Роль Артрофоона в комплексном лечении ревматоидного артрита

Опубликовано в журнале:

«НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ РЕВМАТОЛОГИЯ»; № 5; 2007; стр. 53-59.

В. И. Мазуров, В. В. Рассохин
Кафедра терапии №1 им. Э.Э.Эйхвалъда ГОУ ДПО СПб МАЛО Росздрава

Резюме
Цель. Изучить влияние артрофоона на клинико-лабораторные показатели у больных ревматоидным артритом (РА).
Материал и методы. Обследовано 119 больных (РА) (97 жен., 22 муж.), 104 — с серопозитивным вариантом заболевания. Ср. возраст больных — 52,3±11,2 лет, ср. длительность заболевания — 6,87±5,89 лет. У больных имелась 1-3 степень активности заболевания, рентгенологическая картина поражения суставов у большинства пациентов соответствовала II-III стадиям РА.
Больным проводились общепринятые клинические и лабораторные обследования до, через 1, 3, 6 и 12 мес лечения. Проводилось также количественное определение сывороточных цитокинов с использованием метода биочиповой технологии Компании Randox Laboratories Ltd (Великобритания).
Все пациенты во время исследования получали стандартную терапию базисными противовоспалительными и нестероидными противовоспалительными препаратами (БПВП), (НПВП). Из НПВП применялись: диклофенак в дозе не менее 100 мг/сут — 54 больных, нимесулид в дозе 200 мг/сут — 37 больных, препараты разных групп — 28 больных.
Больные были разделены на 2 группы: в I группе (91 чел.) наряду с БПВП назначался артрофоон 8 таб/сут в течение 12 мес, во II группе (28 чел.) только БПВП.
Результаты. При введении в схему стандартного лечения РА препарата Артрофоон выявлено на фоне положительной клинической динамики достоверное снижение уровня фактора некроза опухоли альфа (ФНО-а), интерлейкина (ИЛ)-1p через 3, 6 и 12 мес лечения; нарастание уровней ИЛ-4, ИЛ-10 и содержания сосудистого эндотелиального фактора роста (СЭФР) к 6 мес и снижение эпидермального фактора роста (ЭФР) к 12 мес лечения по сравнению с контрольной группой (стандартное лечение РА). Данные изменения сопровождались снижением лабораторных (СОЭ, СРБ) и клинических показателей активности заболевания (ВАШ, индекс Ричи, утренняя скованность). Побочные эффекты в основной группе больных отсутствовали.
Заключение. Артрофоон оказывал позитивное влияние на основные клинико-лабораторные и иммунологические показатели у больных РА, максимальный эффект достигался при его приеме в течение 6 мес. На фоне приема артрофоона часть больных снизили дозу НПВП. Препарат хорошо переносился и был безопасен при 12-мес курсовом применении. Артрофоон может применяться совместно с другими средствами, используемыми при лечении РА.
Ключевые слова: ревматоидный артрит, артрофоон, цитокины, ФНО-а.

Ревматоидный артрит (РА) — хроническое системное воспалительное заболевание соединительной ткани с прогрессирующим поражением преимущественно периферических суставов по типу симметричного прогрессирующего эрозивно-деструктивного полиартрита [11]. РА является наиболее частым аутоиммунным воспалительным заболеванием суставов, распространенность которого в популяции составляет 0,6-1,6%. РА приводит к стойкому нарушению функции суставов, снижению качества жизни и к инвалидизации лиц трудоспособного возраста. Экономические потери от РА сопоставимы с обусловленными ишемической болезнью сердца.

Хроническое воспаление при РА сопровождается гиперпродукцией «провоспалительных» цитокинов: интелейкинов (ИЛ)-1, (ИЛ-6), фактора некроза опухоли ФНО-а и недостатком синтеза растворимых антагонистов ИЛ-1 и других биологически активных веществ, обладающих противовоспалительной активностью [10]. Большинство авторов считают, что длительно сохраняющаяся повышенная продукция цитокинов и медиаторов воспаления становится основным фактором трансформации острого иммунного воспаления, свойственного ранней фазе болезни, в хроническое — с развитием паннуса и деструкцией суставов [5].

