Некоторые аспекты диагностики и лечения железодефицитных состояний в практической деятельности на современном этапе

А.Л. Тихомиров, С.И. Сарсания, Е.В. Ночевкин Московский государственный медико-стоматологический университет

Железодефицитная анемия является самой распространенной патологией в мире. В обзоре представлены современные данные по диагностике и ее лечению, приводятся режимы дозирования некоторых препаратов железа.

Ключевые слова: железодефицитная анемия, диагностика, лечение.

Some aspects of diagnosis and treatment of iron deficiency conditions in current clinical practice
A.L.Tikhomirov, S.I.Sarsaniya, E.V.Nochevkin Moscow State Medico-Stomatological University, Moscow
Iron deficiency anemia is a most common pathology in the world. This review presents current data regarding its diagnosis and treatment including dosing regimens of some iron medications.
Key words: iron deficiency anemia, diagnosis, treatment.

Введение

Несмотря на возросший интерес врачей к решению проблем железодефицитной анемии (ЖДА) и железодефицитных состояний, до сих пор данная нозология является самой распространенной патологией в мире после респираторных вирусных инфекций. В настоящее время общепризнано, что ЖДА является универсальным «интердисциплинарным» клинико-лабораторным феноменом, с которым сталкиваются врачи всех специальностей. Большой арсенал лекарственных средств для лечения, новые достижения в диагностике, не способствуют снижению числа больных железодефицитной анемией, что заставляет в очередной раз возвращаться к решению насущной проблемы. Учитывая данные многолетних исследований, на наш взгляд, это связано с неадекватным ведением этапов прелатентного и латентного дефицита железа, неадекватным назначением терапевтических доз, низким комплаен-сом к проводимой терапии, отсутствием достаточного по времени этапа поддерживающей терапии. Мы также не согласны с мнением некоторых авторов, что клиническая симптоматика при железодефи-цитной анемии проявляется поздно, когда уровень Hb падает до 50 г/л. Наоборот, при тщательном сборе анамнеза, уже латентный дефицит железа возможно предположить по жалобам пациента.

Эпидемиология

По данным Минздрава России, за 2000 г. было отмечено 1 278 486 случаев болезней крови и кроветворных органов, из них более 86% приходится на анемии. Железодефицитная анемия представляет серьезную проблему для здоровья общества, оказывая значительное влияние на физиологическое, психическое развитие, поведение и работоспособность. Исследование Всемирной организации здравоохранения и Мирового банка свидетельствуют о том, что ЖДА является третьей по распространенности причиной временной потери трудоспособности у женщин в возрасте 15-44 года.

С точки зрения значимости для общественного здравоохранения распространенность ЖДА в популяции, по мнению экспертов ВОЗ, может быть: умеренной - от 5 до 19,9%; средней - от 20 до 39,9% и значительной - 40% и более. При этом, экспертами ВОЗ отмечено, что при распространенности анемии более 40% проблема перестает быть чисто медицинской и требует принятия мер на государственном уровне. К таким мерам относятся фортификация (обогащение наиболее употребляемого населением продукта питания железом) и саплиментация (применение препаратов железа населением, представляющим собой группы риска развития анемии). В соответствии с решением, принятым Генеральной Ассамблеей ООН в 2002 г., руководители национальных систем здравоохранения должны способствовать разработке и внедрению комплекса территориально адаптированных мер, направленных на снижение распространенности анемии. К тому же мероприятия, направленные на борьбу с анемией, должны соответствовать принципам доказательной медицины.

В программе ЮНИСЕФ «Micronutrient Initiative* показана взаимосвязь между ЖДА и следующими экономически значимыми факторами: снижением реальной работоспособности, увеличением материнской смертности, негативным влиянием на развитие ребенка. Недостаток железа у младенцев и детей (латентный или клинически выраженный) связан с комплексом негематологических симптомов, включая задержку умственного и психомоторного развития. Перинатальный дефицит железа способствует нарушению миелинизации нервных волокон (Chapman и соавт., 1995).

В настоящее время во всем мире отмечается высокая распространенность железодефицитной анемии, которая рассматривается как клинико-гемато-логический симптомокомплекс, характеризующийся нарушением образования гемоглобина вследствие дефицита железа в сыворотке крови и костном мозге и развитием трофических нарушений в органах и тканях.

По данным Министерства здравоохранения и социального развития РФ, частота анемии увеличилась за последние 10 лет более чем в 6 раз. Возрастные группы, в которых анемия встречается чаще, -это женщины детородного возраста, беременные и дети в возрасте 12-17 лет. Распространенность ЖДА у детей меняется с возрастом. В период быстрого роста дефицит железа достигает более 50%, при этом превалируют девочки (они быстрее растут, и у них появляются менструальные кровопотери). Так, проведенное в Японии исследование, показало, что латентная форма недостатка железа развивается у 71,8% школьниц уже через три года после начала менструации (Kagamimori и соавт.).

