 5–10 дней до исчезновения приливов. При возобновлении симптомов следует провести повторный курс лечения.

Привыкания к препарату нет. Курс лечения может быть назначен на протяжении всего периода вазомоторных клинических проявлений. Препарат Клималанин метаболически нейтрален, поэтому его применение оправдано у женщин с нарушениями углеводного обмена. Особенно следует подчеркнуть, что применение Клималанина у пациенток с генетической предрасположенностью к приливам (нуклеотидные полиморфизмы генов CYP1B1, CYP19, ЭР-альфа и ЭР-бета) является высокоэффективным средством из разряда так называемой персонализированной медицины (3).

Клималанин назначается в следующих ситуациях:

1. Когда противопоказана ЗГТ.
2. Всем пациентам, которые отказываются от ЗГТ.
3. До принятия решения о назначении ЗГТ: на время оценки соотношения польза/риск.
4. В случае возникновения неблагоприятных лекарственных реакций на фоне приема ЗГТ, потребовавших отмены терапии.

К альтернативным методам терапии относится и лечение травами. Травы должны с осторожностью применяться у женщин, которым противопоказаны эстрогены, поскольку некоторые из них, например женьшень, обладают эстрогеноподобными свойствами. Следствием потенцирующего влияния трав и медикаментов могут явиться кровотечения в случае комбинированного использования варфарина и гинкго билоба или dong quai; слабые проявления серотонинового синдрома могут возникнуть у пациенток, получающих наряду с ингибиторами обратного захвата серотонина экстракт St. John’s Wort. Следует особо подчеркнуть, что не существует достаточного контроля за качеством этих продуктов; не всегда точно известно, что действительно содержится в том или ином препарате из трав или в пищевых добавках. В последнее время получены данные о тяжелых побочных реакциях, включающих печеночную или почечную недостаточность и развитие рака. Некоторые из этих препаратов содержат высокие дозы тяжелых металлов, таких как мышьяк, ртуть и свинец.

Женьшень относится к популярным средствам среди женщин в постменопаузе. Недавно было проведено рандомизированное мультицентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с использованием экстракта женьшеня в параллельных группах пациенток. Выявлена тенденция к улучшению общего психологического самочувствия (р<0,1) при приеме экстракта женьшеня по сравнению с плацебо. Кроме того, углубленный анализ данных позволил обнаружить статистически значимое улучшение по нескольким шкалам, отражающим общее состояние здоровья и наличие депрессии (р<0,05). Однако статистически значимого улучшения вазомоторных проявлений не было выявлено.

Такие витамины, как Е и С, а также минерал селен содержатся во многих добавках. Данные о том, что они обладают положительным влиянием у женщин в постменопаузе, крайне ограничены.

Дегидроэпиандростерон (ДГЭА) – стероид, который образуется в коре надпочечников. Секреция ДГЭА и его сульфата – дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭА-С) значительно снижается с возрастом, так же как и их уровень в крови. Это позволило выдвинуть гипотезу о том, что старость представляет собой синдром дефицита ДГЭА и заместительная терапия этим стероидом, возможно, будет противодействовать процессу старения. В связи с этим в США этот препарат стал широко использоваться наряду с пищевыми добавками с целью противостоять старению без должного медицинского контроля. В ряде исследований было выявлено его положительное влияние на скелет, когнитивную функцию, общее самочувствие и трофику влагалища. Однако краткосрочные, благоприятные эффекты ДГЭА остаются противоречивыми, а потенциальное негативное влияние при длительном применении – не изученным.

Таким образом, при наличии противопоказаний к использованию ЗГТ альтернативные методы терапии климактерического синдрома являются наиболее оправданными. С этой точки зрения наиболее эффективным является препарат Клималанин, который обладает двойным механизмом действия и блокирует как периферический, так и центральный механизмы развития приливов. Бета-аланин дает быстрый эффект и способен купировать вегетососудистые пароксизмы в течение нескольких минут. Результаты лечения Клималанином не зависят от характера менопаузы (естественная или искусственная), а эффект препарата проявлялся как при легких, так и среднетяжелых и тяжелых приливах. В отличие от препаратов психотропного действия, в частности антидепрессантов и габапентина, Клималанин хорошо переносится и не вызывает какие-либо серьезные нежелательные реакции. В связи с этим препарат можно применять при любой тяжести климактерического синдрома, в том числе при легком его течении, когда особое значение приобретает безопасность лечения.

Резюме

Женщины с СД, как и женщины общей популяции, имеют те же показания к назначению ЗГТ. Тем не менее многие женщины предпочитают альтернативную терапию, полагая, что эти препараты являются более безопасными и натуральными. Более того, существует когорта женщин, для которых использование ЗГТ является абсолютно противопоказанным.

