Эффективность Анаферона детского при смешанных инфекциях у детей
СтатьиОпубликовано в журнале:
«ДЕТСКИЕ ИНФЕКЦИИ», 2006, №1, с. 55-60
Е. А. ДОНДУРЕЙ, Л. В. ОСИДАК, Е. Г. ГОЛОВАЧЕВА, Г. В. ДАНИНИ, А. К. ГОЛОВАНОВА, Ф. А. ГАББАСОВА, В. А. НИКОЛАЕВА, С. И. МИНЧЕНКО, А. К. СИРОТКИН
ГУ НИИ ГРИППА РАМН, ДИБ № 5 им. Н. ф. ФИЛАТОВА, САНКТ-ПЕТЕРБУРГ
Доказана лечебная эффективность и безопасность включения препарата «Анаферон детский» в комплексную терапию детей с сочетанным поражением респираторного и ЖК трактов в наблюдении за 150 детьми в возрасте > 6 месяцев, из которых 100 получили апробируемый препарат, а 50 — плацебо. Имела место достоверно более быстрая ликвидация всех симптомов инфекционного заболевания. На фоне индуктора интерферона в динамике наблюдения достоверно улучшались показатели иммунного статуса детей.
Ключевые слова: дети, индуктор интерферона, острое сочетанное поражение респираторного и ЖК трактов, иммунный статус
Острые респираторные вирусные (ОРВИ) и кишечные инфекции (ОКИ) постоянно сохраняют ведущие позиции в структуре детской инфекционной патологии, занимая 1 и 2 места соответственно [1].
Нередко симптомы этих заболеваний наблюдаются одновременно, но регистрируются по-разному: либо как сопутствующие один другому заболевания, либо симптомы ЖК дисфункции расцениваются как проявления интоксикации или дисбиоза и не учитываются в диагнозе вообще [2, 3].
Механизм развития диареи при ОРВИ в настоящее время неизвестен, однако придается большое значение нарушению пищеварительной и секреторной функции тонкой кишки вследствие повреждения вирусами эпителиоцитов с развитием осмосекреторной диареи [3-5].
Гастроинтестинальный синдром у детей раннего возраста, по данным наших наблюдений, развивает- ся примерно в 20% случаев ОРВИ [6]. Практически в 80% случаев этот симптомокомплекс обусловлен вирусами (рота-, адено-, корона-, энтеро-), не исключено и возможное участие вирусов гриппа. Этиологическим фактором одновременного поражения респираторного и ЖК трактов может служить как моноинфекция, когда возбудитель репродуцируется и в эпителиальных клетках респираторного тракта и кишечника, так и микст инфекция с различной локализацией места репродукции возбудителей [3, 6, 7]. Это обусловливает значимость данной проблемы для детей и необходимость совершенствования методов лечения.
Учитывая полиэтиологичность изучаемой патологии и преимущественно ранний возраст детей, одним из наиболее перспективных путей является использование в терапии препаратов интерферона, которые, в отличие от химиопрепаратов, имеют значительно меньше противопоказаний и более широкий спектр применения [8].
К ним относится и Анаферон детский, производства ООО НПО «Материа Медика Холдинг», созданный на основе сверхмалых доз (СМД) антител к интерферону-y в гомеопатических разведениях С12, С30 и С50, успешно применяемый при лечении гриппа и РСВ-инфекции [9, 10].
Материалы и методы исследования
Изучение лечебной эффективности Анаферона детского проводилось методом двойного слепого плацебо-контролируемого клинико-лабораторного исследования в соответствии с правилами проведения качественных клинических испытаний в Рф, Европейскими Предписаниями по GCP и Хельсинской Декларацией на основании данных динамического клинико-лабораторного обследования пациентов в возрасте > 6 месяцев.
В исследование были включены 150 детей, госпитализированных с симптомами острого сочетанного поражения респираторного и ЖК трактов в боксовые отделения ДИБ № 5 им. Н. Ф. Филатова (базовые для отделения ОРЗ детей ГУ НИИ гриппа РАМН). 100 пациентов получили апробируемый препарат, 50 - плацебо (базисную основу исследуемого препарата).
Анаферон детский и плацебо назначались по лечебной схеме согласно инструкции в течение 7-14 дней в зависимости от клинической выраженности заболевания [11]. Кроме того, по показаниям, дети получали патогенетически обусловленную базисную терапию.
