Микробиологические аспекты бактериальных респираторных инфекций

Статьи

МОКСИФЛОКСАЦИН
Новый антимикробный препарат из группы фторхинолонов

Бактериальные респираторные инфекции занимают важное место среди инфекционных заболеваний человека, причем как внебольничного, так и госпитального происхождения. Отмечается [7], что 2/3 прописываемых антимикробных препаратов приходится на респираторные инфекции, при этом примерно поровну - на внебольничные и госпитальные. Респираторные инфекции включают острый синусит, тонзиллофарингит, эпиглоттит, острый бронхит, обострение хронического бронхита , пневмония (внебольничная и госпитальная). При этом их этиология характеризуется определенными видами микроорганизмов (табл. 8), некоторые из них иногда называют «респираторными патогенами» (пневмококк, моракселла, гемофильная палочка). Имеются различия в возбудителях, вызывающих больничные и внебольничные инфекции [ 1]. Если в этиологии внебольничных пневмоний, наряду со стафилококками, пневмококками и гемофильной палочкой, играют роль S.pneumoniae и атипичные микроорганизмы (микоплазмы, хламидии и легионеллы), то в этиологии госпитальных пневмоний преобладают грамотрицательные бактерии кишечной группы (E.coli, K.pneumoniae, P.mirabilis и др.), синегнойная палочка, стафилококк и легионелла.

Таблица 8.
Наиболее значимые возбудители инфекций дыхательных путей [1]

Тонзило-фарингит	Острый средний отит	Синусит	Обострение хронического бронхита	Пневмония внебольничная	Пневмония госпитальная
Streptococcus pyogenes	Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis	Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis в ассоциации с анаэробами	Haemophilus influenzae Streptococcus pneumoniae Moraxella catarrhalis У пожилых + Staphylococcus aureus Enterobacte-riaceae	Staphylococcus pneumoniae Haemophilus influenzae Mycoplasma pneumoniae Chlamydia pneumoniae Staphylococcus aureus Legionella spp. Klebsiella pneumoniae	Staphylococcus aureus Enterobacte-riaceae Streptococcus pneumoniae Pseudomonas aeruginosa

Рис. 3.
Резистентность к пенициллину и макролидам у S.pneumoniae между 1992 и 1998 г. в Италии (А), Германии (Б), Великобритании (В) и Франции (Г) [5]

	штаммы с промежуточной резистентностъю к пенициллину
	штаммы, резистентные к пенициллину
	штаммы, резистентные к макролид

В процессе широкого использования антимикробных препаратов при лечении различных инфекций, в том числе респираторных, стали появляться штаммы микроорганизмов со сниженной чувствительностью к препаратам или резистентные к ним. В связи с неуклонным ростом устойчивости микробов к препаратам некоторые из них стали терять клиническую значимость при лечении ряда инфекций. Широко распространена резистентность стафилококков к пенициллину и метициллину, пневмококков - к пенициллину , макролидам, тетрациклинам и ко-тримоксазолу. На рис. 3 показана динамика роста резистентности S.pneumoniae к пенициллину и макролидам за период с 1992 по 1998 г. в разных странах. Наряду с появлением резистентных штаммов среди грамположительных бактерий, отмечен рост резистентности среди грамотрицательных возбудителей респираторных инфекций (H.influenzae, M.catarrhalis) .

Резистентные к пенициллину штаммы S.pneumoniae в различных регионах США встречались с частотой от 10 до 24% [4]. Выделение в 1997 г. в странах Европы пневмококков с низким уровнем резистентности к пенициллину (0,12-1 мг/л) колебалось от 2,2% (Чешская Республика) до 20,4% (Франция), а с высоким уровнем резистентности к пенициллину (>2 мг/л) - от 0 (Германия) до 34,8% (Испания); наряду с этим выделение штаммов S.pneumoniae, резистентных к макролидам, колебалось от 2,2% (Чешская Республика) до 45,9% (Франция, Испания) [3]. По другим данным [6], высокий показатель выделения штаммов S.pneumoniae, резистентных к пенициллину (или с промежуточной чувствительностью) наблюдался в Португалии (31%), Франции (41 - 55%), Испании (45 - 55%) и Греции (50%), а низкий уровень резистентности отмечался в Австрии (0%), Германии (12 -13%), Швейцарии (12%) и Англии (14%).