ФНО-а придается особое значение в патогенезе РА [7]. Он является ключевым провоспалительным цитокином, способствующим развитию иммуновоспалительного процесса, формированию костной деструкции суставов и др. Его участие в этих процессах осуществляется, прежде всего, через индукцию апоптоза, экспрессию других провоспалительных цитокинов и активацию молекул адгезии (Е-селектина, межклеточных молекул адгезии, лейкоцитарного фактора адгезии и др.). ФНО-а усиливает пролиферацию фибробластов и продукцию простагландина Е2, приводя к дальнейшей инфильтрации синовиальной оболочки и развитию васкулита, усиливает продукцию металлопротеиназ, разрушающих хрящевую ткань [5].

Основная цель лечения больных РА — достижение и поддержание клинико-лабораторной ремиссии, а значит, замедление прогрессирования заболевания. Лечение включает купирование воспалительного и болевого синдромов (“актуальная” терапия), воздействие на патогенетические механизмы (“базисная” терапия), комплекс реабилитационных мероприятий.

Важное место в медикаментозной терапии РА занимают противовоспалительные средства: нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и глюкокортикоиды (ГК), длительное применение которых приводит к целому ряду побочных эффектов. Наиболее частыми и опасными являются НПВП -гастропатии. В связи с этим возникает потребность в новых лекарственных средствах, не уступающих по своей противовоспалительной активности НПВП, но лишенных их побочных действий [6].

Традиционно Используемые БПВП, являющиеся химически гетерогенной группой лекарственных препаратов, в ряде случаев недостаточно эффективно контролируют клинические проявления ГА и прогрессирование деструктивного процесса в суставах. При их применении нередко возникают побочные реакции, ограничивающие возможность их использования.

Наиболее существенным достижением ревматологии последнего десятилетия является внедрение в клиническую практику препаратов, объединенных общим термином — биологические агенты, оказывающих избирательное ингибирующее действие на синтез “провоспалительных” медиаторов воспаления. В настоящее время при лечении РА используют 3 группы антицитокиновых препаратов: химерные (человечески-мышиные) моноклональные антитела ‘к ФНО-а — инфликсимаб (ремикейд), рекомбинантный растворимый анти — ФНО-а рецептор — этанерцепт и рекомбинантный растворимый антагонист ИЛ-1 p — анакинра. Целый ряд исследований подтверждает высокую противовоспалительную активность этих препаратов при РА, что обосновывает целесообразность применения данного класса препаратов в клинической практике [10]. Однако им свойственно развитие нежелательных явлении и осложнений.

Все изложенное выше свидетельствует о целесообразности дальнейшего поиска эффективных и безопасных лекарственных средств, обеспечивающих стойкий контроль над ревматоидным воспалением при минимальных побочных воздействиях на организм.

С конца 1980-х гг. активно разрабатывается концепция использования малых доз антител к ряду белков (S-100, ФНО-а, у-интерферону, эндотелиальной NO-синтазе), а также к гаптеновым субстанциям, таким как алкоголь и морфин [18,19]. В частности, допускается, что малые и сверхмалые дозы афинно очищенных антител могут запускать механизмы неспецифической сопротивляемости организма, что проявляется повышением клеточного и гуморального иммунитета (анаферон, артрофоон), антидепрессивным и эмоционально регулирующим действием (пропротен-100, тенотен) и другие препараты [17]. Учитывая эту идеологию, были созданы, экспериментально изучены и рекомендованы к практическому применению препараты пропротен-100 и тенотен (афинно очищенные антитела к белку S-100), артрофоон (антитела к ФНО-а), анаферон (антитела к у-интерферону), импаза (антитела к эндотелиальной NO-синтетазе) и другие. Все они нашли свое место в клинической практике и заняли определенную нишу на фармацевтическом рынке.

В многочисленных исследованиях 90-х годов XX века было показано, что низкие концентрации специфических антител обладают способностью не только взаимодействовать со специфическими антигенами, но и влиять на цитокиновое звено регуляции иммунитета, что послужило поводом к включению их в группу иммунорегулирующих фармакологических средств.

