Влияние Пронорана на депрессивные расстройства при болезни Паркинсона
СтатьиА.А.Пилипович
ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздрава РФ
Депрессия - частый спутник болезни Паркинсона (БП). Данные о распространенности депрессии при БП в зарубежной литературе варьируют от 90%, что свидетельствует о некоторых затруднениях при диагностике данного состояния у пациентов с БП. При анализе 104 исследований были определены средние цифры распространенности депрессии при БП: 17% - для большой депрессии, 22% - для малой депрессии и 13% - для дистимии. В целом клинически значимые симптомы депрессии были выявлены у 35% пациентов [1]. Считается, что депрессия при БП имеет несколько составляющих. Она является реакцией на наличие БП, определенную роль при этом играет возрастной фактор (приближающаяся старость, сопутствующие заболевания, смерть близких, непонимание в семье), и, наконец, имеется эндогенный, первичный компонент, позволяющий расценивать депрессию как характерный симптом БП [2]. Таким образом, эндогенная депрессия усиливается экзогенными внешними влияниями. Возникновение эмоциональных нарушений, в частности депрессии, при БП связывают с нейрохимическими нарушениями, главным образом, с дефицитом норадреналина и серотонина, возникающим при дегенерации ядер шва, а также с недостатком допаминергического возбуждения орбитофронтальной коры [3].
Примерно в 20% случаев депрессия предшествует появлению других симптомов БП. Возможными факторами риска для возникновения депрессии при БП считаются женский пол, молодой возраст начала заболевания, правосторонняя симптоматика, выраженные нарушения походки и брадикинезия [3]. Замечено, что явления депрессии и тревоги нарастают во время off-периода, в то время как оп-период может сопровождаться эйфорией и гипоманиакальным состоянием [4]. Депрессию также считают фактором риска для развития деменции, и ее наличие у пациентов с БП влияет на когнитивные показатели, особенно на память и лобные функции [3].
Многие пациенты с БП (около 20%) страдают от симптомокомплекса, включающего анергию, ангедонию, апатию и пассивность. Некоторые авторы считают, что комплекс этих признаков является отдельным от депрессии и имеет иную природу, поскольку такие пациенты отрицают наличие характерных для депрессии черт, таких как чувство печали, вины, безнадежности, пессимизма, и плохо откликаются на обычное лечение депрессии.
Пациенты с БП страдают тревожными расстройствами (25-75%), среди которых наиболее часто встречаются паническое расстройство, генерализованное тревожное расстройство и социальная фобия. Сочетание депрессивных и тревожных расстройств встречается примерно у 20% пациентов с БП. Кроме того, нередко выявляются нарушения сна, в виде трудностей засыпания, чуткого сна и дневной сонливости, синдром беспокойных ног, яркие сновидения и галлюцинации. Перечисленные нарушения также могут быть первичными, связанными с нарушением обмена дофамина, или могут возникать из-за проявлений депрессии [5].
Таким образом, эмоциональные нарушения не менее характерны для БП, чем нарушения двигательных функций. Вопрос о степени их взаимосвязи и патогенетических механизмах остается до конца не изученным.
Учитывая, что эмоциональные расстройства при БП часто не меньше, чем двигательные, влияют на качество жизни пациентов, необходимо дальнейшее изучение их структуры, патогенеза и возможностей коррекции. С этой целью было обследовано 60 человек с БП (30 мужчин и 30 женщин), средний возраст больных составил 65±1,2 года (от 44 до 78 лет). Каждому испытуемому проводилось клиническое неврологическое, нейропсихологическое и анкетное исследование до начала терапии Пронораном, а также через 1,5 и через 6 мес терапии. Проноран назначался в дозе 150-250 мг.
Пациенты включались в исследование в соответствии с критериями идиопатической БП Банка данных мозга [6]. Критериями исключения были: вторичный паркинсонизм, прием агонистов дофаминовых рецепторов в течение последних 2 мес, значимая ортостатическая гипотензия, эпилепсия, острое психическое нарушение или другой первичный психиатрический диагноз, прием психотропных препаратов (нейролептиков, снотворных, антидепрессантов), наличие тяжелой соматической патологии, любая хирургическая операция на головном мозге в анамнезе.
Стадия заболевания в общей группе пациентов по шкале Hoehn и Yahr составила 2,3±0,08, средняя продолжительность заболевания - 4,7±0,46 года (от 1 до 19 лет). Средний балл по шкале качества жизни Шваба и Энгланда составил 74,5% (от 50 до 90%). Препараты леводопы получали 32 пациента (251,75±37,21 мг). Количественная оценка двигательных нарушений осуществлялась с помощью унифицированной шкалы БП Фана и Элтона (1987 г. - UPDRS).