Таблица 9.
Резисгенгность к пенициллину и эритромицину у S.pneumoniae, выделенных в Европе по проекту Alexander 1998 [7, в модификации]

Страна	Число исследованных штаммов	Резистентность к пенициллину,%	Резистентность к эритромицину, %
Нидерланды	124	0	2,4
Германия	168	1,8	4,2
Бельгия	100	5,0	34,0
Италия	100	3,0	42,0
Швейцария	138	5,8	18,8
Великобритания	87	14,9	18,4
Польша	144	3,5	6,2
Австрия	185	4,8	11,4
Португалия	129	10,1	9,3
Греция	171	15,2	18,1
Франция	167	40,7	47,3
Чешская Республика	99	1,0	1,0
Словацкая Республика	72	30,6	8,3
Ирландия	55	25,5	12,7

Исследования, выполненные в 1998 г. по проекту Alexander, также показали значительную вариабельность резистентности S.pneumoniae к пенициллину в разных странах (табл. 9 ): она колебалась от 0 (Нидерланды) - 1,0% (Чешская Республика) до 30,6 (Словацкая Республика) - 40,7% (Франция); отмечались большие колебания резистентности пневмококков к эритромицину: от 1% (Чешская Республика) до 47,3% (Франция) [5].

Высокий уровень выделения штаммов S.pneumoniae , резистентных к пенициллину, отмечен в ряде стран Азии (Япония, Корея, Таиланд); вместе с тем в Индии и Китае отмечен достаточно низкий уровень пенициллинрезистент-ных штаммов пневмококков [8].

Отмечается нарастание резистентности S.pneumoniae и к другим препаратам, причем достаточно быстро: при исследовании пневмококков, выделенных в Англии в два периода (с октября 1996 по январь 1997 г. и с октября 1997 по январь 1998 г.), наблюдалось достоверное повышение устойчивости к ципрофлоксацину с 1,2 до 4,4% и к эритромицину с 4,3 до 8%; одновременно выявлено статистически значимое увеличение устойчивости к препаратам и других грамположительных микроорганизмов: S.aureus к ципрофлксацину -с 14,9 до 23,8%, к клиндамицину - с 4,5 до 7,3%, к эритромицину - с 17,9 до 26,5%, к рифампицину - с 0,5 до 2,3%, S.epidermidis к рифампицину - с 8,6 до 17,9%, Staphylococcus spp. к клиндамицину - с 6,7 до 16,9%, к метицилли-ну - с 26,7 до 42,4%, к рифампицину - с 3,3 до 14,4%, S.faecium к нитрофу-рантоину - с 29 до 90%, к рифампицину - с 64,5 до 95% [2].

Таблица 10.
Резистентность к антимикробным препаратам (%) у Н.influenzas, выделенных в Европе по проекту Alexander 199815]

Страна	Число исследо-ванных штаммов	Бета-лактамаза (+)	Бета-лактамаза (-), МП ампициллина 4 мг/л и более	Резистент-ность к хлорамфе-николу *	Резистент-ность к доксици-клину**	Резистент-ность к котримок-сазолу***	Резистент-ность к ципрофлоксацин/ офлоксацину****
Франция	158	22,2	0	3,2	3,2	14,0	1,9
Великобритания	100	18,0	1,0	4,0	0	7,0	0
Ирландия	111	17,1	0	1,8	0,9	13,5	0
Греция	50	16,0	0	0	0	20,0	0
Бельгия	96	15,6	0	3,1	1,0	5,2	0
Португалия	213	11,7	0	1,4	2,8	13,6	0
Чешская Республика	98	14,3	0	1,0	0	15,3	0
Швейцария	105	10,5	0	0	0	21,9	0
Германия	193	6,7	0	0,5	0,5	27,5	0
Нидерланды	141	6,4	0,7	1,4	0	11,4	0,7
Польша	273	4,4	0	0,4	0,4	28,6	0
Австрия	153	3,9	0	0	1,3	13,7	0
Италия	100	2,0	0	0	0	11,0	0
Словацкая Республика	99	8,1	0	1,0	1,0	19,2	0
Всего	1890	11,6	0,1	1,2	1,0	18,7	0,2

