Общность атеросклероза и воспаления: специфичность атеросклероза как воспалительного процесса

Статьи

Опубликовано в журнале:
Российский кардиологический журнал »» № 5 '99

ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ Титов В.Н.
Российский кардиологический научно-производственный комплекс Министерства здравоохранения РФ, Москва

Взаимоотношение воспаления и атеросклероза являются темой научной дискуссии на протяжении более 150 лет. В 1825 году связь атеросклероза и воспаления отметил Rayer; несколько десятилетий позже Virchov [цит. по 59] положил этот принцип в основу теории атеросклероза. Современные исследования молекулярной биологии раскрыли механизмы гуморальных и клеточных реакций, которые формируют этапы воспаления, однако вопрос об этиологическом факторе, который инициирует атеросклероз, и по сей день остается предметом дискуссии [64].

Мы полагаем, что раздельный перенос липопротеинами (ЛП) [18] и раздельное поглощение клетками насыщенных (н-ЖК) и полиеновых жирных кислот (поли-ЖК) через разные рецепторы [20], дает основание высказать мнение о двух разных видах патологии - патологии н-ЖК и патологии поли-ЖК [17]. Атеросклероз, мы полагаем, является патологией эссенциальных поли-ЖК [19].

Биохимическую основу атеросклероза составляет блокада апоВ-100 лиганд-рецепторного взаимодействия и поглощения клетками ЛП низкой плотности (ЛПНП). У человека ЛПНП являются основной транспортной формой эссенциальных поли-ЖК в форме эфиров холестерина (поли-ЭХ), точнее этерифицированных холестерином (Хс) эссенциальных поли-ЖК. Результатом этой блокады является дефицит в клетках эссенциальных поли-ЖК, который и запускает атеросклероз. Чем выше в крови уровень (Хс), точнее, полиеновых эфиров Хс, поли-ЭХ), тем большим является в клетках дефицит эссенциальных ЖК [19]. Многие этиологические факторы [15], которые запускают единые механизмы патогенеза, дают основание рассматривать атеросклероз не как нозологическую форму заболевания, а как синдром. С этих позиций мы и предлагаем рассмотреть взаимоотношение синдрома атеросклероза и синдрома воспаления.

Единство воспаления и атеросклероза

Общность воспаления и атеросклероза вполне естественна, поскольку оба синдрома формируют одни и же клетки рыхлой соединительной ткани: эндотелиальные и гладко-мышечные, фибробласты, моноциты и макрофаги, нейтрофилы, тромбоциты и, в меньшей степени, Т-и В- лимфоциты [12]. (I). При воспалении и атеросклерозе адгезию (фиксацию) моноцитов и нейтрофилов на поверхности эндотелия активируют одни и те же белки клеточных взаимодействий: интегрины на мембране нейтрофилов и моноцитов, Е-селектин на мембране эндотелия и Р-селектин - тромбоцитов [25]. (II). При обоих синдромах происходит активная инфильтрация (хемотаксис) тканей циркулирующими в крови моноцитами и нейтрофилами (функциональные фагоциты) [3]. (III). В обеих ситуациях активированные нейтрофилы в реакции "респираторного взрыва" [23] усиливают образование супероксидрадикалов и активируют перекисное окисление белков и липидов; одновременно с белками перекисному окислению подвергаются и поли-ЖК в составе поли-ЭХ ЛПНП [4]. (IV). Как при воспалении, так и при атеросклерозе, гибель функциональных фагоцитов путем некроза приводит к активации синтеза клетками хемиатрактантов и секреции интерлейкинов [41]. (V). Как при воспалении, так и при атеросклерозе, в ответ на секрецию клетками рыхлой соединительной ткани интерлейкина-6, гепатоциты усиливают синтез и секрецию в кровь позитивных белков острой фазы (С-реактивный белок, сывороточный амилоид А (САА), гаптоглобин, альфа-1 ингибитор протеиназ, липопротеин (а) и фибриноген [16]. (VI). При обоих синдромах в интиме артерий пролиферируют гладкомышечные клетки, формируются липидные пятна (полосы) и увеличивается содержание ЭХ как в клетках, так и во внеклеточном матриксе [35]. (VII). Клинически как синдром воспаления, так и процесс атерогенеза, могут продолжаться длительное время, при этом периоды обострения чередуются с периодами ремиссии. (VIII) Синдром воспаления неспецифичен: физиологические проявления его во многом одинаковы в ответ (а) на микробную или вирусную инфекции, (б) циркуляцию в крови денатурированных (модифицированных) макромолекул белка (ЛПНП, клеточные макроферменты, иммунные комплексы), а также (в) в ответ на гибель клеток путем некроза [34]. При синдроме воспаления нейтрофилы, как функциональные фагоциты, поглощают и обезвреживают внедрившиеся в организм микроорганизмы, а моноциты - макрофаги (также функциональные фагоциты) поглощают в крови и тканях эндогенные макромолекулы белка после их физиологической денатурации (перекисное окисление, гликирование, формирование иммунных комплексов) [7]. Следовательно, синдром воспаления и процессы атерогенеза состоят из одних и тех же функциональных реакций.

Эссенциальные поли-ЖК и воспаление

Пусковым моментом атеросклероза является эндогенная патология - блокада рсцепторного поглощения клетками ЛПНП и последующий дефицит в клетках эссенциальных поли-ЖК. Специфичность атеросклероза определяют два фактора: (1) нарушение поглощения клетками эссенциальных поли-ЖК и накопление в крови ЛПНП и (2) дефицит в клетках эссенциальных поли-ЖК.

При блокаде поглощения клетками ЛПНП через апоВ-100 рецепторы, возникают две проблемы: (А) - как клетке жить дальше в условиях дефицита эссенциальных (жизненно необходимых) поли-ЖК, (Б) как удалить ЛПНП (основной переносчик эссенциальных поли-ЖК), которые в крови, по сути, стали инородными телами. Невозможность физиологического решения двух этих проблем на уровне целостного организма и приводит к атеросклерозу.

В условиях дефицита эссенциальных поли-ЖК, клетка реализует адаптационные возможности и начинает самостоятельно синтезировать эйкозаноиды (С 20 поли-ЖК).

Однако, животные клетки неспособны синтезировать омега-6 арахидоновую (С 20:4), тем более омега-3 эйкозапентаеновую (С 22:5) поли-ЖК. Клетки млекопитающих могут de novo синтезировать только омега-9 дигомо-гамма-линоленовую (С 18:3) и далее ее удлинять [44]. В условиях адаптации все клетки организма включают в фосфолипиды (Фл) мембран, вместо экзогенных пента- и тетраеновых эссенциальных поли-ЖК, только эндогенную триеновую поли-ЖК. Это приводит к нарушению физико-химических свойств матрикса (липидного бислоя) клеточной мембраны, нарушая функцию всех встроенных в мембрану белков, а также функцию высокодифференцированных клеток.

Естественно, что клетки рыхлой соединительной ткани используют адаптивно синтезированную эйкозатриеновую поли-ЖК и для синтеза лейкотриенов. При этом, в отличие от омега-3 пентаеновых лейкотриенов, которые обладают противовоспалительным действием, омега-9 триеновые лейкотриены выраженно активируют воспаление [19]. В силу такой стимуляции, активность воспалительной реакции при атеросклерозе существенно более высокая [66]. Даже краткосрочный алиментарный дефицит омега-3 и омега-6 поли-ЖК активирует смоделированное асептичное воспаление у крыс, выраженно увеличивая альтерацию (клеточная проницаемость), экссудацию и размеры инфильтрата [71]. Следовательно, дефицит в клетках эссенциальных поли-ЖК формирует высокий потенциал воспаления.

