Фармакологические вмешательства при экстренных гипертензивных кризах: Обсуждение. Авторское заключени

ОБСУЖДЕНИЕ

Это первый систематический обзор по изучению смертности и заболеваемости для всех РКИ медикаментозного лечения экстренных гипертензивных кризов. В систематический обзор Cherney 2002 по изучению экстренных и неотложных гипертензивных кризов не были включены 11 исследований, включенных в наш систематический обзор. Кроме того, в обзоре Черни были объединены рандомизированные и нерандомизированные исследования.

Единственным другим систематическим обзором, относящимся к экстренным гипертензивным кризам, был обзор по острому инсульту BASC 2001. Мы исключили 1 исследование (Lisk 1993; n=16 пациентов), включенное в систематический обзор BASC 2001. Причиной исключения было несоответствие критерия для АД в этом исследовании (>170/95 мм рт. ст.) нашему пороговому критерию (систолическое АД ≥180 и/или диастолическое АД ≥110 мм рт. ст.). Это исключение не изменило нашего вывода о клинических результатах, т. к. в этом исследовании не сообщалось о клинических результатах. Другие исследования из обзора BASC 2001 не были включены, т. к. исходное АД не было повышено. Т. о., эти клинические исследования не включали в себя пациентов с экстренными гипертензивными кризами в нашем понимании этого термина.

Одним из ограничений нашего обзора является то, что большинство исследований имеют небольшой размер (в среднем, 58 пациентов в исследовании). Кроме того, все исследования были выполнены на низком некачественном уровне, за исключением Hamilton 1996.

3 включенных исследования заслуживают дальнейшего обсуждения. Единственное двойное слепое исследование, Hamilton 1996, включает пациентов с острым отеком легких и повышением АД, и в нем сравниваются каптоприл и плацебо. Оно демонстрирует, что высокое качество и двойная маскировка этичны и выполнимы. Исследование DANISH II 1986 было единственным исследованием, включавшим только пациентов с гипертензивной энцефалопатией. Это было хорошо организованное многоцентровое исследование, проведенное в Дании, по сравнению диазоксида и дигидралазина. По причине схемы исследования комитет по этике признал, что можно не получать от пациентов информированное согласие, т. к. у всех из них обнаружили симптомы гипертензивной энцефалопатии. Недостатком исследования является тот факт, что исследователи сообщали о результатах в параллельных публикациях, не ссылаясь друг на друга (исходная публикация, Krogsgaard 1983, не цитируется в параллельной публикации McNair 1985-D, McNair 1986; Krogsgaard 1986-D). Кроме того, показатели АД не были одинаковыми в различных публикациях, и ни в одной из них не указывалась дисперсия. Крупнейшее исследование, Schreiber 1998, включало 133 пациентов с острым отеком легких и повышением АД на догоспитальном этапе, рандомизированных на получение либо нитроглицерина, либо урапидила. Комитет по этике (Австрия, г. Вена) согласился с тем, что на момент включения для рандомизации необязательно получать от пациентов информированное согласие. Однако 16 % всех рандомизированных пациентов были исключены из анализов, способных потенциально принести систематическую ошибку в результаты. С учетом этого, при объединении этого исследования с другими, изучающими те же группы сравнения, наблюдается значительная неоднородность.

В 19 из исключенных исследований было невозможно определить, у какого числа пациентов имеется острое поражение органа-мишени или только просто повышение АД. Мы считаем, что включение этих исследований в обзор будет ошибочным, т. к. влияние гипотензивных препаратов потенциально различается. При возможности получении данных по каждому пациенту тех, у кого выявлено поражение органов-мишеней, можно было добавлять в обзор.

Удивительным и полностью разочаровывающим может показаться то, что мы не смогли найти в рандомизированных контролируемых исследованиях фактов для ответа на первый поставленный вопрос: влияет ли антигипертензивная терапия на смертность и заболеваемость у пациентов с экстренными гипертензивными кризами по сравнению с плацебо или отсутствием лечения? 1 имеющееся исследование с контролем плацебо продемонстрировало, что артериальное давление снижалось при приеме препаратов по сравнению с отсутствием лечения, однако, оно было слишком малым и слишком непродолжительным, чтобы оценить заболеваемость и смертность. Мы считаем, что врачам важно знать, что это одна из клинических ситуаций, где лечение не подтверждено фактическим материалом из РКИ.

Несмотря на отсутствие фактов несложно признать необходимость снижения АД в тех ситуациях, где чрезмерное повышение артериального давления приводит к поражению органов-мишеней. Однако это необязательно будет наилучшим методом в ситуациях, когда чрезмерное повышение АД может быть вызвано поражением органа-мишени, например, при повышении АД при наличии сердечно-сосудистого события. Принятый в клинической практике в настоящее время метод немедленного купирования экстренных гипертензивных кризов основан, главным образом, на исследовании серии случаев, опубликованном в 1959 г. (Gifford 1959). В этом исследовании, проводимом в течение 18 месяцев, автор демонстрирует возможность снижения артериального давления нитропруссидом в течение минут у 8 пациентов с экстренными гипертензивными кризами (у большинства пациентов была гипертензивная энцефалопатия), давление у которых осталось повышенным после приема резерпина или гидралазина. Однако он не сообщал о клинических результатах, поэтому неизвестно, улучшилось ли состояние пациентов в результате снижения АД. Джиффорд рекомендовал быстро снижать артериальное давление в клинических ситуациях, отличающихся от гипертензивной энцефалопатии, например, при внутримозговом или субарахноидальном кровотечении или острой левожелудочковой недостаточности. Отсутствие фактического материала из РКИ оставляет определенную возможность того, что в некоторых клинических ситуациях, определяемых как экстренные гипертензивные кризы, антигипертензивная терапия может принести больше вреда, чем пользы.