Среди детей от многоплодной беременности и детей с опережающим обычные нормы ростом ЖДА, на первом году жизни, выявляется более чем в 60% случаев. В пожилом возрасте половая разница постепенно исчезает, даже наоборот, отмечается преобладание мужчин с дефицитом железа. В отдельных группах населения частота встречаемости же-лезодефицитных состояний достигает 50 и даже 70-80%. (В.А.Александрова, Н.И.Александрова, 2002; WHO 2001). По данным официальной статистики МЗ СР России из числа женщин, закончивших беременность, в 1995 г. имели анемию 34,4%, а в2000 г. - 43,9%.

Анемия, изменяя гомеостаз материнского организма вследствие обменных, волемических, гормональных, иммунологических и других нарушений, способствует развитию акушерских осложнений (М.М.Шехтман, 2000; G.T.Bondevik, B.Eskeland, 2000; Б.Г.Давыдова, 2000; О.И.Линева, Ф.Н.Гильмиярова,2001).

Наряду с истинной ЖДА существует скрытый дефицит железа, который в Европе и России составляет 30-40%, а в некоторых регионах (Север, Северный Кавказ, Восточная Сибирь) - 50-60%. Дефицит железа определяется у 20-25 % всех младенцев, 43% детей в возрасте до 4 лет и до 50% подростков (девочки) (ВОЗ, 1992).

В соответствии с предложенной В.А. Бурлевым и соавт. (2006 г.) классификацией различают три стадии дефицита железа: предлатентный, латентный и манифестный.

Предлатентный дефицит железа характеризуется снижением запасов микроэлемента, но без уменьшения расходования железа на эритропоэз. Латентный дефицит железа - полное истощение запасов микроэлемента в депо, однако признаков развития анемии еще нет. Манифестный дефицит железа, или железодефицитная анемия - возникает при снижении гемоглобинового фонда железа и проявляется симптомами анемии и гипосидероза.

Обмен железа

Железо - жизненно важный для человека элемент, представлен в различных молекулярных системах: от маленьких комплексов в растворе до мак-ромолекулярных белков в мембране клеток и орга-нелл. Входит в состав гемоглобина, миоглобина, играет первостепенную роль во многих биохимических реакциях, принимает участие в росте клеток и пролиферации. В комплексе с порфирином, будучи включенным в структуру соответствующего белка, железо обеспечивает связывание и высвобождение кислорода, принимает участие в целом ряде важных окислительно-восстановительных процессов.

Участвует в активности оксидоредукции многочисленных митохондриальных энзимов, в синтезе ДНК (в составе коэнзима редуктазы рибонуклеотидов).
Железосодержащие биомолекулы выполняют следующие основные функции:

1. Транспорт электролитов (цитохромы, железосе-ропротеиды).
2. Транспорт и депонирование кислорода(миогло-бин, гемоглобин и др.).
3. Участие в формировании активных центров окислительно-восстановительных ферментов (оксида-зы, гидроксилазы и др.).
4. Транспорт и депонирование железа (трансфер-рин, ферритин и др.).
5. Запас железа или в форме ферритина (легко мо-билизируемая форма резерва) или в форме гемо-сидерина (трудно мобилизуемая форма резерва). Плазматический транспорт включает трансфер-ритиновое железо и составляет приблизительно 1% железа от общего объема организма.
6. Обеспечение функций иммунокомпетентных клеток.
7. Также были открыты два основных регулятора го-меостаза железа - протеин HFE и гепцидин.

В работах последних лет, некоторыми исследователями доказана роль гепцидина в контроле энтеро-цитарного, плацентарного и макрофагального метаболизма железа. Регуляция обмена железа связана с печенью и ее эндокринной функцией. Главным регулятором метаболизма железа в организме служит гормон гепатоцитов гепцидин. Гепцидин синтезируется в печени, его продукция усиливается цитокина-ми ИЛ1, ИЛ6 и ИЛ8 при воспалении, острофазном ответе и при перегрузке железом. Гемоювелин, мембранный белок, кодируемый в первой хромосоме и являющийся корецептором фактора морфогенеза костей, стимулирует печеночную продукцию гепци-дина, а его растворимые фрагменты подавляют геп-цидинообразование. Мишень гепцидина - белок ферропортин, экскретирующий железо из клеток, которые его накапливают. Ферропортин способствует переходу железа из энтероцитов в кровь. Гепци-дин подавляет его экспрессию. Также гепцидин снижает экспрессию транспортера DMTI, что уменьшает всасывание железа (Т. Ганц и соавт., 2002).

Механизмы регуляции продукции гепцидина

Продукция гепцидина в печени регулируется 3 главными факторами:

• запасами железа (изменения содержания в циркуляции связанного с трансферрином железа воспринимаются гепатоцитами, которые усиливают продукцию гепцидина в ответ на повышение уровня железа или снижают ее, реагируя на уменьшение количества циркулирующего железа);
• эритропоэтической активностью (выделяются факторы, которые угнетают синтез гепцидина, что ведет к увеличению количества доступного для эритрона железа);
• воспалением (воспалительные стимулы через повышение уровня ИЛ 6 запускают продукцию геп-цидина. Регуляция гепцидина обеспечивает необходимую степень проявления его основных биологических эффектов, к которым относятся угнетение всасывания в кишечнике и мобилизации из депо железа и увеличение его депонирования в макрофагах).