С 2004 г. на фармацевтическом рынке России появился препарат Артрофоон, который позиционирован как антиревматоидное и противовоспалительное средство, применяемое при разнообразных заболеваниях суставов. Артрофоон содержит афинно очищенные антитела к ФНО-а в высоких разведениях: С12 СЗО С200. Согласно данным О.И.Эпштейн и соавт., антитела в высоких разведениях обладают модифицирующими свойствами по отношению к антигену, они регулируют активность соответствующих антигенов, являющихся, в свою очередь, биологически активными веществами [19,20].

Вместе с тем необходимо было продолжить исследования, направленные на изучение влияния артрофоона на иммунологические процессы при РА, определить основные механизмы его действия, а также уточнить возможные побочные эффекты при длительном приеме препарата.

Цель работы — изучение влияния артрофоона на ряд клинико-лабораторных показателей у больных ревматоидным артритом.

Материал и методы
В исследование были включены 119 больных РА (97 жен., 22 муж.) , 104 из них — с серопозитивным вариантом заболевания. Диагноз РА был установлен на основании общепринятых критериев (критерии Американской ревматологической ассоциации для диагностики РА). Средний возраст — составил 52,3±11,2 лет, длительность заболевания — от 4 мес до 22 лет, в среднем — 6,87±5,89 лет. У больных имелась 1-3 степень активности заболевания, рентгенологическая картина поражения суставов соответствовала у большинства пациентов II-III стадии РА.

Обследование проводилось до назначения препарата, через 1, 3, 6 и 12 мес лечения. Из клинических показателей оценивались продолжительность утренней скованности, боль по ВАШ, индексы Ли (оценка функционального состояния суставов в баллах) и Ричи (боль/припухлость в баллах), активность заболевания, оцениваемая пациентом и врачом по ВАШ, DAS28. Наряду с общеклиническими методами исследования, проводилось определение иммунологических показателей — ревматоидного фактора, СРБ, сиаловых кислот, ЦИК, иммуноглобулинов А, М, G, субпопуляций лимфоцитов, несущих маркеры CD3+, CD4+, CD8+, CD4/CD8, CD 19, а также уровень целого ряда цитокинов (табл. 1). Иммунологические исследования были выполнены с использованием метода биочиповой технологии Компании Randox Laboratories Ltd (Великобритания).

Таблица 1

Изучаемые цитокины и ростовые факторы (пг/мл)

Пациенты получали БПВП: метотрексат — 90 чел., лефлуномид — 13, делагил — 5, сульфасалазин — 6, азатиоприн — 5чел. Из НПВП чаще использовались: диклофенак в дозе не менее 100 мг/сут (54 больных), нимесулид в дозе 200 мг/сут (37 больных), препараты других групп получали 28 больных.

Обследованные были разделены на 2 группы: в I группу (91чел.) вошли больные, получающие БПВП, НПВП и артрофоон, во II группу (28 чел.) — только БПВП и НПВП. Группы больных были сопоставимы возрасту, полу, длительности и стадии заболевания.

Артрофоон больные принимали в дозе 8 табл / сут в течение 6-12 мес

Безопасность оценивалась по мере возникновения побочных эффектов в период приема препарата.

Статистический анализ проводился при помощи пакета Statistica (StatSoft, USA).

Результаты
Терапия артрофооном была оценена у 89 из 91 больных РА. Двое пациентов выбыли из исследования в связи с обострением бронхиальной астмы (1 больная), артериальной гипертензии (1 больная), что, по мнению исследователей, не были связано с приемом исследуемого препарата.

В обеих группах уже через 1 мес терапии отмечено уменьшение длительности утреней скованности, эта динамика имела статистически достоверные отличия по сравнению с исходными данными, которые сохранялись и через 12 мес терапии (рис. 1).

Рисунок 1
Динамика утренней скованности (ус) у больных ра

При оценке интенсивности боли по ВАШ и индекса Ричи (ИР) также выявлено достоверное уменьшение этого показателя в обеих группах уже к первому месяцу лечения. Максимальный эффект снижения боли отмечался к 6 мес терапии. При этом в I группе к 6 и 12 мес лечения артрофооном снижение показателей ВАШ и ИР сохраняло стабильные статистически значимые отличия от исходных. В группе сравнения степень изменения изучаемых показателей оказалась меньшей, а к 12 мес было отмечено нарастание интенсивности болей в суставах по оценкам как пациентом, так и врачом (рис. 2). Исследование ИР показало не только достоверность различий с исходными показателями с 1 по 12 мес лечения, но и выявился достоверно более выраженный сдвиг этого показателя в I группе по сравнению со II группой.