Эклампсия – экстренный гипертензивный криз, не включенный в текущий систематический обзор. По причине патофизиологии и вовлечения в процесс как плода, так и матери, мы решили, что эта нозологическая единица должна исследоваться отдельно от других экстренных гипертензивных кризов с включением результатов как для плода, так и для матери. Существует систематический обзор Cochrane (Duley 2006), посвященный препаратам для снижения артериального давления при его чрезмерном повышении при беременности. Однако систематический обзор Дули не ограничивался пациентами с эклампсией и не выделял в отчете результаты для них. Насколько нам известно, отсутствуют систематические обзоры, посвященные только эклампсии и антигипертензивной терапии. Т. о., в настоящее время существует необходимость в систематическом обзоре в этой специфической области.

Настоящий обзор также не предоставляет фактического материала по смертности и заболеваемости из РКИ, позволяющего сообщить врачам, какие гипотензивные препараты первой линии приносят больше пользы, чем вреда при экстренных гипертензивных кризах. Отсутствие фактических данных обусловлено малым размером исследований, отсутствием продолжительного наблюдения за пациентами и частым отсутствием отчетов по всем важным клиническим результатам. Кроме того, все РКИ, кроме одного, являлись открытыми, поэтому в большинстве случаев сокрытие порядка отнесения участников исследования к той или иной группе было невозможным. Хотя эти недостатки исследований не влияют на результаты по смертности и заболеваемости, они способны внести системтическую ошибку в данные по АД и ЧСС.

Также не было найдено РКИ по сравнению различных стратегий снижения АД. Т. о., остается неизвестным, как быстро и насколько нужно снижать артериальное давление при экстренных гипертензивных кризах.

Хотя это не доказано, существует высокая вероятность того, что антигипертензивная терапия полностью благоприятна при экстренных гипертензивных кризах, поэтому проведение исследований с контролем плацебо для подтверждения этого было бы неэтичным. Ясно, что крайне необходимы рандомизированные исследования в этой клинической области. В настоящее время можно провести РКИ для сравнения различных классов препаратов и стратегий лечения, например, агрессивного снижения АД до целевого значения и медленного снижения АД с заданной частотой, например, 5–10 % каждые 2 часа. Также из обзора ясно, что в любом исследовании необходимы продолжительное наблюдение за пациентам и регистрация смертности и заболеваемости. Одним из лучших примеров адекватного РКИ является экстренная ситуация в исследовании CRASH (Roberts 2004), когда 10 000 пациентов с острой травмой головы были рандомизированы на внутривенное введение стероидов или плацебо. Этот подход к решению этических проблем должен служить моделью при проведении исследования у пациентов с экстренными гипертензивными кризами.

АВТОРСКОЕ ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Значение на практике

Результаты РКИ, подтверждающие снижение смертности или заболеваемости при антигипертензивной терапии у пациентов с экстренными гипертензивными кризами, определяемыми как выраженная гипертензия, сопровождающаяся поражением органов-мишеней, отсутствуют. Кроме того, недостаточно данных РКИ для определения того, какой препарат или класс препаратов более эффективен для снижения смертности и заболеваемости. Степень снижения АД для различных классов препаратов незначительно различалась. Однако клиническая значимость неизвестна.

Обзор демонстрирует, что эффективно снижают артериальное давление нитраты, ингибиторы АПФ, диуретики, альфа-адреноблокаторы, антагонисты кальция и дофаминэргические препараты. Наиболее изучены нитраты (включая нитропруссид). По этой причине, если больного с гипертензивным кризом нельзя лечить в качестве участника РКИ, при наличии нитрата последний становится препаратом выбора.

Значение для исследования

Необходимы рандомизированные контролируемые исследования для оценки различных стратегий снижения артериального давления и различных классов препаратов первой линии у пациентов с экстренными гипертензивными кризами. Результатом таких исследований должны быть смертность и общая частота тяжелых нежелательных явлений в различное время в течение периода наблюдения, например, через 7 дней или 1 месяц, а само наблюдение для всех пациентов должно продолжаться, как минимум, 6 месяцев.

БЛАГОДАРНОСТИ

Мы хотим выразить благодарность доктору Кену Бассетту за помощь и советы, Стивену Адамсу за поиск исследований и Бенджи Херану, Мишель Вонг и Дженни Чен за примечания к черновику. Мы также благодарим исследователей, предоставивших дополнительные данные по своим исследованиям. Далее

Комментарии