Первые 2 механизма непосредственно связаны с главной функцией гепцидина - регуляцией обмена железа. Информация об объеме депо железа постоянно передается гепатоцитам через гипотетический «регулятор резерва», который улавливает колебания запасов железа.

Роль такого регулятора может играть концентрация комплекса железа с трансферрином. На поверхности гепатоцитов этот комплекс взаимодействует с трансферриновыми рецепторами 1 типа (ТРФ1). При этом рецепторы трансферрина 2 типа (ТРФ2) образуют комплекс с белком.

Ранее было доказано, что гепцидин присутствует в сыворотке крови и моче человека, однако, по данным группы исследователей под руководством профессора Джаянта Арнольда (Великобритания, май 2010), гепцидин можно обнаружить в различных биологических жидкостях (слюна, желчь, перитоне-альная, плевральная жидкость). Эти данные могут быть важны для понимания этиопатогенеза анемии при хронических заболеваниях.

Мембранный протеин HFE (ранее называемый HLA-A) регулирует эндоцитоз рецептора трансфер-рина в клетку. Повреждение структуры протеина HFE может привести к неконтролируемому ускорению захвата железа в клетку и, таким образом, к ге-мохроматозу. Увеличение концентрации железа в организме наблюдается относительно редко, в результате чего клетками печени, кишечника и макрофагами синтезируется атипический белок HFE, усиливающий всасывание железа в желудочно-кишечном тракте и активно связывающий циркулирующее в крови железо с образованием нерастворимых комплексов. Они накапливаются во многих тканях организма (сердце, печени, поджелудочной железе, почках, коже и др.), необратимо нарушая их структуру и функцию. Постепенно у больных развиваются тяжелый сахарный диабет, сердечная и печеночная недостаточность, приводящие к смерти через 4-6 лет, если не будет начато своевременное лечение.

В норме процессы обмена железа в организме строго регулируются, поэтому их нарушение сопровождается либо его дефицитом, либо его избытком. Естественно, в организме есть приспособительные механизмы для предотвращения ферродефицита, в частности, повышение всасываемости железа в тонкой кишке, однако если не устранить причину фер-родефицита, происходит «срыв» адаптационных механизмов.

У женщин суточная потребность в железе составляет 1,5-1,7 мг при обильных менструальных кровотечениях она возрастает до 2,5-3 мг. Значительно увеличивается суточная потребность в железе в период беременности и нормально протекающих родов (в 2 раза), лактации (в 10 раз).

При потерях крови с выведением из организма более 2 мг железа в сутки развивается дефицит железа. Для естественного восстановления запаса железа в организме после родов потребуется 4-5 лет, а после обильной менструации - до полугода. Поэтому восполнять «утраченное» железо при помощи диеты - нерационально, а порой и опасно.

У беременных значительная часть усвоенного железа поступает в плаценту, костный мозг, печень. В первом триместре беременности и частично во втором происходит увеличение запасов железа, об этом свидетельствуют показатели гемоглобина: 120-135 г/л. Со второй половины беременности, особенно в третьем триместре и послеродовом периоде, содержание резервного железа снижается. Соответственно ниже и показатели гемоглобина - от 118 до 122 г/л. Даже при физиологическом течении беременности и отсутствии признаков ЖДА концентрации сывороточного железа достоверно снижается.

Основным источником железа для человека являются пищевые продукты животного происхождения (мясо, свиная печень, почки, сердце, желток), которые содержат железо в наиболее усвояемой форме (в составе гемма). Количество железа в пище при полноценном и разнообразном питании составляет 10-15 мг Fe/сут, из которых только 10-15% усваивается организмом. Усвоение железа из продуктов снижается после их тепловой обработки, при замораживании, длительном хранение. При анемии усвоение железа увеличивается до 30%. Железо абсорбируется преимущественно в двенадцатиперстной и проксимальных отделах тощей кишки.

В физиологических условиях всасывание железа в кишечнике состоит из последовательных стадий: захват щеточной каймой клеток слизистой оболочки; мембранный транспорт; внутриклеточный перенос и образование запасов в клетке; освобождение из клетки в кровоток (Strai S.K.S., Bomford A., McArdleH.I. , 2002 г.).

В кишечнике взрослого человека всасывается примерно 1-2 мг железа в сутки. Энтероциты ворсинок двенадцатиперстной кишки и проксимальной части тощей кишки ответственны почти за полную абсорбцию геминического и негеминического железа. Эти энтероциты являются результатом созревания и миграции мультипотентных исходных клеток, располагающиеся в дуоденальных криптах. Чтобы попасть из интестинального просвета в плазму, железо должно пересечь апикальную мембрану, сам энтероцит, а затем базолатеральную мембрану. Часть железа после поступления в энтероцит остается в нем и выводится при его отмирании и слущивании. Чем больше запасы железа в организме, тем большее его количество выводится таким путем.

Механизмы всасывания различны для двух типов всасывания железа, присутствующего в пище: неге-мового и гемового. Легче абсорбируется железо в составе гемма, нежели вне него. Гемовое железо всасывается как железопорфириновый комплекс с помощью специальных рецепторов, не подвержено влиянию различных факторов в просвете кишечника.