Рисунок 2
Динамика ваш и индекса ричи

При оценке таких клинических показателей, как число болезненных суставов (ЧБС) и число припухших суставов (ЧПС), отмечена более существенная положительная динамика в I группе к 6 и 12 мес лечения артрофооном (рис. 3).

Рисунок 3
Динамика изменений чбс и чпс

Таким образом, включение артрофоона в комплексное лечение позволило более эффективно влиять на некоторые клинические показатели, характеризующие интенсивность воспалительного процесса в суставах у больных РА.

Наряду с положительной динамикой клинических показателей в процессе лечения наблюдалось улучшение некоторых лабораторных и иммунологических параметров. В целом в обеих группах лабораторные показатели активности воспалительного процесса стали изменяться уже на 5-7 сутки (СОЭ, фибриноген). Статистически значимое снижение СОЭ выявилось через 1 мес терапии в обеих группах и сохранялось на протяжении всего исследования. Обращает на себя внимание достоверное снижение СРБ в I группе уже к 1 мес наблюдения, которое сохранялось на протяжении всего исследования, в то время как во II группе достоверность различий выявлялась только к 12 мес лечения .

Уровни ЦИК, сиаловых кислот, фибриногена и количества тромбоцитов имели тенденцию к снижению (табл. 2).

Таблица 2

Динамика лабораторных показателей у больных ра, получающих артрофоон

При изучении динамики основных провоспалительных цитокинов у больных РА были получены следующие данные. При изначально одинаково высоких показателях ФНО-а в обеих группах уже через 3 мес лечения в I группе было отмечено статистически достоверное снижение уровня этого цитокина, продолжавшееся вплоть до 12 мес (р<0,05). В группе сравнения отмечалось лишь незначительное снижение уровня ФНО-а в течение всего периода наблюдения.

Другая закономерность была отмечена при изучении динамики ИЛ. В 1 группе уровень ИЛ-1p достоверно снижался к 6 и 12 мес, причем статистически значимое снижение ИЛ-1р выявлялось уже к 3 мес Достоверные различия выявлялись в I группе не только по отношению к исходным данным, но и показателям II группы в те же сроки лечения. Значимые различия ИЛ-1p определялись в I группе лишь к 6 мес исследования. Во II группе изменения уровня ФНО-а, ИЛ-1p и ИЛ-6 носили несистемный характер, что затрудняло их оценку (рис. 4).

Рисунок 4
Динамика изменений фно-а, ил-1p, ил-б (пг/ мл) у больных ра

Полученные результаты могут свидетельствовать о способности артрофоона снижать продукцию ФНО-а, ИЛ-1p у больных РА.

Также было оценено содержание интерлейкинов, относящихся к противовоспалительным — ИЛ-4, ИЛ-10. В обеих группах до начала терапии определялись низкие уровни данных цитокинов. К 6 мес лечения было отмечено значительное нарастание содержания ИЛ-2, ИЛ-4 и ИЛ-10 в I группе по отношению к исходным показателям, а ИЛ-4 и ИЛ-10 и по отношению к показателям II группы в те же сроки лечения (р<0,05) (рис. 5).

Рисунок 5
Динамика содержания интерлейкинов-2,10 (пг/мл) у больных ра

При исследовании изменений уровня моноцитарного хемотаксического протеина-1 (МСР-1) достоверной разницы в их динамике между группами обнаружено не было. Отмечалось некоторое его увеличение к 3 и 6 мес с последующим плавным снижением уровня к 12 мес лечения. В I группе тенденция к снижению уровня МСР-1 к 12 мес терапии была несколько более выраженной (р≥0,05), что требует уточнения способности артрофоона влиять на провоспалительные хемокины .

Важным фактором поддержания хронического воспаления в синовиальной оболочке суставов является высокий уровень факторов роста в плазме крови, к которым относятся VEGF — сосудистый эндотелиальный фактор роста (СЭФР) и эпидермальный фактор роста (ЭФР) [8]. При изучении этих ростовых факторов было выявлено, что в I группе уровень СЭФР заметно вырос к 3 мес и статистически достоверно — к 6 мес лечения; затем было отмечено его снижение к 12 мес по сравнению с исходными данными. Достоверное снижение концентрации ЭФР было отмечено только к 12 мес лечения артрофооном. Изменения во 2 группе не были значительными и отличались от наблюдаемых в 1 группе (рис.6).