В соответствии с результатами комплексного нейропсихологического исследования выраженные когнитивные нарушения были обнаружены у 32 человек, из них у 12 пациентов когнитивные нарушения достигали степени деменции. К группе с грубыми когнитивными нарушениями были отнесены пациенты, активно жалующиеся на нарушения памяти, дезадаптированные в плане когнитивных функций в быту, набравшие менее 27 баллов по краткой шкале оценки психического статуса (MMSE) и имеющие нарушения гнозиса и/или праксиса.
Наличие и выраженность депрессии оценивались по шкалам Гамильтона (M. Hamiltton, 1987) и Бека [7]. Наличие депрессии устанавливалось при 14 и более баллов по шкале Гамильтона и 10 и более баллов по шкале Бэка (10-15 баллов - мягкая степень, 16-19 - умеренная, 20-29 выраженная, 30-63 - тяжелая).
Применялись также анкетные методы оценки вегетативных нарушений [8].
Для статистической обработки полученных данных использовали факторный и корреляционный анализ статистического пакета SPSS 10.
Оценка аффективных нарушений до начала терапии Пронораном
Депрессия по шкалам Гамильтона и Бэка обнаружилась у 42 пациентов (70%), из них по шкале Гамильтона у - 12 и по шкале Бэка - у 42 человек (рис. 1). Средний балл по шкале Гамильтона и Бэка составил 9,6±0,74 и 16, 91±1,31 соответственно.
Рис. 1. Представленность депрессивной симптоматики по шкале Бэка.
Была обнаружена статистически значимая корреляционная (табл. 1) связь между уровнем депрессии и следующими показателями:
Таблица 1.
|
Показатели |
Шкала Гамильтона |
Шкала Бэка | ||
| Коэффициент корреляции Пирсона, r | Уровень значимости, р | Коэффициент корреляции Пирсона, r | Уровень значимости, р | |
| Стадия заболевания | +0,5 | 0,0001 | +0,6 | 0,0001 |
| Гипокинезия | +0,4 | 0,002 | +0,5 | 0,0001 |
| Постуральные нарушения | +0,46 | 0,0001 | +0,56 | 0,0001 |
| Шкала Шваба и Энгланда | -0,58 | 0,0001 | -0,7 | 0,0001 |
| UPDRS II | +0,53 | 0,0001 | +0,65 | 0,0001 |
| UPDRS III | +0,42 | 0,001 | +0,48 | 0,0001 |
| UPDRS IV | +0,49 | 0,0001 | +0,37 | 0,006 |
| Шкала вегетативных нарушений | - | - | +0,44 | 0,025 |
| Когнитивные нарушения | +0,34 | 0,008 | - | - |
| Возраст, лет | +0,29 | 0,026 | +0,35 | 0,01 |
| Пол | +0,37 | 0,004 | +0,47 | 0,0001 |
Полученные корреляции показывают взаимосвязь депрессии с прогрессированием болезни и снижением качества жизни пациентов. Депрессия коррелирует как с двигательными симптомами БП - тяжелой постуральной неустойчивостью и гипокинезией, так и с немоторными симптомами - снижением когнитивных функций, вегетативными нарушениями, что указывает на взаимосвязь патогенетических механизмов данных расстройств.
При проведении сравнительного анализа (табл. 2) выявлено, что у пациентов с легкими стадиями БП показатели шкал Гамильтона и Бэка были достоверно меньше, чем у пациентов с тяжелыми стадиями. При сравнении показателей шкал в группах пациентов с разными формами заболевания достоверных отличий не определялось. Пациенты с выраженными когнитивными нарушениями отличались от пациентов без выраженных когнитивных нарушений более высоким баллом по шкалам Гамильтона и Бэка. У пациентов, принимающих мадопар, выявлялись достоверно более высокие баллы по шкалам Гамильтона и Бэка, чем у пациентов, не принимающих мадопар.
Таблица 2.