В обеих группах преобладали дети первых трех лет жизни. Мальчиков было больше, чем девочек. У большинства заболевание протекало на неблагополучном преморбидном фоне, представленном, в основном, проявлениями дермато- или респираторного аллерго-за, хроническими заболеваниями ЛОР и других органов, частыми ОРЗ в анамнезе и т. п.
Этиология заболеваний устанавливалась: обнаружением антигенов возбудителей в эпителии носовых ходов методами иммунофлуоресценции (ИфЛ), полимеразной цепной реакции (ПЦР), а также ИфА и РИГА в смывах и аспиратах из носа; в фекалиях - методами ИФА и просвечивающей электронной микроскопии (ПЭМ); серологическими (РТГА, РСК, РИГА и ИФА) и другими вирусологическими и бактериологическими методами.
В ряде случаев в динамике наблюдения оценивали иммунологические показатели: содержание общего IgE в сыворотке крови, секреторного slgA в носовых смывах, сывороточного, и индуцированного in vitro ИФН-a и y, а также маркеров иммунокомпетентных клеток CD3, CD4, CD8, CD20, CD16 [12, 13].
Результаты и их обсуждение
В большинстве случаев у наблюдаемых детей доминировала вирусная природа заболеваний, колеблясь по данным исследования материалов из носа в 74,0-88,0%, из фекалий - в 45,5-50,0%, результатам серологических исследований — в 49,0—40,0%. Примерно в 40% случаев было доказано участие ротавирусов (моно-, микст-), несколько реже обнаруживали антигены корона- и адено- вирусов (в 25-30% случаев каждый).
Из бактериальных возбудителей в 12% случаев выявлена условно-патогенная флора (УПф), в том числе золотистый стафилококк, протей, клебсиелла и грибы рода Кандида.
Заболевания у всех детей имели среднетяжелую форму течения, начинались остро с повышения температуры тела > 37,5 "С (в половине случаев > 38,6 "С), проявлений интоксикации и ЖК синдрома той или иной степени выраженности и катаральных симптомов в носоглотке.
Показано, что включение в комплексную терапию Анаферона детского способствует сокращению продолжительности всех проявлений инфекционного заболевания (табл. 1).
Таблица 1. Результаты исследования лечебной эффективности Анаферона детского у детей с острым сочетанным поражением респираторного и ЖК трактов
| Клинические симптомы | Продолжительность симптомов в днях (М ± m) | |
| Анаферон детский, n= 100 | Плацебо, n= 50 | |
| Лихорадочная реакция | 2,1 ± 0,06* | 3,37 ± 0,19 |
| Интоксикация | 2,68 ± 0,08* | 4,63 ± 0,19 |
| Катаральные явления в носоглотке | 4,33 ± 0,10* | 6,79 ± 0,23 |
| ЖК симптомы | 3,29 ± 0,12* | 4,65 ± 0,26 |
| Острый период заболевания | 4,68 ± 0,08* | 6,78 ± 0,22 |
n — число пациентов, * — различия показателей в сравниваемых группах достоверны
Особенно показательным было влияние препарата на динамику температурной реакции. Если до начала лечения ее структура у детей обеих групп была практически одинакова с преобладанием случаев заболеваний с повышением температуры > 38 "С, то уже через 1 день после начала приема Анаферона детского число детей с повышенной температурой тела достоверно уменьшилось по сравнению с контролем (табл. 2).