Рисунок 6
Изменения уровней факторов роста у больных ра

Через 1 мес лечения только 66,25% пациентов, получавших артрофоон, сообщили о необходимости систематичеческого применения НПВП, через 3 мес лечения количество таких пациентов составило уже 54,8%. Через 6 мес лечения только 40% больных нуждались в приеме НПВП. Одновременно с этим отмечено что, через 1 мес лечения суточная доза принимаемых НПВП в группе снизилась до 60±34%, через 3 мес — до 43±19%, а через 6 мес — 32±22% от исходной.

В I группе общее действие артрофоона оценили 49 пациентов, из них как «отличное» — 9 (18,4%) чел., как «хорошее» — 21 (42,8%), 12 (24,5%) — как «удовлетворительное», 7 (14,3%) — не отметили эффекта.

У наблюдаемых нами больных не было отмечено ни одного случая обострения заболевания на фоне приема препарата, описанного в ряде литературных источников.

У всех больных переносимость артрофоона была хорошая, не было отмечено ни одного клинического и лабораторного признака нефро- и или гепатотоксичности препарата. Препарат не влиял на основные биохимические показатели у обследованных больных (табл. 3).

Таблица 3

Динамика основных биохимических показателей в ходе лечения артрофооном

Тем не менее в процессе проведения данного исследования у одной пациентки, страдающий бронхиальной астмой, развился бронхоспастический синдром на фоне приема артрофоона, что потребовало отмены препарата. В другом случае было отмечено повышение артериального давления у больной, страдавшей гипертонической болезнью, что явилось причиной отказа пациенткой от дальнейшего приема артрофоона. У 3 пациентов наблюдалось незначительное и кратковременное (3 суток) усиление болевого синдрома в пораженных суставах к концу первой недели лечения, не потребовавшее изменения схемы лечения.

Проведенное исследование позволило сделать следующие выводы о влиянии артрофоона на основные клинико-лабораторные показатели у больных РА:

Таким образом, нами проведено изучение влияния артрофоона на иммунологические и клинические показатели у больных РА, на основании которого можно заключить, что артрофоон усиливает аналгетический и противовоспалительный эффекты традиционной терапии РА. Возможное антицитокиновое действие препарата требует подтверждения в двойных слепых плацебо контролируемых исследованиях.