* МПК хлорамфеникола 4 мг/л и выше;
** МПК доксициклина 4 мг/л и выше;
*** МПК котримоксазола 1/19 мг/л;
**** МПК ципрофлоксацин/офлоксацина >1 мг/л

Исследования, выполненные в 1998 г. в Европе по проекту Alexander, также выявили определенные различия в резистентности к антимикробным препаратам у H.influenzae, выделенных в разных странах (табл. 10): к хлорамфениколу показатель резистентности колебался от 0 (Греция, Швейцария, Италия, Австрия) до 4% (Великобритания), к доксициклину - от 0 (Великобритания, Греция, Чешская Республика, Швейцария, Нидерланды, Италия) до 3,2% (Франция), к котримоксазолу - от 5,2 (Бельгия) до 28,6% (Польша) [5].

Распределение по разным странам резистентных к основным группам антимикробных препаратов штаммов респираторных патогенов представлено в табл. 11, из которой видны существенные колебания резистентности микробов к основным классам антимикробных лекарственных средств: резистентность S.pneumoniae к пенициллину колеблется от 8 до 67% , H.influenzae к ампициллину - от 6 до 82%, М.саtаггаllis к ампициллину-от79 до 97,5%. Частота резистентности S.pneumoniae и H.influenzae к кларитромицину в разных странах составляет соответственно 9 -68 и 2,5 - 9%; не выявлено резистентных штаммов M.catarrhalis к кларитромицину. Существенно ниже резистентность указанных видов микроорганизмов к хинолонам - или не встречается или составляет около 1%.

Таблица 11.
Чувствительность (%) респираторных патогенов к антимикробным препаратам [7].

Страна	Антимикробные препараты*	S.pneumoniae	H.influenzae	M.catarrhalis
Великобритания	ПЕН/АМП КМ ХН	89,2 91,3 100	17,7 95,4 100	10,7 100 100
Германия	ПЕН/АМП КМ ХН	92,2 90,1 99,3	94,3 94,9 100	21 100 100
Франция	ПЕН/АМП КМ ХН	33,5 41,6 100	72,4 95,1 100	11,2 100 100
Италия	ПЕН/АМП КМ ХН	83,2 75,7 100	92,3 96,8 100	13,9 100 100
Япония	ПЕН/АМП КМ ХН	45,9 32,1 99,1	84,6 93,2 100	2,5 100 100
Китай	ПЕН/АМП КМ ХН	83,1 25,8 99,2	94,2 97,4 100	- 100 100
Испания	ПЕН/АМП КМ ХН	34,4 62,2 100	68 91,3 100	6,9 100 100
США	ПЕН/АМП КМ ХН	65 77,1 99,8	62,5 - -	8,3 100 100

* ПЕН/АМП - пенициллин в отношении S.pneumoniae, ампициллин в отношении H.influenzae и M.catarrhalis; 
КМ - кларитромицин;
ХН - хинолоны (левофлоксацин или грепафлоксацин).