Таблица 2. Динамика клинической симптоматики у детей с сочетанным поражением респираторного и ЖК трактов при апробации лечебной эффективности препарата «Анаферон детский»
| Дни наблюдения | Ежедневная клиническая симптоматика у детей по группам наблюдения {%) | |||||||||||||||||
| Анаферон детский, n= 100 | Плацебо, n= 50 | |||||||||||||||||
| Интоксикация | Повышенная t | Катаральные явления | Аускультативные изменения | ЖК симптомы | Острый период заболевания | ВБИ (абс/%) | Интоксикация | Повышенная t | Катаральные явления | Аускультативные изменения | ЖК симптомы | Острый период заболевания | ВБИ (абс/%) | |||||
| Кашель | Ринит | Рвота | Разжижение стула | Кашель | Ринит | Рвота | Разжижение стула | |||||||||||
| До лечения | 100,0 | 100,0 | 84,0 | 87,0 | 67,0 | 72,0 | 94,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 96,0 | 86,0 | 74,0 | 80,0 | 94,0 | 100,0 | ||
|
После начала лечения |
||||||||||||||||||
| 1 | 89,0 | 80,0 | 71,0 | 82,0 | 67,0 | 17,0 | 68,0 | 100,0 | 100,0 | 78,0 | 88,0 | 82,0 | 72,0 | 20,0 | 76,0 | 100,0 | ||
| 2 | 55,0 | 25,0* | 52,0 | 65,0 | 60 | 5,0 | 58,0 | 100,0 | 94,0 | 56,0 | 78,0 | 82,0 | 70,0 | 12,0 | 70,0 | 100,0 | ||
| 3 | 21,0* | 4,0 | 44,0 | 48,0 | 49,0 | 2,0 | 44,0* | 100,0 | 72,0 | 36,0 | 68,0 | 76,0 | 70,0 | 6,0 | 64,0 | 100,0 | 1/2,0 | |
| 4 | 4,0 | 1,0 | 32,0* | 19,0* | 35,0* | 0 | 21,0 | 90,0 | 40,0 | 28,0 | 60,0 | 64,0 | 56,0 | 14,0 | 50,0 | 98,0 | 0 | |
| 5 | 1,0 | 0 | 12,0 | 4,0 | 19,0 | 11,0 | 57,0* | 30,0 | 20,0 | 52,0 | 54,0 | 44,0 | 6,0 | 34,0 | 94,0 | 2/4,0 | ||
| 6 | 1,0 | 2,0 | 0 | 5,0 | 5,0 | 19,0 | 16,0 | 10,0 | 34,0 | 30,0 | 36,0 | 2,0 | 36,0 | 78,0 | 2/4,0 | |||
| 7 | 0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 2,0 | 8,0 | 12,0 | 24,0 | 16,0 | 22,0 | 0 | 20,0 | 60,0 | 2/4,0 | ||||
| 8 | 1,0 | 1,0 | 0 | 0 | 4,0 | 4,0 | 10,0 | 8,0 | 12,0 | 18,0 | 30,0 | |||||||
| 9 | 0 | 1,0 | 4,0 | 8,0 | 2,0 | 10,0 | 4,0 | 12,0 | ||||||||||
| 10 | 0 | Всего: 0* | 2,0 | 4,0 | 0 | 4,0 | 2,0 | 6,0 | Всего: 7/14,0% | |||||||||
| 11 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |||||||||||||
ЖК — желудочно-кишечные; ВБИ — внутрибольничные инфекции; * — различия показателей достоверны по отношению к плацебо
Достоверное уменьшение числа детей с сохраняющимися симптомами интоксикации и ЖК дисфункции наблюдалось с третьего дня приема апробируемого препарата, катаральных явлений в носоглотке и аускультативных изменений в легких — с четвертого.
В целом, все признаки острого заболевания ликвидировались у большинства детей (81,0%), получавших препарат, на 5 день от начала лечения, а в группе «плацебо» - на 8. Кроме того, у 14% детей контрольной группы имело место повторное повышение температуры с проявлениями ОРВИ или ОКИ различной степени выраженности, за счет развития внутрибольничного инфицирования (ВБИ), отсутствовавшее у получавших Анаферон детский.
В целом, лечебная эффективность Анаферона детского была оценена как отличная (в 41% случаев) и хорошая (практически у всех остальных детей), и лишь в 3% случаев — как удовлетворительная.
У детей сравниваемых групп не наблюдалось значительных сдвигов в динамике показателей периферической крови, колебания которых были однотипными и соответствовали фазности развития инфекционного процесса. Вместе с тем, к моменту клинического выздоровления некоторые из них (число лимфоцитов, сегментоядерных нейтрофилов) отличались от нормы, особенно в контрольной группе.
Известно, что секреторный иммуноглобулин A (slgA) во входных воротах инфекции (в наших исследованиях -носоглотка) функционирует как защитный фактор, препятствующий проникновению вирусов в эпителиальные клетки респираторного тракта [14].
В нашем исследовании исходный уровень slgA в секретах из носовых ходов примерно у половины детей был ниже нормального (табл. 3). И если у детей, получавших плацебо, имело место дальнейшее его снижение, то на фоне приема Анаферона детского уровень slgA в 72,6% случаев достоверно увеличивался, достигая нормальных значений в 64,4% против 23,1% в группе детей, получавших плацебо.