Фагоцитоз ЛПНП и специфика воспаления при атеросклерозе

В результате блокады апоВ-100 рецепторного эндоцитоза в крови накапливаются ЛПНП. Эта блокада в 95% случаев является функциональной и, менее чем у 5% больных, имеет структурную основу.

А. Функциональная блокада поглощения клетками ЛПНП. ЛПНП - липидтранспортная макромолекула, точнее, это - аполипопротеин апоВ-100, который связал и переносит в крови этерифицированные холестерином эссенциальные поли-ЖК и ТГ в отношении 10:1 [42]. Эти ЛП составляют фракцию средних по размерам ЛПНП, ЛПНП-б. Только при таком отношении ассоциированных ею поли-ЭХ/ТГ, молекула апоВ-100 принимает специфичную конформацию (пространственное расположение молекулы), при которой апоВ-100 лиганд занимает активное положение и взаимодействует с апоВ-100 рецептором клеток.

Когда содержание ТГ в ЛПНП больше, а отношение поли-ЭХ/ТГ меньше, чем 10:1, ЛПНП имеют большие размеры и более низкую плотность (ЛПНП-а). В силу этих отличий в липидном составе ЛПНП-а, лиганд в молекуле апоВ-100 не занимает активное положение и не взаимодействует с апоВ-100 рецептором клеток.

В противоположной ситуации, когда ТГ в ЛПНП становится мало, ЛПНП становятся меньшими по размерам и одновременно более плотными (относительно большее количество поли-ЭХ) - ЛПНП-в. При этом в ЛПНП-в, конформация апоВ-100, как и в больших ЛПНП-а, является неактивной и лиганд не взаимодействует с апоВ-100 рецептором клеток. Таким образом, из трех субклассов ЛПНП (ЛПНП-а, ЛПНП-б и ЛПНП-в) клетки поглощают только ЛПНП-б.

Б. Структурная блокада поглощения клетками ЛПНП. Основу структурной блокады поглощения клетками ЛПНП-б составляют генетические дефекты (изменение последовательности аминокислотных остатков (а) в апоВ-100 лиганде или (б) апоВ-100 рецепторе. Наличие на мембране клеток половинного количества апоВ-100 рецепторов или (в) неспособность клеток вообще синтезировать апоВ-100 рецепторы (гетеро- и гомозиготная семейная гиперхолестеринемия) также являютсяв ариантами структурной блокады [14].

При функциональной блокаде апоВ-100 эндоцитоза в крови накапливаются ЛПНП-а, а при структурной - ЛПНП-в. Основной причиной функциональной блокады апоВ-100 эндоцитоза является нарушение липидного состава ЛПНП-а и превращения их в ЛПНП-б. Это, мы полагаем, происходит в силу двух причин: (1) увеличение содержания в ЛПНП-а ТГ (насыщенных ЖК) и (2) снижение содержания в ЛПНП-б поли-ЭХ (этерифицированных ХС поли-ЖК).

В. Модификация ЛПНП и фагоцитоз их макрофагами. При блокаде апоВ-100 эндоцитоза, циркулирующие в крови ЛПНП-а и ЛПНП-в превращаются, по сути, в "инородные тела"; накопление поли-ЭХ повышает уровень в крови общего ХС и ХС-ЛПНП. В этой ситуации удалить ЛПНП из крови можно только путем поглощения их функциональными фагоцитами - клетками ретикуло-эндотелиальной системы (купферовы клетки, гематоэнцефалический барьер, моноциты и макрофаги) [3]. Неспецифичный фагоцитоз - явление физиологичное; таким путем фагоциты удаляют из кровотока все белковые макромолекулы, которые не являются нормальными компонентами плазмы крови (тканевые белки, иммунные комплексы) [11].

Однако, рецепторы функциональных фагоцитов не могут взаимодействовать с нативными макромолекулами белка; для их распознавания и связывания с рецепторами моноцитов и макрофагов, белковые макромолекулы должны иметь патологические эпитопы (участки молекулы), т.е. белки необходимо предварительно модифицировать, точнее, физиологически денатурировать [23]. Модифицируют апоВ-100 с формированием м-ЛПНП все те же активированные нейтрофилы. В реакции, именуемой "респираторный взрыв" [1], нейтрофилы продуцируют активные радикалы, которые модифицируют апоВ-100 путем перекисного окисления [4]. Одновременно с апоВ-100, окислению подвергаются и эссенциальные ЖК в поли-ЭХ [6].

Далее отдельные факторы системы комплемента "распознают" патологические эпитопы [23] в апоВ-100 и способствуют формированию лиганда [10], с которым взаимодействуют скевенджер-рецепторы фагоцитов. Далее моноциты и макрофаги путем скевенждер эндоцитоза, поглощают м-ЛПНП, воспринимая их как денатурированные макромолекулы белка. Модификация ЛПНП происходит не только путем перекисного окисления, но и путем изменения числа связанных с апоВ-100 сиаловых кислот [12,13], a также путем гликирования и модификации протеолитическими ферментами молекулы апоВ-100 [47]. Функциональные фагоциты так же активно поглощают и иммунные комплексы - ЛПНП+IgG, используя для этого рецепторы для IgG [11]. Поглощая ЛПНП и иммунные комплексы, моноциты "уверены", что они фагоцитируют макромолекулы белка.

Нейтрофилы, перекисное окисление и ХС крови. Усиление продукции нейтрофилами активных радикалов является их функцией; оно происходит в ответ на действие гуморальных факторов (интерлейкины), которые синтезируют пораженные клетки. Поэтому активность перекисного окисления in vivo определяет функциональное состояние нейтрофилов [9], количество образованных ими активных радикалов, но не количество в ЛПНП эссенциальных поли-ЖК.

Функция нейтрофилов во многом определяет активность и воспаления, и атеросклероза [1,23]. Содержание в крови малонового диальдегида и диеновых коньюгатов [6], количество ЛПНП+IgG и степень сиалирования апоВ-100 [12] отражают активность синдрома воспаления. В то же время, эксперименты с определением переокисления ЛПНП in vitro, указывают, что большая степень переокисляемости малых ЛПНП-в определяет только относительно большее содержание в них поли-ЭХ (эссенциальных поли-ЖК), по сравнению с ЛПНП-а и ЛПНП-б.

Фунциональная активность нейтрофилов, перекисное окисление и активность формирования ими м-ЛПНП определяют и последующее поглощения м-ЛПНП макрофагами [8]. Возможно, что быстрая элиминации м-ЛПНП из крови (высокий иммунный статус) является причиной невысокого (нормального) уровня в крови ХС и ХС-ЛПНП у пациентов с активным атеросклеротическим поражением коронарных артерий и яркой клинической картиной ИБС. С другой стороны, низкая активность нейтрофилов, вялое формирование м-ЛПНП и фагоцитоз (состояние приобретенного иммунодефицита) могут быть причиной высокого уровня ХС и ХС-ЛПНП в крови больных при не столь четко выраженной клинической картине коронарного атеросклероза.