При наличии противопоказаний к использованию ЗГТ альтернативные методы терапии климактерического синдрома являются наиболее оправданными. С этой точки зрения наиболее эффективным является препарат Клималанин, который обладает двойным механизмом действия и блокирует как периферический, так и центральный механизмы развития приливов. Результаты лечения Клималанином не зависят от характера менопаузы (естественная или искусственная), а эффект препарата проявлялся как при легких, так и среднетяжелых и тяжелых приливах.

Литература
1. Александров А.А. Сахарный диабет: болезнь «взрывающихся» бляшек // Consilium medicum. – 2001. – Т. 1, №10. – С. 2, 4, 6–7.
2. Григорян О.Р., Андреева Е.Н. Менопаузальный синдром у женщин с нарушениями углеводного обмена: Научно-практическое руководство. – 2-е изд., доп. – М., 2011. – С. 60–69.
3. Громова О.А., Торшин И.Ю., Лиманова О.А., Никонов А.А. Патофизиология вегетативно-сосудистых пароксизмов (приливы) у женщин в период менопаузы и механизм действия бета-аланина. Новая клинико-фармакологическая концепция // Гинекология. – 2010. – №2. – С. 29–36.
4. Программа здоровья для женщин старше 35 лет: Практическое руководство. – М., 2007. – С. 215–220.
5. Руководство по климактерию / Под ред. В.П.Сметник, В.И.Кулакова. – М., 2001. – С. 39–57.
6. Сметник В.П. Обоснование и принципы заместительной гормонотерапии в климактерии // Пробл. репрод. – 1996. – № 3. – С. 32–37.
7. Сметник В.П. Селективные эстроген-рецепторные модуляторы – альтернатива заместительной гормонотерапии / В кн.: «Руководство по остеопорозу». Под ред. Л.И.Беневоленской. – М.: Бином, 2003. – С. 236–244.
8. Сметник В.П., Шестакова И.Г. Современные представления о менопаузальном метаболическом синдроме // Consilium medicum. – 2003. – Т. 5, № 9. – С. 543–546.
9. Сметник В.П. Альтернатива заместительной гормонотерапии // Медицина климактерия. – М.: ООО «Издательство «Литера». – 2006. – С. 166–186.
10. Сметник В.П., Карелина С.Н. Альтернативные пути коррекции климактерических расстройств // Климактерий. – 2004. – №4. – С. 3–6.
11. Юренева С.В., Моисеев С.В. Негормональные методы лечения вазомоторных симптомов менопаузы с позиции медицины, основанной на доказательствах // Клин. фармакол. и тер. – 2010. – №2. – С. 69–74.
12. Abraira С., Colwell J., Nutall F. et al. Cardiovascular events and correlates in the Veterans Affairs Diabetes Feasibility Trial // Arch. Jntern. Med. – 1997. – Vol. 157. – P. 181–188.
13. Barrett-Connor E., Laakso M. Ishemic heart disease risk in postmenopausal women / Effect of estrogen use on glucose and insulin level // Arteriosclerosis. – 1990. – Vol. 10, №4. – P. 531–534.
14. Brussaard H.E., Gevers Leuven J.A., Fr. Eolich M. et al. Short-term oestrogen replacement therapy improver insulin resistance, lipids and fibrinolysis in postmenopausal women with NIDDM // Diabetologia. – 1997. – Vol. 40(7). – P. 843–849.
15. Eaker E.D., Chesebro J.H., Sacks P.M. et al. Cardiovascular disease in women // Circulation. – 1993. – Vol. 88(4). – P. 1999–2009.
16. Haffner S.M., Valdez R.A., Hazuda H.P. Prospective analysis of the insulin-resistance syndrome (syndrome X) // Diabetes. – 1992. – Vol. 41, №6. – P. 715–722.
17. Jovanovic-Peterson L. Hormone replacement therapy and diabetes // Clin. Diabetes. – 1996. – Vol. 142. – P. 146–151.
18. Kafonek S.D. Postmenopausal hormone replasement therapy and cardiovascular risk reduction (A review) // Drugs. – 1994. – Vol. 47. – P. 16–24.
19. Laakso M. Dyslipidemia, morbidity, and mortality in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Lipoproteins and coronary heart disease in non-insulin-dependent diabetes mellitus // J. Diabetes Complications. – 1997. – Vol. 11(2). – P. 137–141.
20. Yasuda M., Kurabayashy Т., Yamamoto Y. et al. Effect of hormone replacement therapy on bone and lipid metabolism in women oophorectomized for the treatment of gynecologic malignancies // Int. J. Gynaecol. Obstet. – 1994. – Vol. 47(2). – P. 151–156.

1 октября 2011 г.

Менопаузальный синдром у женщин с нарушениями углеводного обмена. Альтернативные и дополнительные методы терапии в климактерии

Комментарии