Негемовое железо всасывается как разновидность железа поступающего из солей железа. Абсорбция негемового железа определяется диетой и особенностями желудочно-кишечной секреции. Всасывается в виде железа, образующегося из комплексов Fe (III). Находится под влиянием обмена таких железосвя-зывающих белков, как трансферрин, муцины, интегрины и мобилферрины.

В индустриально развитых странах среднее содержание негемового железа в пище значительно выше, чем в развивающихся, и составляет 10-14 мг. Однако, по мнению ряда зарубежных авторов, даже в развитых странах женщины, придерживаясь модных диет, испытывают недостаток железа в пище (A.L.Heath, S.J.Fairweather-Tait, 2002 г.).

Абсорбцию железа тормозят: танины, содержащиеся в чае, карбонаты, оксалаты, фосфаты, эти-лендиаминтетрауксусная кислота, используемая в качестве консерванта, молоко, растительные волокна, отруби, антацидные препараты, тетрациклины. Аскорбиновая, лимонная, янтарная кислоты, фруктоза, цистеин, сорбит, никотинамид - усиливают всасывание железа.

Гемовые формы железа мало подвержены влиянию пищевых и секреторных факторов. Степень абсорбции железа зависит как от его количества в потребляемой пище, так и от биодоступности.

Обмен железа между тканевыми депо осуществляется специфическим переносчиком - плазматическим белком трансферрином, который представляет собой JЗ-глобулин, синтезируемый в печени. Трансферрин, содержащий железо, связывается с поверхностными рецепторами эритрокариоцитов, после чего начинается эндоцитоз: железо остается связанным с митохондриями клеток, а трансферрин без железа как апотрансферрин возвращается в сосудистое русло. Лишь одна треть трансферрина насыщена железом, остальное хранится в виде апо-трансферрина.

При повышеной потребности в железе, цикл рецептора трансферрина ускоряется и все больше рецепторов располагается на поверхности клетки. При этом внешняя (внеклеточная) часть рецептора все чаще подергается атаке экстрацеллюлярных протеаз. В результате воздействия протеаз от рецептора отделяется и попадает в кровь довольно стабильный фрагмент - пептид с молекулярной массой 95 кД, называемый «растворимым» рецептором трансферрина (soluble transferring receptor sTfR), концентрацию которого в сыворотке крови можно определить при помощи иммунологических методов. Уровень sTfR в крови отражает активность цикла рецептора трансферрина. Считается, что, связывая железо, трансферрин одновременно предохраняет ткани от действия активных радикалов кислорода, а также тормозит рост микробов, нуждающихся в железе.

В норме концентрация трансферрина в плазме составляет 250 мг/дл, что позволяет плазме связывать 250-400 мкг железа на 100 мл плазмы. Это так называемая общая железосвязывающая способность сыворотки (ОЖСС). В норме трансферрин насыщен железом на 20-45%. Насыщение менее чем на 20% расценивается как недостаточно активный кругооборот железа, т.е. наступает железодефицитный эритропоэз. Перенос железа через плаценту является активным процессом, т.к. транферрин не проникает через плацентарный барьер и идет только от матери к плоду, создавая повышенный, по сравнению с матерью, уровень сывороточного железа. Не соединившееся с трансферрином железо поступает в костный мозг (где включается в гем нормобла-стов), клетки печени (запасы ферритина) и другие клетки, где в составе более 70 железосодержащих ферментов участвует в различных физиологических процессах. Чем выше насыщение трансферри-на железом, тем выше утилизация железа тканями.

Баланс железа в организме регулируется также взаимодействием между гепцидином и рецепторами транспортировки железа ферропортинами. Гепцидин связывается с ферропортином, что приводит к снижению поступления железа из клеток. Чрезмерное количество гепцидина в организме может привести к развитию анемии. В то же время недостаток данного гормона приводит к избыточному накоплению железа в органах и тканях, что может их повредить.

В молекуле ферритина железо локализуется внутри протеиновой оболочки (апоферритин), которая может поглощать Fe²+ и окислять его до Fe³+. Синтез апоферритина стимулируется железом. В норме концентрация ферритина в сыворотке тесно коррелирует с его запасами в депо, при этом концентрация ферритина, равная 1 мкг/л, соответствует 10 мкг железа в депо. Уровень сывороточного ферри-тина зависит не только от количества железа в тканях депо, но и от скорости высвобождения ферри-тина из тканей. Гемосидерин представляет собой деградированную форму ферритина, в которой молекула теряет часть протеиновой оболочки и денатурируется. Большая часть депонированного железа находится в виде ферритина, однако по мере увеличения количества железа увеличивается и его часть, существующая в виде гемосидерина. Ферри-тин накапливается в макрофагах печени, селезенке, и, как показали исследования последних лет - в головном мозге. Концентрация железа в головном мозге достигает 21,3 мг на 100 мг, тогда как в печени - всего 13,4 мг на 100 мг. (П.А.Воробьев, 2000).