Фагоцитоз макрофагами м-ЛПНП и формирование пенистых клеток

В крови и тканях моноциты и макрофаги фагоцитируют м-ЛПНП, воспринимая их как макромолекулы белка. В лизосомах фагоцитов происходит протеолиз апоВ-100, но гидролизовать этерифицированные холестерином эсенциальные поли-ЖК (поли-ЭХ) ни моноциты, ни макрофаги не могут. Поли-ЭХ являются наиболее гидрофобной молекулой и гидролиз их в клетках является сложным. Функционально поли-ЭХ являются неполярной (транспортной) формой эссенциальных поли-ЖК и освободить поли-ЖК из поли-ЭХ путем гидролиза cпособны только те клетки, которые в лизосомах имеют специфичный фермент - гидролазу поли-ЭХ.

Гидролазу поли-ЭХ в лизосомах имеют только те клетки человека, которые на мембране имеют и апоВ-100 рецепторы. Фермент гидролизует этерифицированные холестерином омега-6 и омега-3 поли-ЖК. Особенностью этих клеток является то, что они используют эссенциальные поли-ЖК в качестве предшественников синтеза (а) биологически активных эйкозаноидов (простагландины, тромбоксаны, лейкотриены) и (б) более длинных индивидуальных поли-ЖК, которые определяют функциональную специфику высоко-дифференцированных клеток [44].

Гидролазу поли-ЭХ в лизосомах и апоВ-100 рецепторы на плазматической мембране имеют не более 20% клеток [55], это эндотелиальные и гладкомышечные клетки, фибробласты, гепатоциты, нервная ткань, сетчатка глаза, гломерулярная мембрана почек, базофилы аденогипофиза. Для большинства же клеток необходимыми являются, в основном, омега-6 линолевая и арахидоновая поли-ЖК и достаточно того количества, которое поступает в клетки пассивным путем трансэтерификации поли-ЖК между Фл ЛП высокой плотности (ЛПВП) и Фл клеточной мембраны [18]. При трансэтерификации свободная омега-6 линолевая и арахидоновая поли-ЖК из Фл ЛПВП переходят в Фл клеточной мембраны в обмен на менее ненасыщенные (диеновые) ЖК. Для омега-3 эйкозапентаеновой и докозагексаеновой поли-ЖК пассивный транспорт в клетки, в силу их высокой гидрофобности, невозможен. Поэтому омега-3 поли-ЖК клетки поглощают только путем апоВ-100 рецепторного эндоцитоза в составе ЛПНП-б и в форме поли-ЭХ.

Негидролизованные поли-ЭХ накапливаются вначале в лизосомах макрофагов, позже они занимают всю цитоплазму и формируют пенистые клетки [8], запуская патофизиологический процесс, именуемый "болезнью накопления". Далее нарушение целостности лизосом приводит к аутолизу, гибели макрофагов путем некроза и формированию асептического очага воспаления [59]. Реализуя принципы гуморальной регуляции, окружающие клетки рыхлой соединительной ткани вырабатывают комплекс клеточных регуляторов [65], в частности - интерлейкин-6, который стимулирует синтез гепатоцитами белков острой фазы [73]. Кроме того, синтез моноцитами хемиатрактантов активирует связывание с эндотелием и миграцию в интиму, в очаг поражения, моноцитов и нейтрофилов [76]. Одновременное усиление синтеза макрофагами фактора активации тромбоцитов приводит к адгезии на эндотелии тромбоцитов, способствуя формированию тромбов [77].

На основании изложенного можно полагать: (1) фагоцитоз макрофагами м-ЛПНП приводит их к гибели и формированию локального воспаления в рыхлой соединительной ткани, в частности - интиме сосудов. (2) Субстратом поражения тканей при атеросклерозе являются эссенциальные поли-ЖК в неполярной форме поли-ЭХ. В интиме сосудов откладываются те эссенциальные поли-ЖК, которые десятилетиями не могли поглотить клетки в результате блокады апоВ-100 эндоцитоза. (3) Гибель пенистых клеток путем некроза и формирование местного очага воспаления гуморальным путем запускает виспилительный процесс на уровне организма; это происходит путем активации гепатоцитами синтеза белков острой фазы (БОФ) [25].

Белки острой фазы, воспаление и атеросклероз

В ответ на секрецию интерлейкина-6 соединительно-тканными (мезенхимальными) клетками в очаге воспаления, гепатоциты синтезируют комплекс протеинов, которые именуют БОФ синдрома воспаления: при этом содержание их в крови может повыситься и 1000 раз [70]. С этого момента воспаление из локального превращается в генерализованный процесс. Комплекс позитивных БОФ фазы синдрома воспаления, включает: С-реактивный белок (СРВ), сывороточный амилоид А (САА), альфа-1 ингибитор протеиназ, гаптоглобин, фибриноген [62] и апо(а) [21,22].

Несмотря на то, что определение СРВ используют в клинике более 50 лет, функциональная роль протеина остается неясной. Существенно легче объяснить функциональное значение альфа-1 ингибитора протеиназ, гаптоглобина и фибриногена. Для многих БОФ характерно наличие изоформ с неустановленной особенностью их действия [51]. Три белка острой фазы воспаления - СРВ, САА и апо(а) обладают высокой тропностью к липидам и циркулируют в крови в ассоциации с разными классами ЛП [53]. Более вероятно, что в острой фазе воспаления, гепатоциты секретируют в кровь не ЛП, а уже функциональные комплексы ЛПОНП+СРБ и апоА-1ЛПВП+САА

Ранее мы показали высокое сродство СРВ к ЛПОНП и его ассоциацию с апоВ-100 [58]. СРВ имеет наиболее высокое сродство к фосфатидилхолину. И, хотя функциональный смысл этой ассоциации не вполне понят, ясно одно: клетки не могут поглощать ассоциаты ЛПОНП+СРВ нормальным путем апоЕ/В-100 эндоцитоза. Это нарушает поступление н-ЖК во все те клетки, которые поглощали ЛПОНП до наступления острой фазы воспаления.

В еще большей степени ассоциирован с апоВ-100 второй белок острой фазы - апо(а) [16,48]. Функциональное значение этой ассоциации также не понято, однако ясно, что ассоциат ЛПНП+апо(а) - ЛП(а), клетки уже не могут поглощать путем апоВ-100 эндоцитоза. Столь "агрессивное" поведение БОФ, которые блокируют нормальное поглощение клетками ЛПОНП и ЛПНП, становится основой того, что гиперлипопротеинемия (ГЛП) является характерной чертой острой фазы воспаления. ГЛП, которая развивается при воспалении, независимо то природы этиологического фактора, является доказательством того, что нарушение поглощения клетками н-ЖК и эссенциальных поли-ЖК является характерной чертой воспаления.

В отличие от СРБ и апо(а), третий БОФ - САА обладает высокой тропностью к апоА-1 и ЛПВП [24]. Первичная структура САА похожа на все апо; САА формирует осспиральные структуры и связывает Фл. Это дало основание считать, что САА является апобелком [80]. Для АСС характерно наличие изоформ с неустановленной функцией. САА является членом семейства амилоидов, которое включает 6 разных изоформ [78].