Приведенные данные свидетельствуют о том, что антимикробные препараты, потенциально предназначенные для лечения внебольничных респираторных инфекций, не всегда могут быть эффективно использованы в связи с ростом множественнорезистентных штаммов S.pneumoniae,a также штаммов H.influenzae и M.catarrhalis, продуцирующих бета-лактамазу. Ранние фторхинолоны обладают достаточно низкой активностью в отношении грамположительных микробов. Роль макролидных антибиотиков (включая азитромицин и кларитромицин) снижается в связи с ростом резистентности S.pneumoniae; кроме того, макролиды обладают низкой активностью в отношении H.influenzae и не действуют на микробы семейства Enterobacteriaceae. Большинство бета-лактамных антибиотиков, включая новые цефалоспорины, имеют сниженную активность в отношении штаммов S.pneumoniae, резистентных к пенициллину. Эти бета-лактамы, обладающие высокой стабильностью к бета-лактамазам, сохраняют активность в отношении H.influenzae и M.catarrhalis, но подобно всем препаратам этого класса не действуют на атипичные микроорганизмы.

Грамотрицательные микробы редко являются возбудителями внебольничных респираторных инфекций (в отличие от госпитальных), но могут играть важную роль у больных с хроническими обструктивными болезнями легких или длительно текущей инфекцией синусов.

В связи с изложенным во многих странах велся поиск новых антимикробных лекарственных средств, предназначенных для лечения внебольничных респираторных инфекций. В результате интенсивных исследований был синтезирован и изучен целый ряд новых соединений, которые принадлежат к разным химическим классам. Большие успехи достигнуты в результате работ по синтезу новых соединений в ряду фторхинолонов. Полученные вещества, сохраняя активность ранних фторхинолонов в отношении грамотрицательных бактерий, обладают существенно более высокой активностью в отношении грамположительных микробов. Одним из таких препаратов группы фторхинолонов является моксифлоксацин.

Список литературы
1. Яковлев С.В.//Сравнительная оценка беталактамов и макролидов при внебольничных респираторных инфекциях. - Антибиотики и химиотерапия,2001; 46 (3): 1-4.
2. Andrews J., Ashby J., Jevons G. et al.//A comparison of antimicrobial resistance rates in gram-positive pathogens isolated in the UK from October 1996 to January 1997 and October 1997 to Januarj 1998. - J.Antimicrob. Chemother.,2000; 45 (3): 285-293.
3. Felmingham D.//Pre-clinical microbiology - respiratory tract infections susceptibility survey - Europe. - In: First Intern .Moxifloxacin Symp., Berlin, 1999; Springer-Verlag, Ed. Mandell L.,2000; 59-66.
4. Sahm D.//Pre-clinical microbiology - respiratory tract infections susceptibility survey -USA. - In: First Intern. Moxifloxacin Symp., Berlin, 1999; Springer-Verlag, Ed. Man-dell L., 2000; 54-58.
5. Schito G.C., Debbia E.A., Marchese A.//The evolving threat of antibiotic resistance in Europe: new data from the Alexander project. - J.Antimicrob. Chemother.,2000; 46: Topic! 1: 3-9.
6. Schmitz F.J., Verhoef J., Fluit A.C.//Comparative activities of 27 antimicrobial compounds against 698 Streptococcus pneumoniae isolates. - 21^st Intern.Congr. Chemother.,Birmingham,1999; Abstracts: N P 199. In: J.Antimicrob. Chemoth-er.,1999; 44: suppl. A.
7. Tilloston G.S., Blondeau J.M.//Today's community respiratory tract infections: a challenge appropriate for moxifloxacin. - In: Moxifloxacin in Practice. Eds. Adam D., Finch R, Maxim Medical, 1999; 1: 1-11.
8. Tomono K.//Pre-clinical microbiology - respiratory tract infections susceptibility survey in Japan. - In: First Intern. Moxifloxacin Symp., Berlin, 1999, Springer-Verlag, Ed. Mandell L., 2000; 67-74.

МОКСИФЛОКСАЦИН
Новый антимикробный препарат из группы фторхинолонов
Содержание | Далее - МОКСИФЛОКСАЦИН: ХИМИЧЕСКОЕ СТРОЕНИЕ, АНТИМИКРОБНОЕ ДЕЙСТВИЕ

---

Авелокс^® (моксифлоксацин) - Досье препарата

---

Комментарии