Ферритин обеспечивает легкодоступный резерв для синтеза железосодержащих соединений и представляет железо в растворимой, неионной, нетоксичной форме. Запасы железа расходуются и возмещаются медленно и, поэтому, недоступны для экстренного синтеза гемоглобина при компенсации последствий острого кровотечения или других видов кровопотерь (Worwood, 1982).

У плода запасы железа создаются матерью: во время беременности она передает через плаценту будущему ребенку около 300 мг железа. Наиболее активно процесс передачи железа происходит на 28-32-й неделе беременности и нарастает параллельно увеличению массы плода: примерно 22 мг железа в неделю. Часть железа накапливается в запасах плаценты в виде плацентарного ферритина и при снижении запасов железа у матери начинает высвобождаться из плацентарных запасов, обеспечивая растущие потребности плода в железе. Насыщение плода железом может быть снижено при фетоплацентарной недостаточности, при патологическом течении беременности, многоплодной беременности. После рождения ребенок получает железо с грудным молоком. Если у кормящей матери в период беременности имелся некомпенсированный дефицит железа, то и в молоке будет отмечаться недостаточная его концентрация. Вместе с тем, растущий ребенок потребляет большое количество железа, истощая, даже в норме, его запасы в собственном депо.

Физиологические потери железа с мочой, потом, калом, волосами, ногтями, независящие от пола составляют 1-2 мг/сут; у менструирующих женщин -2-3 мг/сут. Однако при обильной менструации женщина за несколько дней может потерять от 50-150 мг железа, а при наличии таких заболеваний как миома матки, эндометриоз, потеря может доходить до 500 мг. При кормлении грудью большое количество железа теряется с молоком (табл. 1).

Суммарная потеря железа, связанная с нормально протекающей беременностью, родами и лактацией, составляет около 1400 мг, и для ее восполнения требуется 2-3 года.

Таким образом, потребность в железе существенно варьирует в зависимости от пола, возраста, физиологического состояния и других факторов.

Этиология ЖДА

Хронические постгеморрагические ЖДА

1. Маточные кровотечения. Меноррагии различного генеза, гиперполименорея (menses более 5 дней, особенно при появлении первых менструаций до 15 лет, при цикле менее 26 дней, наличие сгустков крови более суток), нарушение гемостаза, аборты, роды, миома матки, аденомиоз, внутриматочные контрацептивы, злокачественные опухоли.
Генез патологической кровопотери при подслизи-стой миоме матки связан, прежде всего, с ростом и локализацией миоматозных узлов, увеличением менструирующей поверхности, а также особенностями строения сосудов, кровоснабжающих подсли-зистые узлы (в этих сосудах утрачена адвентициаль-ная оболочка, что повышает их проницаемость). Причины возникновения патологической менструальной кровопотери при аденомиозе определяются, прежде всего, поражением мышечного слоя матки.

2. Кровотечения из ЖКТ. При выявлении хронической кровопотери проводится тщательное обследование пищеварительного тракта «сверху донизу» с исключением заболеваний ротовой полости, пищевода, желудка, кишечника, глистная инвазия анкилостомой.
У взрослых мужчин, женщин после менопаузы основной причиной железодефицита являются кровотечения из ЖКТ, которые могут спровоцировать: язвенная болезнь, диафрагмальная грыжа, опухоли, гастриты (алкогольные или вследствие лечения са-лицилатами, стероидами, индометацином).
У детей кровотечения из ЖКТ также могут играть роль в развитии дефицита железа, особенно при анафилактических реакциях на свежее молоко, гельминтозах и протозоонозах кишечника.
Нарушения в системе гемостаза могут привести к кровотечениям из ЖКТ.

3. Донорство (у 40% женщин приводит к скрытому дефициту железа, а иногда, главным образом, у женщин-доноров с многолетним стажем (более 10 лет) - провоцирует развитие ЖДА. При сдаче 500 мл крови теряется 250 мг железа (5-6% всего железа организма). Потребность в железе у женщин-доноров составляет 4-5 мг.
При обследовании больших групп доноров в Москве отклонения в показателях обмена железа и признаки железодефицита были отмечены у 20,6-49,3% обследованных (Левина А.А., 2001; Кози-нец Г.И., 2003). Частое взятие крови из вены у длительно болеющих и многократно обследующихся пациентов также может быть причиной дефицита железа.

4. Другие кровопотери: носовые, почечные, ятро-генные, искусственно вызванные при психических заболеваниях.

5. Кровоизлияния в замкнутые пространства: легочный гемосидероз, гломические опухоли, особенно при изъязвлении, эндометриоз.

ЖДА, связанные с повышенной потребностью в железе

Это - беременность, лактация, период полового созревания и интенсивного роста, воспалительные заболевания, интенсивные занятия спортом, лечение витамином В₁₂ у больных с В₁₂ дефицитной анемией.