В острой фазе воспаления гепатоциты секретируют ЛПВП, в которых до 80% апоА-1 замещено на САА [49]. ЛПВП+САА формируют фракцию ЛПВП, для которой характерно более низкое содержание Фл, большая гидратированная плотность и меньшие размеры [27]. Синтез гепатоцитами САА приводит к характерному для острой фазы воспаления снижению в крови содержания ХС-ЛПВП и апоА-1. В небольшой концентрации САА циркулирует в крови и в форме свободного апобелка.

Связывание САА с ЛПВП-3 и замещение в них апоА-1, игибирует периэтерификацию эссенциальных поли-ЖК из полярных Фл в неполярные поли-ЭХ, т.е. тормозит реакцию, которую катализирует лецитин-холестерин ацилтрансфераза (ЛХАТ) [69]. Ингибируя этерификацию холестерином эссенциальнььх поли-ЭХ, САА снижают переход поли-ЭХ из ЛПВП в ЛПНП-а, нарушает превращение ЛПНП-а в ЛПНП-б и поглощение последних клетками через апо В-100 рецепторы. При этом в острой фазе воспаления снижается содержание поли-ЖК во всех клетках, которые имеют апоВ-100 рецепторы. Одновременно, в острой фазе воспаления гепатоциты снижают синтез апоА-1, формирование ЛПВП и отток свободного ХС от клеток [37].

Функциональное предназначение БОФ. БОФ отражают активность воспалительного (атеросклеротического) поражения клеток ретикуло-эндотелиальной системы, характеризуют периоды обострения и ремиссии. Еще более достоверно БОФ отражают острый воспалительный процесс при инфаркте миокарда и нестабильной стенокардии, что относится как к С-реактивному белку [57,75], так и к САА и апо(а)[33]. Исследование гуморальных факторов синдрома воспаления подтвердило, что непосредственной причиной тромбоза коронарных артерий является острое локальное воспаление [32].

СРБ, САА и апо(а) отражают при атеросклерозе активность воспаления, но не дают представления об атероматозном поражении интимы артерий, поскольку острое воспаление может развиться как в начальной стадии атеросклероза, так и при возникновении новых очагов воспаления при хроническом процессе [29]. Повышение в крови содержания БОФ - прогностически неблагоприятный фактор, предиктор, в частности, острой коронарной патологии. Мы полагаем, что БОФ непосредственно задействованы в формировании очага острого воспаления.

Мы полагаем, что БОФ ассоциируются с ЛПОНП и ЛПНП и инактивируют их лиганды, благодаря которым высокодифференцированные клетки рецепторно поглощают ЛПОНП и ЛПНП-б. В острой фазе воспаления сами БОФ становятся для ЛП "патофизиологичными" лигандами и переадресуют поток насыщенных и поли-ЖК от высокодифференцированных к клеткам рыхлой соединительной ткани [46]. Моноциты и нейтрофилы, которые выходят из кровотока и инфильтрируют ткани, мы полагаем, формируют на мембране "патофизиологичные" рецепторы для БОФ, скевенджер-рецепторы [38]. Используя эти рецепторы, вышедшие в ткань клетки поглощают н- и поли-ЖК [60], участвуя в "подавлении" очагов острого воспаления [54]. По сути, на уровне организма происходит мобилизация всех ресурсов для подавления воспаления и это, мы полагаем, проясняет облигатную роль изменения при воспалении транспорта ЖК. При этом в очагах острого воспаления в стенке коронарной артерии, в бляшке увеличивается содержание БОФ, в частности САА [55].

Инфекция в этиологии и патогенезе атеросклероза

Повышенный интерес исследователей к возможной роли инфекции в этиологии атеросклероза вполне объясним; это относится как к (1) микробной флоре [72], так и к (2) вирусной инфекции. Одновременно обращают внимание и на роль при атеросклерозе (3) иных хронических заболеваний [63]. Рассмотрение некоторых инфекций как факторов, которые активируют воспалительный процесс в коронарных артериях, несомненно, заслуживают внимания [28], как и популяционные исследования [57], которые установили связи инфекционных агентов с атеросклерозом [40]. Вместе с тем, наличие у пациента инфекционного заболевания чаще устанавливают на основании непрямых факторов - титр в крови антител к инфекционному агенту как антигену [31]. Однако, мы полагаем, что предшествующая инфекция действительно может вызвать нарушение поглощения клетками поли-ЖК и атеросклероз.

Действие инфекционного агента в этиологии атеросклероза может быть реализовано несколькими путями.

(1). Синтез гепатоцитами БОФ, в частносги САА, ассоциация СДА с ЛПВП ингибирует этерификацию холестерином эссенциальных поли-ЖК. Как следствие перехода малого количества поли-ЖК, ЛПНП-а не превращаются в ЛПНП-б, нарушается апоВ-100 эндоцитоз ЛПНП-б и поступление в клетки эссенциальных поли-ЖК. Возможно, что у части больных при стихании острого периода воспаления, гепатоциты продолжают синтезировать САА [68], что формирует ГЛП II б типа, повышение ХС-ЛПНП, снижение ХС-ЛПВП, апоА-1, внутриклеточный дефицит эссенциальных поли-ЖК, высокое содержание САА в ткани атеросклеротических бляшек [55].

(2). Многочисленные микробные токсины способны ингибировать активность ферментов транспорта в крови ЖК. Ингибирование гидролиза ТГ в ЛПОНП (активность постгепариновой липопротеидлипазы) [45] изменяет поглощение клетками ЛПОНП и насыщенных ЖК, а ингибирование липолиза в ЛППП и ЛПНП-а нарушает поглощение клетками ЛПНП-б и эссенциальных поли-ЖК.

(3). Кроме того, липополисахариды микроорганизмов ассоциируются в крови с ЛПНП и, нарушая конформацию апоВ-100, блокируют рецепторное поглощение клетками поли-ЖК. Гепатотоксичное действие микроорганизмов способно ингибировать в гепатоцитах синтез ЛХАТ и блокировать транспорт в клетки поли-ЖК на этапе формирования поли-ЭХ. Действие микробных цитотоксинов способно ингибировать синтез гепатоцитами апоА-1 и формирование тех ЛПВП, которые осуществляют отток от клеток свободного Хс [36,37]. Кроме того, наличие у больного иного хронического заболевания может способствовать развитию атеросклероза. Особенно когда заболевание поражает рыхлую соединительную ткань - ревматизм и системная красная волчанка [39]), тем более, когда патологический процесс локализован в стенке артерий (болезнь Такаяси) [67].

(4). Внедрение в клетки вирусов существенно действует на процессы клеточной адаптации, изменяет функцию генов, которые кодируют синтез ферментов метаболизма липидов в клетке [61]. Это, в большей мере, относится к вирусу герпеса и цитомегаловирусам, которые находят в стенке сосуда, особенно в очагах атеросклеротического поражения [28]. Вирус герпеса индуцирует развитие атеросклероза у петушков [30]. В острой фазе воспаления цитомегаловирусы ингибируют активность нейтральной гидролазы моноеновых ЭХ (моно-ЭХ) и инициируют накопление их в клетках. Функционально эфиры холестерина с олеиновой (моноеновой) ЖК являются нсполярной (депонированной) формой ХС [18]: вирусы существенно нарушают внутриклеточный метаболизм ХС и адаптационную функцию клеток. Цитомегаловирусы активируют формирование м-ЛПНП и увеличивают на мембране функциональных фагоцитов число скевенджер-рецепторон [81].