Таблица 3. Динамика уровня иммуноглобулинов у детей с острым сочетанным поражением респираторного и ЖК трактов при апробации Анаферона детского
| Уровень иммуноглобулинов | Частота выявления указанного уровня иммунноголобулина в % | |||||||
| slgA, (N 1,5—3,0 мкг/мл) | lgE,(N 10—100 КЕ/мл) | |||||||
| Анаферон детский, n = 73 | Плацебо, n = 26 | Анаферон детский, n = 73 | Плацебо, n = 26 | |||||
| I | II | I | II | I | II | I | II | |
| N | 42,5 | 644* ** | 61,5 | 23,1* | 65,8 | 65,8** | 73,1 | 50,0* |
| < N | 56,1 | 35,6* ** | 38,5 | 76,9* | ||||
| > N | 1,4 | 0 | 0 | 0 | 34,2 | 34,2** | 26,9 | 50,0* |
| Повышение | 72,6* | 30,8 | 32,9** | 76,9 | ||||
| Снижение | 21,9* | 62,9 | 49,3** | 7,7 | ||||
| Без динамики | 5,5 | 0 | 17,8 | 15,4 | ||||
| М± m | 14 ± 0,1 | 1,7 ± 0,1* ** | 1,5 ± 0,1 | 1,2 ± 0,1 | 53,0 ± 6,1 | 44,0 ± 4,8 | 40,3 ± 6,3 | 55,4 ± 5,8 |
n — число детей, N — норма [13], I — показатели при поступлении; II — то же при выписке; * — различия показателей достоверны по отношению к 1 исследованию; ** — по отношению к плацебо.
Возможно, активизация секреции slgA эпителиальными клетками слизистой носа на фоне приема Анаферона детского способствовала предупреждению возникновения внутрибольничной инфекции, что наблюдалось нами ранее [10] и в период настоящего исследования.
В защитном потенциале организма от инфекционных патогенов, в том числе и у детей, находится и IgE, чрезмерно высокое содержание которого является общепризнанным признаком аллергизации [15]. Перенесенная инфекция, как правило, сопровождается повышением уровня этого иммуноглобулина, что наблюдалось и при наших исследованиях, но достоверно чаще у детей, получавших плацебо. Кроме того, при повторном обследовании у детей, получавших Анаферон детский, в 49,3% случаев отмечено снижение уровня общего IgE против 7,7% - в контроле.
Развитие заболевания сопровождалось изменением содержания и функций большинства Т-лимфоцитов, что было представлено в настоящем наблюдении снижением уже при первом обследовании числа CD3, CD4 и CD8. ИРИ в начале заболевания у всех детей был в пределах нормы, т. к. количественные изменения происходили как в составе популяции CD4, так и CD8 (табл. 4).
Таблица 4. Динамика содержания маркеров иммунокомпетентных клеток у детей с сочетанных поражением респираторного и ЖК трактов при изучении лечебной эффективности Анаферона детского
| Препарат | Порядок исследования | Маркеры иммунокомпетентных клеток (М ± m) в % | |||||
| CD3 | CD4 | CD8 | CD16 | CD20 | ИРИ | ||
| Анаферон детский, n= 31 | I | 61,7 ±1,6 | 34,6 ±1,6 | 26,0 ±1,2 | 14,3 ± 0,9 | 17,8 ±1,4 | 1,5 ± 0,1 |
| II | 66,3 ± 1,4*, ** | 40,1 ±1,3*, ** | 23,8 ±1,6 | 17,0 ±1,1* | 17,4 ±1,1 | 1,5 ± 0,1** | |
| Плацебо, n= 19 | I | 61,4 ±2,0 | 31,0 ±1,1 | 24,6 ±1,4 | 16,8 ±1,4 | 18,7 ± 1,7 | 1,4 ± 0,1 |
| II | 57,4 ± 1,4 | 26,3 ±1,3* | 23,7 ± 1,5 | 14,6 ±1,4 | 17,7 ±1,6 | 1,2 ± 0,1* | |
| Норма [13] | 63—69 | 39—47 | 23—29 | 10—14 | 6—17 | 1,4—2,6 | |
I — показатели при поступлении; II — то же при выписке; * — различия показателей достоверны по отношению к исходным данным; ** — по отношению к плацебо
При повторном обследовании у пациентов, принимавших Анаферон детский, отмечалось достоверное увеличение относительного содержания CD3, в основном, за счет увеличения субпопуляции CD4. Напротив, в контрольной группе детей имело место достоверное снижение уровня CD4, что приводило к уменьшению ИРИ с 1,4 до 1,2.