Во время гестации железо усиленно расходуется вследствие интенсификации обмена веществ: в I триместре потребность в нем не превышает потребность до беременности, во II триместре увеличивается до 2-4 мг, в III триместре возрастает до 10-12 мг/сут. За весь гестационный период на кроветворение расходуется 500 мг железа, из них на потребности плода - 280-290 мг, плаценты - 25-100 мг. К концу беременности неизбежно наступает обеднение железом организма матери в связи с депонированием его в фетоплацентарном комплексе (около 450 мг), увеличением объема циркулирующей крови (около 500 мг) и в послеродовом периоде в связи с физиологической кровопотерей в III периоде родов (150 мг) и лактацией (400 мг). Процесс всасывания железа на протяжении беременности усиливается и составляет в I триместре 0,6-0,8 мг/сут, во II триместре 2,8-3 мг/сут, в III триместре до 3,5-4 мг/сут. Однако это не компенсирует повышенный расход железа, особенно в период костномозгового кроветворения плода (16-20 нед беременности) и увеличивается масса крови в материнском организме. Уровень депонированного железа у 100 % беременных к концу гестационного периода снижается.

Одним из наиболее важных патогенетических механизмов развития анемии беременных является неадекватно низкая продукция эритропоэтина (ЭПО). В угнетении продукции эндогенного ЭПО играет роль избыточная продукция провоспалительных цитокинов и прежде всего TNF-a, которая может иметь несколько причин, важнейшая из которых -латентно текущие инфекции (прежде всего уроге-нитальные). Установлено, что плацента в условиях гипоксии способна в больших количествах продуцировать провоспалительные цитокины. Помимо состояний гиперпродукции провоспалительных цито-кинов, вызванных собственно беременностью, возможна их гиперпродукция при сопутствующих хронических заболеваниях (хронические инфекции, ревматоидный артрит и др.).

ЖДА, связанные с нарушением поступления железа

Это - алиментарная (нутритивная) ЖДА. Неполноценное питание с преобладанием мучных и молочных продуктов. При сборе анамнеза необходимо учитывать особенности питания (вегетарианство, соблюдение постов, диеты). Некоторые вещества, присутствующие в рыбе и мясе, увеличивают биодоступность негемового железа. Таким образом, мясо одновременно является и источником гемового железа и усиливает всасывание негемового железа (Charlton, Bothwell, 1982). Имеет значение и сниженное содержание микроэлементов (меди, марганца, кобальта) в воде и пище.

Нарушение всасывания железа бывает одной из причин его недостатка. У некоторых больных, нарушенная абсорбция железа в кишечнике может маскироваться общими синдромами, такими как стеа-торрея, спру, целиакия или диффузный энтерит. Недостаточность железа часто возникает после резекции кишечника, желудка, гастроэнтеростомии. Атрофический гастрит и сопутствующая ахлоргид-рия также могут уменьшать всасывание железа. Плохой абсорбции железа могут способствовать снижение продукции соляной кислоты, уменьшение времени, необходимого для всасывания железа.

В последние годы изучается роль хеликобактер-ной инфекции в развитии ЖДА. Отмечено, что в некоторых случаях обмен железа в организме при эра-дикации неликобактера может нормализоваться и без дополнительных мер (Kurekci A.E., et al., 2005).

ЖДА, связанные с нарушением транспорта железа

Эти ЖДА связаны с врожденной антрансферри-немией, наличием антител к трансферрину, снижением трансферрина за счет общего дефицита белка. В очень редких случаях причиной анемии является нарушение образования гемоглобина вследствие недостаточного использования железа (нарушение взаимообмена железа между протоплазмой и ядром).

В последние годы были проведены исследования, которые выявили предрасположенность к ЖДА у лиц, имеющих в генотипе мутантную форму гена цитохрома 4501А1. Работы такого рода продолжаются. (Морозова А., 2001).

Также имеются работы, в которых исследователи выясняли причину отсутствия у некоторых детей с железодефицитной анимией (ЖДА), ответа на принятие адекватной дозы железа внутрь. Исследовали 5 семей, в которых более чем у одного члена семьи наблюдался хронический дефицит железа в организме. В результате специалисты обнаружили разнообразные мутации в гене TMPRSS6. Дефицит белка TMPRSS6 вызывает в организме продукцию геп-цидина - гормона, который блокирует всасывание железа в кишечнике. В норме гепцидин синтезируется в организме, чтобы предотвратить в нем избыток железа. Но у пациентов с железорефрактерной ЖДА, несмотря на недостаток железа в организме, гепцидин синтезируется в огромных количествах, полностью блокируя всасывание этого элемента через кишечник.

Клиника ЖДА

Клиническая картина ЖДА складывается из общих симптомов анемии, обусловленных гемической гипоксией и признаков тканевого дефицита железа (сидеропенический синдром). Однако необходимо помнить, что на клиническую диагностику анемиивлияют множество факторов (толщина кожи, степень ее пигментации и многое др.).

Общеанемический синдром: слабость, повышенная утомляемость, головокружение, головные боли (чаще в вечернее время), одышка при физической нагрузке, ощущение сердцебиения, синкопальные состояния, мелькание «мушек» перед глазами при невысоком уровне АД, часто наблюдается умеренное повышение температуры, нередко сонливость днем и плохое засыпание ночью, раздражительность, нервность, конфликтность, плаксивость, снижение памяти и внимания, ухудшение аппетита. Выраженность жалоб зависит от адаптации к анемии. Лучшей адаптации способствует медленный темп анемизации.