Вирусы способны блокировать в клетках синтез нейтральной гидролазы моно-ЭХ, вызывая накопление в микросомах холестерололеата с формированием пенистых клеток, липидных пятен и полос [56]. Ингибирование гидролиза моно-ЭХ приводит к накоплению их в цитозоле ретикуло-эндотелиальных клеток. Возможно, поэтому вирусная инфекция является одним из факторов, который провоцирует формирование рестенозов в коронарных артериях после баллонной дилатации [82]. Аденовирусы индуцируют синтез гепатоцитами БОФ, в часгности, САА с последующим нарушением как рецепторного поглощения клетками ЛПНП, так и функции апоА-1 ЛПВП [78]. В условиях высокожировой диеты, аденовирусы индуцируют гены воспаления и активируют формирование липидной инфильтрации стенки сосудов [50]. При этом, формирование липидных пятен и полос из моноеновых эфиров ХС (преимущественно, холестерололеата) является типичным проявлением острой фазы воспаления. Поскольку фуню тонально моно-ЭХ являются депонированной формой ХС, пенистые клетки и ипидные пятна при воспалении есть патология ХС.

Специфичность атеросклероза как синдрома

Общность проявлений атеросклероза и синдрома воспаления, включая и формирование липидных полос в интиме артерий, требует охарактеризовать специфичность атеросклероза как синдрома. Мы полагаем, что атеросклероз - специфичный синдром воспаления, пусковым моментом патогенеза которого является блокада поглощения клетками ЛПНП и внутриклеточный дефицит эссенциальных поли-ЖК. В то же время, принципиальные отличия синдрома атеросклероза от синдрома воспаления состоят в следующем.

1. Патогенетическую основу атеросклероза составляет блокада рецепторного поглощения клетками ЛПНП и, как следствие этого, активация поглощения ЛПНП функциональными фагоцитами. Модификация ЛПНП нейтрофилами и последующий фагоцитоз их моноцитам и макрофагами (по сути воспаление) составляет основу деструктивного атеросклеротического поражения артерий. Липидным субстратом деструкции артерий при атеросклерозе являются этерифицированные холестерином эссенциальные поли-ЖК.

2. При дефиците в клетках (омега-6 тетра-, омега-3 пента- и гексаеновых эссенциальных поли-ЖК и последующей адаптации, клетки in situ синтезируют омега-9 поли-ЖК и формируют из нее лейкотриены с выражение провоспалительным действием [66]. В силу этого, потенциал синдрома воспаления при атеросклерозе оказывается существенно выше, чем при воспалении иной этиологии.

3. Синтез клетками простагландинов (простациклина) и тромбоксанов из омега-9 поли-ЖК, преобладание омега-9 поли-ЖК в Фл клеточной мембраны приводит к формированию специфичной клинической смптоматики нарушенной регуляции метаболических процессов, в первую очередь углеводов и ионного состава внутриклеточной среды. 4. Хотя как воспаление, так и синдром атеросклероза приводят к инфильтрации липидами интимы артерий и образованию пенистых клеток, липидных пятен и полос, механизмы их формирования являются разными.

а). Субстратом, который формирует пенистые клетки и липидные пятна в острой стадии воспаления является холестерололеат - моноеновый эфир ХС. Этерификация ХС эндогенной олеиновой ЖК происходит in situ, причина накопления моно-ЭХ - ингибирование активности нейтральной гидролазы моно-ЭХ микросом. Моно-ЭХ расположены только внутри клеток (микросомы и цитозоль), местной воспалительной реакции и некроза клеток не бывает. Формирование липидных пятен в стенке артерий при воспалении - процесс обратимый; при стихании острой фазы преимущественно вирусного воспаления, повышении активности микросомальной гидролазы моно-ЭХ и гидролиза моно-ЭХ, инфильтрация бесследно проходит. Поскольку моно-ЭХ являются депонированной формой ХС, формирование липидных пятен при воспалении - это нарушение метаболизма ХС.

б). Субстратом, который формирует пенистые клетки, липидные пятна при атеросклерозе (позже атеромы) являются этерифицированные холестерином эссенциальные поли-ЖК (поли-ЭХ). Все они синтезированы в крови и их поглотили функциональные фагоциты (моноциты и макрофаги) в составе м-ЛПНП путем скевенджер-эндоцитоза. Причина накопления в клетках поли-ЭХ и формирования пенистых клеток - отсутствие в лизосомах фагоцитов кислой гидролазы поли-ЭХ. Этерифицированные ХС эссенциальные поли-ЖК располагаются вначале в лизосомах, позже в цитозоле, после аутолиза и гибели пенистых клеток по типу некроза - в межклеточном матриксе. Вокруг каждой погибшей клетки возникает очаг асептического воспаления. Формирование при атеросклерозе пенистых клеток, липидных пятен и позже атером при отсутствии в клетках гидролазы поли-ЭХ процесс длительный, медленный, практически необратимый. Поскольку этерифицированные ХС эссенциальные поли-ЖК функционально являются неполярной формой поли-ЖК, атеросклероз есть патология эссенциальных поли-ЖК. При паллиативном медикаментозном лечении (пробукол) возможно элиминировать из станки артерии только часть поли-ЭХ, только те, которые располагаются в цитозоле еще живых фагоцитов - пенистых клеток.

Что же первично в атеросклерозе - нарушения ЖК или воспаление? Функциональное единство реакции воспаления и синдрома атеросклероза снимает с повестки дня вопрос: что в атеросклерозе первично - липидная инфильтрация или воспаление. Детальный анализ приводит нас к дуалистичной точке зрения, согласно которой инфильтрация липидами (нарушение транспорта поли-ЖК) может (1) предшествовать воспалению и (2) являться следствием воспаления. Неизменно одно: атеросклероз начинается с того момента, когда клетки перестают поглощать ЛПНП и в них возникает дефицит эсссенциальных поли-ЖК.

Нарушение поглощения клетками поли-ЖК предшествует воспалению при структурных дефектах апоВ-100 лигандрецепторного взаимодействия (семейная гиперхолестеринемия). Далее накопление в крови ЛПНП запускает синдром воспаления, который вторичен по отношению к генетическому дефекту. Напротив, инициированный инфекцией синдром воспаления путем синтеза БОФ формирует функциональный блок поглощения клетками эссенциальных поли-ЖК. Далее дефицит в клетках эссенциальных поли-ЖК и усиленный фагоцитоз ЛПН П активируют синдром воспаления, добавляют к нему специфичные нарушения, которые характерны для атеросклероза. В такой ситуации инфекция имеет отношение к этиологии атеросклероза, а дефицит поли-ЖК - составная часть его патогенеза.

Заключение

Исходя из всего изложенного, мы полагаем:

1. Инфекционный агент запускает синдром воспаления, воспаление блокирует апоВ-100 рецепторный эндоцитоз. ЛПНП, возникающий в клетках дефицит эссенциальных поли-ЖК и избыток в крови ЛПНП трансформируют синдром воспаления в синдром атеросклероза.

2. Атеросклероз может инициировать процесс воспаления, специфичность которого определяет блокада поглощения клетками ЛПНП, внутриклеточный дефицит эссенциальных поли-ЖК и, как следствие этого, высокий потенциал воспаления, нарушение многих параметров метаболизма, функции высокодифференциропанных клеток и системное деструктивное поражение клеток ретикуло-эндотелиальной системы, наиболее выраженное в интиме артерий.