Фоновые показатели депрессии в разных группах пациентов
|
Группа |
Среднее ± стандартная ошибка | |
| Шкала Гамильтона (норма <14) | Шкала Бэка (норма <10) | |
| С легкими стадиями (I-II) | 8,20±1,30 | 12,75±1,38 |
| C тяжелыми стадиями (III-IV) | 11.80±2,14* | 23,05±2,62* |
| Преимущественно дрожательная форма | 10,58±1,51 | 18,67±2,81 |
| Преимущественно ригидная форма | 9,45±0,98 | 15,58±,36 |
| Без когнитивных нарушений | 7,31 ±0,85 | 13,64±1,37 |
| С когнитивными нарушениями | 11,47±1,06* | 19,63±2,00* |
| Не принимающие мадопар | 7,86±0,92 | 14,38±1,35 |
| Принимающие мадопар | 11,23±1,08* | 19,17±2,11 * |
Таким образом, оказалось, что у пациентов, принимающих мадопар, с тяжелыми стадиями БП и выраженными когнитивными нарушениями депрессия более выражена, чем у пациентов, не принимающих мадопар, с легкими стадиями и отсутствием когнитивных нарушений. Форма заболевания у наших пациентов не влияла на выраженность депрессии. Увеличение выраженности депрессии с нарастанием тяжести заболевания можно объяснить наличием общего патогенеза нейрохимических нарушений (дефицит дофамина, нарушение соотношения дофамина и серотонина, а также других медиаторов) при двигательных, аффективных и когнитивных расстройствах, который предположительно связан со снижением активности преимущественно мезолимбической и мезокортикальной дофаминергических систем. Снижение активности мезолимбической дофаминэргической системы связывают с ангедонией, отсутствием мотиваций и апатией, т.е. нарушением организации целенаправленного мотивированного поведения [2, 9]. Увеличение тяжести депрессии у пациентов с БП может быть обусловлено также психологической реакцией на усугубление двигательных нарушений. Определенную роль в развитии депрессии у пациентов с БП играет длительный прием леводопосодержащих средств. В нашем исследовании было выявлено, что у ряда пациентов, принимающих мадопар, депрессия более выражена, чем у пациентов, не принимающих мадопар, на что уже обращалось внимание других авторов.
Влияние Пронорана на аффективные нарушения пациентов с БП
На фоне приема Пронорана показатели депрессии по шкалам Гамильтона и Бэка в общей группе больных достоверно снизились на 35 и 22% соответственно (рис. 2).
Рис. 2. Влияние Пронорана на показатели депрессии в общей группе пациентов с БП.
Для исследования эффективности Пронорана у разных категорий пациентов отдельно анализировались и сравнивались группы пациентов, получающих леводопосодержащие препараты; с начальными (1-2) и развернутыми (2,5-4 по Хену и Яру) стадиями заболевания; с преобладанием в клинической картине дрожательного или акинетико-ригидного синдрома; с различной выраженностью когнитивных нарушений (легкие нарушения - менее 27 баллов по шкале MMSE, тяжелые - менее 27 баллов). Распределение пациентов по группам приведено в табл. 3.
Таблица 3.
Распределение пациентов по группам
|
Монотерапия Пронораном |
Проноран + Мадопар | |||
| 1 -я группа (n) | 2-я группа (n) | 3-я группа (n) | 4-я группа (n) | |
| Стадия | Начальная (18) | Развернутая (10) | Начальная (12) | Развернутая (20) |
| Форма | Дрожательная (6) | Акинетико-ригидная (12) | Дрожательная (6) | Акинетико-ригидная (12) |
| Выраженность когнитивного дефекта | Легкая (16) | Тяжелая (12) | Легкая (12) | Тяжелая (20) |
Проноран оказал положительный эффект на пациентов как с легкими, так и с тяжелыми стадиями заболевания (рис. 3, 4). При сравнении степени изменения среднего балла в группах было выявлено достоверное отличие между 1 и 4-й группами по шкале Гамильтона. d (фон-2изм.) и d (фон-3изм.) в 1-й группе (2,44 и 2,43 соответственно) была достоверно меньше, чем в 4-й группе (4,15 и 4,13 соответственно), что можно объяснить большим влиянием Пронорана на пациентов с тяжелой стадией заболевания и комплексной терапией, по сравнению с монотерапией Пронораном при легких стадиях БП.
Рис. 3. Влияние Пронорана на показатели шкалы Гамильтона в группах с разной тяжестью БП.
Рис. 4. Влияние Пронорана на показатели опросника Бэка в группах с разной тяжестью БП.
Во всех группах с различными формами заболевания (рис. 5, 6) Проноран оказал положительный эффект, но в 4-й группе пациентов с акинетико-ригидной формой на комплексной терапии улучшение оказалось кратковременным, и через 6 мес средний балл по обеим шкалам вернулся к прежнему уровню.
Рис. 5. Влияние Пронорана на показатели шкалы Гамильтона в группах с разными формами БП.
Рис. 6. Влияние Пронорана на показатели опросника Бэка в группах с разными формами БП.