Введение Анаферона детского способствовало также достоверному повышению уровня CD16 (с 14,3 ± ± 0,9% до 17,0 ± 1,1%), который в группе детей, получавших плацебо, оставался на прежнем уровне.
Содержание CD20 (В-лимфоцитов) у получивших Анаферон детский к моменту клинического выздоровления либо повышалось, либо оставалось на прежнем уровне в отличие от детей контрольной группы, у которых отмечена тенденция к их снижению, что явилось показателем уменьшения числа клеток, принимающих непосредственное участие в формировании гуморального иммунитета.
Система ИФН у детей оценивалась по совокупности данных о содержании ИФН-а и -y в сыворотке крови и способности лейкоцитов пациентов к спонтанной и индуцированной их продукции in vitro (табл. 5).
Таблица 5. Динамика уровня ИфН разных типов у детей с сочетанных поражением респираторного и ЖК трактов при исследовании лечебной эффективности Анаферона детского
| Показатель | Порядок исследования | Уровень интерферона (пг/мл), М + m | |||
| Анаферон детский, n= 70 | Плацебо, n= 26 | ||||
| Сывороточный ИФН | α | I | 44,8 ± 2,9 | 40,8 ± 4,5 | |
| II | 64,5 ± 2,4*,** | 40,0 ± 4,0 | |||
| III | 48,0 ± 2,0 ** | 34,8 ± 3,8 | |||
| γ | I | 59,2 ± 2,9 | 54,4 ± 5,1 | ||
| II | 77,2 ± 4,2*,** | 55,0 ± 4,0 | |||
| III | 58,7 ± 3,4** | 42,5 ± 4,0 | |||
| Продукция ИФН | Спонтанная | α | I | 75,5 ± 3,9 | 73,3 ± 5,6 |
| II | 92,0 ± 3,9*,** | 77,7 ± 5,8 | |||
| III | 66,2 ± 2,8 | 64,0 ± 5,1 | |||
| γ | I | 45,5 ± 2,4 | 43,3 ±4,0 | ||
| II | 63,1 ± 2,6*,** | 47,5 ±4,5 | |||
| III | 50,0 ± 2,9 | 43,8 ±4,0 | |||
| Индуцированная | α | I | 115,0 ±4,8 | 127,9 ± 0,7 | |
| II | 159,3 ± 8,9*,** | 126,5 ± 8,8 | |||
| III | 139,0 ± 6,3*,** | 104,4± 5,9 | |||
| γ | I | 91,5 ± 5,4 | 89,8 ± 5,6 | ||
| II | 123,5 ± 7,4*,** | 91,3 ± 5,6 | |||
| III | 101,6 ±4,5 ** | 75,4 ± 3,0 | |||
I — при поступлении, II — на второй-третий день, III — при выписке, * — различия показателей достоверны по отношению к I исследованию, ** — по отношению к показателям группы плацебо
Введение Анаферона детского способствовало повышению содержания сывороточнgго ИфН-a на 2-3 день заболевания в 1,4, а ИфН-у - в 1,3 раза в отличие от пациентов, получавших плацебо. К моменту клинического выздоровления содержание сывороточного ИфН-a и -g снижалось, но у получавших Анаферон детский это снижение было менее выраженным.
Умеренно повышенной в начале заболевания была спонтанная продукция ИФН-а, а ИФН-у - в среднем в пределах нормы. При исследовании на 2-3 день на фоне Анаферона детского, в отличие от получавших плацебо, отмечалось достоверное увеличение активности спонтанной продукции ИфН-a в 1,2 раза и ИфН-у - в 1,4 раза.
Введение Анаферона детского способствовало также активизации индуцированной продукции ИФН-а и ИфН-у в ответ на митоген, сниженной у всех детей в начале заболевания.
Использование апробируемого препарата способствовало сокращению периода выделения вирусных антигенов, обнаруживаемых в носовых ходах больных при ИфЛ обследовании, что иллюстрировалось уменьшением частоты развития ВБИ.
Применение препарата «Анаферон детский» не вызывало появления каких-либо субъективных жалоб у детей, их родителей и обслуживающего персонала. Ни в одном случае не развивалось побочных клинических эффектов или аллергических реакций, осложняющих течение инфекционного процесса, в том числе и среди детей с наличием проявлений дермато- или респираторного аллергоза в анамнезе, что подтверждалось отсутствием повышения содержания общего IgE в сыворотке крови, а в ряде случаев — даже его снижением в динамике наблюдения. Переносимость апробируемого препарата была оценена как хорошая.