3. Специфичность поражения рыхлой соединительной ткани определяет активированное поглощение функциональными фагоцитами м-ЛПНП; причиной этого является блокада их поглощения клетками путем апоВ-100 рецепторного эндоцитоза.

4. В поражении интимы артерий при атеросклерозе значительная боль принадлежит этерифицированным холестерином эссенциальным поли-ЖК: по сути, атеросклероз есть патология поли-ЖК.

5. С атеросклерозом часто сочетаются: ГЛП, гипертония, гиперагрегация тромбоцитов, гиперфибриногенемия и гиперкоагуляция, интолерантность к глюкозе и гиперинсулинемия, микроальбуминурия, активация перекисного окисления, фагоцитоза, повышение в крови содержания БОФ, активация реакций клеточного и гуморального иммунитета.

6. Этиологическими факторами атеросклероза могут являться инфекция (чаще) и генетические дефекты (реже) белков в системе ЛП, а патогенетический фактор един, практически это - дефицит в клетках и нарушение метаболизма эссенциальных поли-ЖК.

7. Белки острой фазы (С-реактивный белок, амилоид А сыворотки крови, апо(а)) при атеросклерозе, как синдроме воспаления, блокируют физиологические лиганды в ЛПОНП и ЛПНП, становятся их патофизиологическими аналогами и переадресуют поток насыщенных и эссенциальных поли-ЖК от высокодифференцированных клеток к клеткам в очаге воспаления.

8. Иммунный статус организма, включающий синтез омега-9 провоспалительных лейкотриенов, проагрегационных тромбоксанов и фактора активации тромбоцитов, интенсивность формирования нейтрофилами модифицированных (физиологично-денатурированных) м-ЛПНП и активность функциональных фагоцитов (моноцитов и макрофагов) во многом определяют индивидуальные черты атеросклероза.