Во всех группах с разной выраженностью когнитивного дефекта (рис. 7, 8) Проноран оказал положительный эффект. При сравнении степени изменения среднего балла в 4-й группе было выявлено более значительное изменение среднего балла по шкале Гамильтона по сравнению с 1-й группой [d(фон-2изм.): 4я группа - 4,22 и 1-я группа - 2,4].
Рис. 7. Влияние Пронорана на показатели шкалы Гамильтона в группах с разной степенью выраженности когнитивного дефекта.
Рис. 8. Влияние Пронорана на показатели опросника Бэка в группах с разной степенью выраженности когнитивного дефекта.
Результаты 6-месячной терапии Пронораном в дозе 150-250 мг показали его хорошую эффективность в отношении двигательных и депрессивных расстройств при БП, что привело к очевидному повышению качества жизни пациентов.
Уменьшение выраженности депрессии при терапии Пронораном является существенным положительным моментом в действии препарата. В литературе уже приводились данные об уменьшении депрессии на фоне приема Пронорана у пациентов с БП [2, 4, 10, 11], что связывается с его дофаминергическими эффектами на мезолимбическую систему, а также норадренергическими эффектами [13, 14]. В данном исследовании проведен более детальный анализ изменения показателей депрессии у различных групп пациентов с БП и показано, что Проноран снижает уровень депрессии у пациентов с любой стадией и формой БП, независимо от наличия когнитивных нарушений. При этом наибольшая эффективность отмечается у больных, принимающих мадопар, с тяжелыми стадиями и с выраженными когнитивными нарушениями. Последнее наблюдение, вероятно, можно объяснить большей частотой встречаемости и исходно большей выраженностью депрессии у данной категории пациентов, а также потенцированием действия Пронорана и леводопосодержащих средств.
ЛИТЕРАТУРА
1. Reijnders JS, Ehrt U, Weber WE et al. A systematic rewiew of prevalence studies of depression in Parkinson’s disease. Mov Disord 2008; 23: 183-9.
2. Chaudhuri KR, Tolosa E, Schapira A, Poewe W. Non - Motor Symptoms of Parkinson’s Disease. Oxford University Press - 2009.
3. Ring HA, Serra-Mestres J. Neuropsychiatry of the basal ganglia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002; 72:12-21.
4. Федорова НВ, Артемьева ЕГ. Применение пронорана - современного агониста дофаминовых рецепторов в лечении болезни Паркинсона. Информационное письмо. М., 2003.
5. McGeer PL, Yasojima K, McGeer EG. Association of interleukin-1 beta polymorphisms with idiopathic Parkinson's disease. Neurosci Lett 2002; 326: 67-9.
6. Голубев ВЛ, Левин ЯИ, Вейн АМ. Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма. М: МЕДпресс, 1999.
7. Вейн АМ., Вознесенская ТГ., Голубев ВЛ., Дюкова ГМ. Депрессия в неврологической практике (клиника, диагностика, лечение). М, 2007.
8. Вейн АМ., Вознесенская ТГ., Голубев ВЛ. и др. Заболевания вегетативной нервной системы. Руководство для врачей. Под ред. А.М.Вейна. М.: Медицина, 1991.
9. Крупина НА., Крыжановский ГН. Недостаточность дофаминергической нигростриарной системы как дизрегуляционный механизм дофаминзависимого депрессивного синдрома. Журн. неврологии и психиатрии. 2003; 4:42-6.
10. Watts RL. The role of dopamine agonists in early Parkinson’s disease. Neurology 1997; 49:34-48.
11. Ziegler M, Rondot P.Activity of piribedil in Parkinson’s diseas: a multicenter study. Presse Med 1999; 28:1414-8.
12. Brocco M, Dekeyne A, Papp M et al Antidepressant-like properties of the anti-Parkinson agent, piribedil, in rodents: mediation by dopamine D2 receptors. Behav Pharmacol 2006; 17 (7): 559-72.
13. Левин О.С., Федорова Н.В., Смоленцева ИГ. Агонисты дофаминовых рецепторов в лечении болезни Паркинсона. Рус.мед. журн. 2000; 15: 643-6.
14. Millan MJ. From the cell to the clinic: a comparative review of the partial D2/D3 receptor agonist and α2-adrenoceptor antagonist, piribedil, in the treatment of Parkinson's disease. Pharmacol Ther 2010; 128 (2): 229-73.
15. Anguenot A, Loll PY, Neau JP. Depression et maladie de Parkinson: etude d'une serie de 135 parkinsoniens. Can J Neurol Sci 2002; 29 (2): 139-46x