Заключение
Таким образом, анализ результатов наблюдений за динамикой клинических и лабораторных показателей в сравниваемых группах детей позволил установить, что назначение Анаферона детского детям раннего возраста при остром сочетанием поражении респираторного и ЖК трактов в ранние сроки заболевания способствует более быстрой ликвидации развившегося дисбаланса иммунной системы. Благодаря нормализации функции основных факторов защиты достигалось сокращение продолжительности основных проявлений инфекционного процесса и, соответственно, всего острого периода заболевания, что тем самым способствовало более быстрому выздоровлению пациентов. Показано, что включение данного препарата в комплексную терапию указанных заболеваний у детей раннего возраста является безопасным.
Учитывая высокую лечебную эффективность и безопасность введения исследованного препарата, можно рекомендовать включение Анаферона детского в комплексную терапию детей в возрасте от 6 месяцев при остром сочетанием поражении респираторного и ЖК трактов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Учайкин В. ф. Решенные и нерешенные проблемы инфекционной патологии у детей // Детские инфекции. — 2003. — № 4. — С. 3—7.
2. К вопросу о диарейном синдроме при острых респираторных вирусных инфекциях / В. П. Дриневский, В. ф. Сухо-вецкая, И. Е. Кореняко, Е. Б. Либерман // Современные аспекты вакцинопрофилактики, химиотерапии, эпидемиологии, диагностики гриппа и других инфекций: материалы Все-росс. научной конференции. — СПб, 2001. — С. 110—111.
3. Феклисова Л. В. Клинико-лабораторная характеристика кишечных и респираторных инфекций у детей: Автореф. дисс. ... д.м.н. — Москва, 1975. — 29 с.
4. Шастина Г. В. Морфологические изменения кишечника при острых респираторных вирусных, микоплазменной и сочетанных инфекциях: Автореф. дисс. ... д.м.н. — Л., 1988. — 30 с.
5. Воротынцева Н. В. Острые кишечные инфекции у детей / Н. В. Воротынцева, Л. Н. Мазанкова. — М.: Медицина, 2001. — 480 с.
6. Опыт изучения ОРВИ с гастроинтестинальным синдромом у детей / Е. А. Дондурей и др. // Современные технологии диагностики и лечения детей и подростков. Выпуск 2: Сб. науч. трудов, посвященный 170-летнему юбилею первой детской больницы России. — СПб., 2005. — С. 61—65.
7. Сергеева Н. В. Клинико-патогенетическая характеристика острых кишечных инфекций вирусной этиологии у детей и тактика рациональной терапии: Автореф. дисс. ... к.м.н. СПб, 2004. — 25 с.
8. Ершов ф.И. Система интерферона в норме и при патологии. — М.: Медицина, 1996. — 240 с.
9. Фармакология сверхмалых доз антител к эндогенным регуляторам функций / О. И. Эпштейн и др. // М.: Издательство РАМН, 2005. — С. 56—68.
10. Использование иммуномодулятора «Анаферон детский» в терапии гриппа и респираторно-синцитиальной вирусной (РСВ) инфекции у детей / Л. В. Осидак и др. // Актуальные вопросы инфекционной патологии: мат. научно-практической конференции ИМО Нов ГУ. — Великий Новгород, 2004. — С. 46—51.
11. Анаферон детский — новое средство в терапии и профилактике гриппа и других ОРВИ у детей: Методическое noсобие для врачей / Л. В. Осидак и др. - СПб, М., 2003. — 23 с.
12. Определение интерферонового статуса в цельной крови у людей при массовых обследованиях / Методические рекомендации. — М., 1989. — 14 с.
13. Кетлинский С. А. Иммунология для врача / С. А. Кетлинский, Н. М. Калинина. — СПб: Гиппократ, 1998. — 156 с.
14. Шварцман Я. С. Местный иммунитет / Я. С. Шварцман, Л. Б. Хазенсон. — Л.: Медицина, 1978. — 223 с.
15. Бережная Н. М. Биологическая роль иммуноглобулина Е / Киев: Наукова Думка, Н. М. Бережная, С. И. Ялкут. 1983. — 132 с.