ЛИТЕРАТУРА

1. Бахов Н.И., Александрова Л.З., Антропов В.М., Титов В.Н. Нейтрофилы. Теория клеточных мессенджеров. Липецк. Изд. Ленинское знамя. С. 1-40.
2. Белова Л.А. Биохимия процессов воспаления и поражения сосудов. Роль нейтрофилов. // Биохимия- 1997. том 62.-вып.6. -С. 659 - 668.
3. Климов А.Н. Иммунореактивность и атеросклероз. // Л. Медицина -1986. -С. 6-11.
4. Коган А.X. Фагоцитозависимые кислородные свободно-радикальные механизмы аутоагрессии в патогенезе внутренних болезней. // Вести. Росс. АМН - 1999. -N2. С. 3-10.
5. Кухарчук В.В. Актуальные вопросы лечения атеросклероза. // Тер. архив 1996.-N 12.-С. 5-8.
6. Ланкин В.3., Закирова А.Н., Касаткина Л.В., Котелевцева Н.В.. Титов В.Н. Перекиси липидов и атеросклероз. Содержание продуктов перекисного окисления липидов в крови больных ишемической болезнью сердца. // Кардиология. -1980. N 7. -С.69-72.
7. Маянский Ф.Н. Кондиционирование нейтрофила. // Успехи соврем, биологии-1990. том. 109. -вып.1. -С.90- 105.
8. Нагорнев В.А.. Зота Е.Г. Цитокины, иммунное воспаление и атеросклероз. // Успехи соврем, биологии. -1996. -том. II 6. -вып. 3. -С. 320-331.
9. Полевщиков А.В., Назаров П.Г., Козлов С.В., Галкина Е.В., Берестовая Л.К. Регуляция функции нейтрофилов крови С-реактивным белком и сывороточным амилоидом Р. // Физиол. журнал им. И.М. Сеченова - 1996.- том 84. -N 8-9.- С 67 - 72.
10. Осипов С.Г., Титов В.Н. Биологические функции системы комплемента. // Иммунология- 1984.-N6. С. 35-38.
11. Осипов С.Г., Титов В.Н. Иммунные комплексы и атеросклероз. // Кардиология -1982.-N7.-С. 119-125.
12. Тертов В.В., Качарова В.Г., Садаян Х.С. Холестеринсодержащие циркулирующие иммунные комплексы - компонент сыворотки крови у больных ишемической болезнью сердца. Кардиология 1989. 8. 35-38.
13. Творогова М.Г., Титов В.Н. Диагностическое значение исследования сиаловых кислот гликолипидов при гиперлипопротеинемиях. // Клин. лаб. диагностика. -1998. -N7. -С. 19-22.
14. Творогова М.Г., Васин П.Н., Рожкова Т.А., Кухарчук В.В., Титов В.Н. Липидный состав липопротеидов высокой плотности при наследственных гиперлипопротеинемиях. // Вопр. мед. химии - 1998. - том 44.- N5. С. 452- 459.
15. Титов В.Н. Биохимические факторы риска коронарного атеросклероза. // Кардиология.- 1991.-N 7.-С. 141 - 144.
16. Титов В.Н. Аполипопротеин (а) - маркер активности атеросклеротического процесса. // Тер. архив. - 1993. -N12.-С. 79-82.
17. Титов В.Н. Биохимические основы повышения периферического сопротивления кровотоку. // Российск. Кардиол. журнал. -1998-N6.-С. 35-43.
18. Титов В.Н. Раздельный транспорт липопротеинами насыщенных и полиеновых жирных кислот. // Успехи соврем. биологии. -1997.- том 113. - вып. 2.- С. 240 - 255.
19. Титов В.Н. Патогенез атеросклероза для XXI века. // Клин. лаб. диагностика.- 1998.-N 1.-С. 3-11.
20. Титов В.Н. Филогенез и становление транспорта жирных кислот. // Клин. лаб. диагност.- 1999.- N2.-С. 1-6.
21. Титов В.Н., Санфирова В.М. Фибронектин крови: биологическая роль и диагностическое значение. // Тер. архив. - 1984. -N7.-С. 147-149.
22. Титов В.Н., Творогова М.Г., Никитин С.В. Липопротеид(а)-фактор риска коронарного атеросклероза. // Кардиология. -1992. -N7.-C.112-115.
23. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Современные подходы к оценке основных этапов фагоцитарного процесса. // Иммунология - 1995. -N3.-С. 1-13.
24. Banka C.K., Yuan Т.. de Beer M.C., Kindy M.C., Curtiss L,K., de Beer F.C. Serum amyliod A (SAA); influence on HDL-mediated cellular cholesterol efflux. // J. Lipid Res.- 1995.-Vol. 36.-P. 1058-1065.
25. Berliner J.A., Navab M., Fogelman A.M., Frank J.S., Demer L.L., Edwards P.A., Watson A,D., Lusis A.J. Atherosclerosis: basic mechanism oxidation, inflammation, and genetic. // Circulation - 1995.-Vol. 91.-P. 2488-2496.
26. Biasi F., Ranzi M.L., Erba M., Tarsia P., Raccaneli P., Fagetti L., Alegra L. No evidence for the presence Helicobacter pylori in atherosclerotic plaques in abdominal aorta aneurysm specimens. // Atherosclerosis -1996.-Vol.-P. 126.339-340.
27. Clifton P.M., Mackinnon A.M., Barter P.J. Effect of serum amyloid A protein (SAA) on composition size and density of high density lipoprotein in subjects with myocardial infarction. // Lipid Res. -1985.-Vol. 26.-P. 1389-1398.
28. Chui В., Vira E., Tucker W., Fong I.W., Chlamidia pneumoniae, cytomegaloviruses and herpes simplex virus in atherosclerosis of the carotid artery. // Circulation - 1997.- Vol. 96.-P. 2144-2148.
29. Danesh J., Collins R., Peto R, Chronic infection and coronary heart disease. Is there a link? // Lancet -1997.-Vol. 350.-P. 430- 436.
30. Fabricant C.G., Fabricant J., Minick C.R., Literna M.M. Herpes virus induced atherosclerosis in chicken. // Fed. Proc.- 1983.- Vol. 42.- P. 2467 -2469.
31. Folsom A.R., Nieto J., Sorlie P., Chambles E., Gracham D.Y. Helibacteria pylori seropositivity and coronary heart disease incidence. // Circulation 1998.- Vol. 98. - P. 845 - 850.
32. Fuster V., Badimon J.J., Cjesebro J.H.The pathogenesis of coronary artery disease and the acute coronary syndrome. // N. Engl. J. Med. -1992.-Vol. 326.-P. 242-250.
33. Fyfe A.I., Rothenberg L.S., de Beer F.C., Cantor R.M., Ritten J.I. Association between serum amyloid A proteins and coronary artery disease. Evidence from two distinct arteriosclerotic processes. // Circulation -1997.-Vol. 96.-P. 2914-2919.
34. Ganapathi M.K., Schultz D., Makiewicz A., Samols D., Hu S.I., Brabenec A. Heterogenous nalure of the acute phase response: differential regulation of human scrum amyloid A. C-reactive protein and other acute phase proteins by cytokine in Нер3В cells. // J. Immunol. -1988.-Vol. 141.-P. 564-572.
35. George J., Shoenfeld Y., Afek A., Gilburd B., Keren P., Shaish A., Kopolovic J., Wick G., Harats D. Enhanced fatty steak formation in C57BL/6J mice by immunization with heat shock protein-65. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 1999.- Vol. 19.- P. 505 -510.
36. Gillett M.P., Owen J.S. Comparison of the cytolytic effects in vitro on Tripanasoma brucei of the plasma, high density lipoproteins and apolipoprotein A-1 from hosts both susceptible (cattle and sheep) and resistant (human and babbon) to infection. // J. Lipid Res. -1992.-Vol. 33.-P. 513-523.
37. Gou-Fen Т., DeJong F., Apostopoloulos J., Nadashima F., Schraiber G., Holwet J. Effect of acute inflammation on rat apolipoprotein mRNA level. // Inflammation - 1987.- Vol. 11.- P. 241 - 249.
38. Gough P.J., Greaves D.R., Sudzuki H., Hakkinen N., Hiltonen M.O., Turinen M., Herttula Y., Kodama T., Gordon S. Analysis of macrophage scavenger receptor (SR-A) expression in human aortic atherosclerotic lesion. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.-1999.-Vol. 19.-P. 461-471.
39. Gu L., Johnson M.W., Lusis A.J., Quantitative trail locus analysis ofplasmalipoprotein levels in an autoimmmune mouse model. Interaction between lipoprotein metabolism, autoimmune disease and atherosclerosis. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.- 1999.- Vol. 19. -p.442-453.
40. Gupta S., Camm J. Chronic infection in the etiology of atherosclerosis - the case for Chlamidia pneumoniae. // Clin. Cardiol -1997. -Vol. 20.- P. 829 -836.
41. Honda H.M., Lietinger N., Frankel M., Goldhader J,I., Natarajan R., Nadler J.L., Wiess I.N., Berliner J.A. Induction ofmonocyte hinging to endothelial cells by MM-LDL. Role oflipoxygenase metabolites. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.- 1999.- Vol. 19.- P. 680-686.
42. Jager A., Kostence P.J., Rune H.G., Heine R.J., Nijpels G., Dekker J.M., Bouter L.M., Stehouwer C.D.A. Microalbuminuria and peripheral arterial disease are independent predictor of cardiovascular and all-cause mortality, especially among hypertensive subjects. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.- 1999.-Vol. 19.-P. 617-624.
43. Jialall., Devaraj R., Low density lipoprotein oxidation ? Antioxidants and atherosclerosis: a clinical biochemical perspective. // Clin. Chem. - 1996.-Vol. 42.-P. 498-506.
44. Johnson P.V. Dietary fat, eicosanoids and immunity. // Adv. Lipid Res. -1985.-Vol. 4.-P. 103-141.
45. Kawakami M., Cerati A., Studies ofendotoxin induced decrease in lipoproteinlipaseactivity. // J. Exp. Med.- 1981. -Vol. 154.-P. 631 -639