Сидеропенический синдром обусловлен дефицитом ряда ферментов (цитохромы, пероксидазы, су-кцинатдегидрогеназа и др.), в состав которых входит железо. Дефицит этих ферментов, возникающий при ЖДА, способствует развитию многочисленных симптомов:

1. Изменение кожи и ее придатков (сухость, шелушение, легкое образование трещин, бледность). Волосы тусклые, ломкие, «секутся», рано седеют, усиленно выпадают. У 20-25% больных отмечаются изменения ногтей: истончение, ломкость, поперечная исчерченность, иногда ложкообразная вогнутость (койлонихия).
2. Изменения слизистых оболочек (глоссит с атрофией сосочков, трещины в углах рта, ангулярный стоматит).
3. Изменения со стороны ЖКТ (атрофический гастрит, атрофия слизистой пищевода, дисфагия). Затруднение глотания сухой и твердой пищи.
4. Мышечная система. Нарушение синтеза миогло-бина приводит к развитию миастении (вследствие ослабления сфинктеров появляются императивные позывы на мочеиспускание, невозможность удерживать мочу при смехе, кашле, иногда ночное недержание мочи у девочек). Следствием миастении могут быть и невынашивание беременности, осложнения в процессе беременности и родов (снижение сократительной способности мио-метрия). Мышечная слабость может быть связана и с дефицитом железосодержащего фермента аглицерофосфатоксидазы.
5. Пристрастие к необычным запахам.
6. Извращение вкуса. Наиболее часто у детей и подростков. Выражается в стремлении есть что-либо малосъедобное.
7. Сидеропеническая миокардиодистрофия, склонность к тахикардии, гипотонии.
8. Нарушения в иммунной системе (снижается уровень лизоцима, В-лизинов, комплемента, некоторых иммуноглобулинов, снижение уровня Т- и В-лимфоцитов, что способствует высокой инфекционной заболеваемости при ЖДА и появлению вторичного иммунодефицита комбинированного характера).(М/Ж), 2001).

Доказано, что гепцидин способствует повышению естественной резистентности организма к инфекции, прежде всего, благодаря прямому бактерицидному действию. Кроме того, как ключевой железо-регуля-торный гормон он в условиях инфекционного процесса инициирует системную перестройку обмена железа, снижающую его доступность для микроорганизмов. Клинико-морфологическим проявлением этой перестройки служит так называемая анемия воспаления (анемия хронических заболеваний), тяжесть которой коррелирует с неблагоприятным течением хронического гепатита В и С, а также онкологических, почечных и сердечных заболеваний. Имеются сведения о вовлечении гепцидина в процессы супрессии опухолей, контролируемые геном р53 (О.А.Смиронов).

Участие гепцидина в иммунитете рассматривают в рамках регуляции метаболизма железа. Поскольку железо служит одним из факторов, необходимых для роста и деления клеток, ограничение его доступности будет неблагоприятно сказываться на жизнедеятельности микроорганизмов. Повышение синтеза гепцидина в ответ на провоспалитель-ные сигналы и последующее перераспределение железа (отложение в депо и снижение - в циркуляции) нацелено в том числе на создание помех для развития инфекции и защиту хозяина (E.Kemna, P.Pickkers, E.Nemeth и соавт., 2005; R.Fleming, 2008). С другой стороны, в таких условиях может повышаться риск развития персистирующих внут-римакрофагальных инфекций. Увеличение содержания железа в макрофагах, индуцированное геп-цидином, создает благоприятные условия для внутриклеточных паразитов (микобактерий туберкулеза). Об этом свидетельствует повышенный риск развития туберкулеза и его неблагоприятных исходов у пациентов с наследственным гемохрома-тозом - заболеванием, при котором вследствие мутации ферропортина и потери его функции происходит накопление железа в организме, в том числе в макрофагах (J.Boelaert, S.Vandecasteele, R.Appelberg и соавт., 2007).

Добавление гепцидина к инфицированным хла-мидиями макрофагам также усиливало внутримак-рофагальный рост бактерий (P.Paradkar, I.De Dome-nico, N.Durchfort и соавт., 2008). Напротив, истощение запасов железа в макрофагах при использовании хелаторов угнетало внутриклеточное развитие бактерий. С этих позиций роль гепцидина для иммунитета конкретного хозяина выглядит неоднозначно, хотя изменения метаболизма железа, происходящие в организме в ответ на провоспалитель-ные стимулы, безусловно, тесно связаны с флогоген-ной регуляцией продукции гепцидина.

9. Изменения со стороны нервной системы (повышенная утомляемость, шум в ушах, головокружение, головные боли, снижение интеллектуальных возможностей).

При дефиците железа нарушается миелинизация нервных стволов, что, по-видимому, носит необратимый характер, снижается количество и чувствительность D2-рецепторов в аксонах. В исследованиях отмечено снижение электрической активности в полушариях и затылочных долях мозга. Некоторые авторы связывают с дефицитом железа нарушения мышления, снижение когнитивных функций и памяти, развитие болезни Паркинсона и Альцгей-мера. Участие железа в деятельности дофаминерги-ческой и опиатной нейромедиаторных систем, в процессах миелинизации нервных стволов ЦНС делает понятными неврологические проявления желе-зодефицитной анемии (П.А.Воробьев, 2001).