ЛИТЕРАТУРА

1. Ашмарин И.П. Аутоантитела - регуляторы биохимических и физиологических процессов в здоровом организме, место в филогенезе и среди других эндогенных регуляторов Жур. эволюц. биохим. и физиол., 1997, 33, 2, 228-233.
2. Ашмарин И.П., Данилова Р.А., Рудько О.И. и др. Долговременное действие пептидных регуляторов: отложенные и инверсные эффекты холецистокинина-4 и -3 Мед. акад. журн., 2004, 4, 1, 4-13.
3. Дугана ЮЛ., Мартюшев-Поклад А.В., Черевкова Е.В. и др. Влияние Артрофоона на цитокиновый статус больных ревматоидным артритом. Russ. J. Immunology, 2004, 9, suppl. 1, 240.
4. Петров В.И., Бабаева А.Р., Котельникова М.П., Черевкова Е.В Клиническая эффективность и безопасность применения препарата артрофоон при лечении ревматоидного артрита. Медикофармацевтический форум, М., 2003, 75-76.
5. Мазуров В.И. Клиническая ревматология. СПб., ООО «Издательство Фолиант».2005.
6. Мазуров В.И., Лила А.М. Ревматоидный артрит (клиника, диагностика, лечение). СПб; Мед. Масс Медиа», 2000 г.
7. МазуровВ.И., Рассохин В.В. Артрофоон в лечении ревматоидного артрита и остеоартроза. Методич. рекомендации. СПб., ООО «Издательство ВМА», 2005.
8. Марченко Ж.С., Лукина Г.В. Роль сосудистого эндотелиального фактора роста в патогенезе ревматоидного артрита. Научно-практич. ревматол., 2005, 1, 57-60.
9. Мартюшев- Поклад А. В., Дугина- Ю. Л., Черевкова Е.В., и др. Механизмы действия Артрофоона при иммунном воспалении: данные экспериментального и клинического исследований. Матер. VIII Всеросс. науч. форума, Санкт-Петербург, 2004, 457.
10. Насонов Е.Л. Применение моноклональных антител к фактору некроза опухоли-альфа в ревматологии: новые факты и идеи. РМЖ , 2004, 12, 20 (220),. 1123.
11. Насонова В.А., Бунчук Н.В. Ревматические болезни. М., “Медицина”, 199.7, 257-304.
12. Петров В.И., Бабаева А.Р., Черевкова Е.В., и др. Оценка клинической эффективности артрофоона в лечении больных ревматоидным артритом. Тез. докла. XI Росс. нац. конгресса «Человек и лекарство», М.,2004, 292-293.
13. Петров В. И., Бабаева А.Р., Черевкова Е.В. и др. Оценка эффективности препарата антител к фактору некроза опухоли-а в лечении больных ревматоидным артритом. Матер. 61-й итог. науч. конф. студентов и молодых ученых ВолГМУ, 2003, 111-112.
14. Качанова М.В., Черевкова Е.В., Эпштейн О.И. и др. Применение гомеопатического препарата Артрофоон в лечении больных ревматоидным артритом. Тез. докл. VIII Международ. съезда «Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения», Миккеле, 2004, 368-371.
15. Мартюшев А.В., Бабаева А.Р., Черевкова Е.В., и др. Противовоспалительный и анальгетический эффекты сверхмалых доз антител к фактору некроза опухоли альфа. Тез. докл. III Международного симпозиума «Механизмы действия сверхмалых доз», М, 2002, 257.
16. Петров В. И., Бабаева А.Р., Черевкова Е.В. и др. Сверхмалые дозы антител к фактору некроза опухоли-а (препарат «АРТРОФООН»): эффективность при лечении больных ревматоидным артритом. Бюлл. эксперимент, биол. и мед., 2003, приложение 1, 72-76.
17. Шабанов П.Д., Базиленко И.Б. Пропротен-100 в комплексном лечении алкоголизма Психо-фармакол. биол. наркол., 2004, 4, 1, 626-635.
18. Штарк М.Б., Эпштейн О.И., Комаров Е.В. Сверхмалые дозы антител к нейроспецифическим веществам — новый класс психотропных препаратов Пропротен-100: Сб. статей. М.; МГУС, 2002, 124-127.
19. Эпштейн О.И., Штарк М.Б., Дыгай А.М. и др. Фармакология сверхмалых доз антител к эндогенным регуляторам функций. М., Изд. РАМН, 2005.
20. Петров В.И., Бабаева А.Р., Черевкова Е.В. и др. Эффективность нового противоревматического препарата Артрофоон в лечении воспалительных заболеваний суставов. Матер. 4ой международ. конф. «Клинические исследования лекарственных средств», М., 2004, 174-175.
21. Петров В.И., Бабаева А.Р., Черевкова Е.В. и др. Эффективность препарата Артрофоон при лечении ревматоидного артрита. Юбилейн., сбор, матер. II нац. научно-мед. конгресса, Ереван, 2003, 106.
22. Петров В.И., Бабаева А.Р., Дугина ЮЛ. и др. An open-label, comparative trial of artrofoon and diclofenac in rheumatoid arthritis: clinical efficacy and effect on serum cytokines. Abstr. Ann. European Cong.of Rheumatol., Berlin, 2004, 254.
23. Мартюшев-Поклад А.В., Бабаева A.P., Черевкова Е.В. и др. Artrofoon (oral ultra-low doses of anti-TNFa) in rheumatoid arthritis: primary clinical findings. The Abstra. of 6-th World Congress on Inflammation, Vancouver, 2003, 159.
24. Дугина Ю.Л., Петров В.И., Бабаева А.Р и др. Artrofoon, oral ultra low doses of antibodies to TNF-(in rheumatoid arthritis). Abstr. the 8th World Confer. on Clin. Pharmacol. and Therap., Australia, 2004, 66.

Комментарии