46. Kiselevsky R., Subrahmanyan L. Serum amyliod A chandes high density lipoproteins cellular affinity. A clue to serum amyliod A principal function. // Lab. Invest.- 1992. -Vol. 66.-P. 778 - 785.
47. Klouche M., May A.E., Hemmes M., Mesner M., Kanse S.M., Preisner K.T., Bhakdi S. Enzymatically modified, nonoxidized LDL induces selective adhesion and transmigration ofmonocytes and T-lymphocytes through human endothelial cell monolayers. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 1999.- Vol. 19.- P. 784 - 793.
48. Kronenderg F., Steinmetz A., Kostner G.M., Doeplinger H. Lipoprotein (a) in health and disease. // Clin Rev. Clin. Lab Sci. -1996.- Vol. 36.-P. 495 - 543.
49. Kumon Y., Sueehiro Т., Ikeda Y., Yodhida K., Hashimoto F.C., Ohno F. Influence of serum amyloid A protein on high density lipoprotein in chronic inflammatory disease. // Clin. Biochem. - 1993.- Vol. 26.- P. 505-511.
50. Liao F., Andalobi A., de Beer F.C., Fogelman A.M., Lusis A.J., Genetic control of inflammatory gene induction and NF-kB-lire transcription factor activation in response to an atherogenic diet in mice. // Clin. Invest.- 1993. - Vol.91.- P. 2572 - 2579.
51. Liao F., Lusis A.J., Berliner J.F., Fogelman A.M., Kindy M.,de Beer M.C., de Beer F.C. Serum amyliod A protein family. Differential induction by oxidized lipids in mouse strains. // Arteriosler. Thromb. -1994.-Vol. 14.-P. 1475-1479.
52. Luzzio G., Biassucci L.M., Gallimore J.R., Gtilli R.L., Rebuzzi A.G., Pepiz M.B., Masera A. Prognostic value of C-reactive protein and serum amyloid A protein in severe unstable angina. // N. Engi. J. Med.-1994.-Vol. 331.-P. 417-424.
53. Malle E., Steinmetz A., Rayner J.G. Serum amyloid A (SAA) a acute phase protein and apolipo-protein. // Athelosclerosis - 1993.-Vol.l02.-P131-146.
54. Mazzone A., De Servi S., Ricevuti G., Mazzuchelli I., Fossati G., Passoti D., Dramuchi E. Increas expression ofneutrophils and monocyte adhesion molecules in unstable coronary artery disease. // Circulation - 1993.- Vol. 88.- P. 358 - 363.
55. Meek R.L., Urieli-Shoval, Benditt E.P. Expression of apolipoprotein serum amyloid A mRNA in human atherosclerotic lesion and cultured vascular cells/implication for serum amyloid. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA-1994.-Vol. 91.-P. 3186-3190.
56. Melnick J., Adam E., Bakey M. Cytomegalovirus and atherosclerosis. // Biosassay- 1995.-Vol. 17.-P. 899-903.
57. Mendall M.A., Patel P., Ballan L., Strachan D., Nithfield T.C. C-reactive protein and its relation to cardiovascular risk factor: a population based cros-section study. // Brit. Med. J.- 1996.-Vol. 312.-P. 1061 -1065.
58. Mysiakine E.B., Molchanova H.G., Kraenyanskaya T.S., Ryabova E.A., Titov V.N., Barot-Clirbaru R. Studies on mechanism of immunoregulatory action of human C-reactive protein. // The 8th Intern. Congr. Immunol. Budapest, Hungary. August 23 - 28. 1992. Abstr.
59. Munro J.M., Cotran R.S., Biology of disease. The pathogenesis of atherosclerosis; atherogenesis and inflammation. // Lab. Invest.- 1988.-Vol. 58.-P. 249-261.
60. Niemeier A., Wilinow Th., Dieplinger H., Jacobsen Ch., Mayer N., Hilpert J., Beisigel U. Identification of megalin/др330 as a receptor for lipoprotein (a) in vitro. // Atrerioscler. Thromb. Vase. Biol. -1999.-Vol. 19.-P. 552-561.
61. Nicholson А.С., Haijar D.P., Herpes viruses in atheroscleosis and thrombosis. Etiologic agent or undildquitous bystanders ? // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.- 1998.-Vol. 18.-P. 339-348.
62. Patel P., Carington D., Strachan D.P., Leatham E., Goggin P., Nitrfield T.C., Mendall M.A. Fibrinogen; a link between chronic infection and coronary heart disease. // Lancet -1994. -Vol. 343.-P. 1634-1635.
63. Ridker P.M. Inflammation, infection and cardiovackular risk: How good in clinical evidence? // Circulation- 1998.-Vol. 98.-P. 1671 -1674.
64. Ridker P.M., Rifai N., Pfefer M.A., Sacks F.M., Moue L.A., Goidman S., Flaker G.C., Braundwald E., Inflammation, pravastatin and risk of coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol level. // Circulation - 1998.-Vol. 98.- P. 839-844.
65. Ross R. The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the 1990s. // Nature - 1993.- Vol. 362. - P. 801 - 809.
66. Schmidt M.L.H., Ford-Hunchinen A.W., Bray M.A. Leucotriene B: a potential mediator of the inflammation. // J. Pharm. Pharmacol. 1980.-Vol. 32.-P. 517-518.
67. Seco Y., Sato O., Takagi A., Tada Y., Matsuo H., Yaguta H., Okumura M., Yazaki Y. Restricted usage of T-cell receptor Voc- V(3 genes in infiltrating cells in aorta tissue of patients with Takayasus arteritis. // Circulation - 1996.- Vol. 93.-P. 1788-1790
68. Smith J.W., McDonald T.L. Production of serum amyloid A and C-reactive protein by HepG2 cell stimulated with combination of cytokines or conditioned media: the effect ofprednisone. // Clin. Exp. Immunol. - 1992.- Vol. 90.- P. 7?3 - 789.
69. Steinmetz A., Hocke G., Sailc R., Puchous P., Fruchart K.C., Influence ofserum amyloid A on cholesterol esterification in human plasma. // Biochem. Biophys. Ada- 1989.- Vol. 1006.- P. 173 - 178.
70. Steel D.M., Wikithead A.S. Themaior acute phase reactants C-reactive protein, serum amyloid f component and serum amyloid A protein. // Immunol. Today -199-1.- Vol. 15.- P. 81- 88.
71. Slenson W.S., Prescott S.M., Sirecher H., Leucotriene В formation by neutrophyl from essential fa.ty acids - deficient rats. // J. Biol. Chem. -1984. -Vol. 259.-P. 11781-11789.
72. Sling J.J., Sandltson J.E. Hyperliomocystinemia. Heiibacter pylory and coronarv heart disease. // Heart -1996. -Vol. 76.-P. 305 - 307.
73. Takeshita S., Isshiki Т., Ochiai M., Ishikawa Т., Nishiyama Y., Fusano Т., Sato Т., Systemic inflammatory responces in acute coronary syndrome: increased activity observed in polymorphonuclear leukocytes but not T lymphocytes. // Atherosclerosis - 1997 .-Vol. 135.-P. 187-192.
74. Toikka J.O., Niemi P., Ahotura M., Nonikosti H., Viirari S.A., Ronnernaa Т., Hartiala J.J., Raitakari O.T. Large-artery elastic properties in young men. Relationships to serum lipoproteins and oxidized low density lipoproteins. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. -1999-Vol.. 19.-P. 436-441.
75. Tracy R.P., Lematre R.N., Psaty B.M., lves D.G., Evans R.W., Cushman M., Mielahn E.N., Kuller L. Relationship of C-reactive protein to risk ofcardiovascular disease in the elderly. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.- 1997.-Vol. 17.-P. 1121 -1127.
76. de Vries H.E., Buchner B., van Berkel T.J.C., Kuiper J. Specific interaction of oxidized low-density lipoprotein with macrophage-derived foam cells isolated from rabbit atherosclerotic lesions. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 1999-Vol. 19.-P. 638 - 645
77. van der Wall A.C., Becker A.C., van der Loos C.M. Site ofintimal rupture or erosion of thrombosed coronary atherosclerotic plaque is characterized by an inflammatory process irrespective ofdomene plaque morphology. // Circulation -1994.-Vol. 89.-P. 36-44.
78. Webb N.R., de Beer M.C., van der Westhuizer D.R., Kindy M.S., Banka C.L., Tsukamoto K., Rader D.I., de Beer F.C. Adenoviral vector-mediated overexpression of serum amyloid A in apoA-1 deficient mice. // J. Lipid Res.- IW.- Vol. 38.- P. 1583 - 1590.
79. Witztum J.L. To E or not to E - how do we tell? // Circilation -1998. -Vol. 50.-P. 2785-2787.
80. Yamada Т., Miida Т., lton Y., Kawai Т., Denson M.D., Characterization of serum amyloid A as a plasma apolipoprotein. // Clin. Chim. Acta - 1996.- Vol. 252.-P. 105-1 12.
81. Zhou Y., Guetta E.Y., Funkel T, Epstein S. Human cytomegalovirus increases modified low density lipoprotein uptake and scavenger-receptor mRNA expression in vascular smooth muscle cells. // J. Clin. Invest.- 1996.- Vol. 98.- P. 2129-.2138.
82. Zhou Y.F, Leon M.B., Walcawiw M.A., Popma J.J., Yu Z.X., Finkel Т., Epstein S.E. Association between prior cytomegalovirus infection and the risk of the restenosis after coronary atherectomy. // N. Engl. J. Med. - 1996.- Vol. 335.-P. 624- 630.

1 февраля 2000 г.

МЕДИ РУ в: МЕДИ РУ на YouTube МЕДИ РУ в Twitter МЕДИ РУ на FaceBook МЕДИ РУ вКонтакте Рейтинг@Mail.ru Яндекс.Метрика