В исследовании, включавшем 69 студентов, было доказано, что активность левого полушария и умственные способности зависили от уровня железа в организме (Tucker et. Al.,1984). Отмечено также, что снижение уровеня ферритина, приводит к слабой активности не только левого полушария, но и затылочной доли обоих полушарий.

10. Функциональная недостаточность печени (при длительном и тяжелом течении анемии). На фоне гипоксии возникает гипоальбуминемия, гипо-протромбинемия, гипогликемия.

11. Изменения со стороны половой системы (нарушение менструального цикла, причем встречаются как меноррагии, так и олигоменорея).
При этом отмечено, что у больных миомой матки гиперполименорея не является определяющим фактором в развитии анемии. На развитие дефицита железа у таких больных оказывают выраженное влияние половые гормоны, их соотношение, а также медиаторы воспаления (интерлейкины, фактор некроза опухолей).
12. Нарушение гормональной функции коры надпочечников - дефицит синтеза андрогенов и глю-кокортикостероидов с развитием субклинического гипокортицизма с элементами гипоандро-гении и гипокортизолизма.

13. Нарушение гормональной функции щитовидной железы - дефицит синтеза йодтиронинов (Т 3 ,Т 4) с развитием субклинического гипотиреоза.

К числу осложнений ЖДА у беременных и плода относятся:

• плацентарная недостаточность (18-24%);
• угроза невынашивания и преждевременных родов (11-42%);
• гестоз (40-50%), преимущественно отечно-протеи-нурическая формы;
• слабость родовых сил (10-15%);
• несвоевременное излитие околоплодных вод у каждой 3-ей беременной;
• гипотоническое кровотечение (7-10%);
• послеродовые септические осложнения (12%);
• эндометрит (12%);
• мастит (2%);
• гипогалактия (39%);
• многоводие.

У плода: внутриутробная гипоксия, гипотрофия, анемия. Следует отметить, что тяжесть анемии у плода всегда менее выражена, чем у матери. Это объясняется компенсаторным ростом экспрессии плацентарных белков, отвечающих за транспорт железа к плоду. Тем не менее, такие новорожденные имеют вдвое меньшие запасы железа по сравнению с детьми, рожденными здоровыми женщинами

(ВОЗ, 1999).

Тяжелая степень ЖДА в последующие месяцы и годы жизни ребенка может сопровождаться нарушением гемоглобинобразования, задержкой роста, умственного и моторного развития, снижением памяти, нарушением поведения, хронической гипоксией, снижением показателей иммунного статуса, повышенной предрасположенности к инфекциям.

На сегодняшний день получено достаточно подтверждений, что наиболее драматическим последствием анемии для здоровья человека является повышение риска материнской и детской смертности.

Широкая распространенность анемии среди пациентов с хирургической патологией способна увеличить риск послеоперационных осложнений и смертности.

Лабораторная диагностика ЖДА

Выделяют три последовательных этапа обеднения организма железом (по Гейнриху), для каждого этапа характерны определенные изменения лабораторных данных (табл. 2).

I. Прелатентный дефицит железа. (Отсутствие анемии - гемоглобиновый фонд сохранен. Сидеропе-нический синдром не выявляется, уровень сывороточного железа в норме, сохранен транспортный фонд. Снижены запасы железа в организме -снижение уровня ферритина).

II. Латентный дефицит железа. (Сохранение гемог-лобинового фонда железа - анемии нет, появление клинических признаков сидеропенического синдрома, снижение уровня сывороточного железа, повышение ОЖСС, эритроциты могут быть микроцитарными и гипохромными).

III. Железодефицитная анемия.

Критерии постановки диагноза ЖДА:

1. Снижение уровня гемоглобина, цветового показателя.

2. Уровень эритроцитов, как правило, снижен, но возможны случаи ЖДА с нормальным уровнем эритроцитов, но сниженным гемоглобином. Гипо-хромные анулоциты, склонность к микроцитозу, анизо-и пойкилоцитозу (неодинаковая величина, различные формы). Снижается среднее содержание гемоглобина в эритроците (МСН). Осмотическая резистентность эритроцитов нормальная или несколько повышена. При исследование крови пациента с манифестным дефицитом железа на автоматическом анализаторе необходим обязательный просмотр мазка периферической крови, при котором выявляются морфологические изменения RBC, характерные для манифестного дефицита железа.

3. Снижение уровня сывороточного железа (гипо-ферремия). Важно помнить, что уровень железа в сыворотке (СЖ) не патогномоничный, низко чувствительный и неспецифичный признак ЖДА. Показатель СЖ нестабилен, так как содержание железа в сыворотке подчиняется суточным биологическим ритмам и меняется в зависимости от диеты.

4. Повышение общей железосвязывающей способности сыворотки (ОЖСС). Вычитая из ОЖСС уровень сывороточного железа, определяют латентную железосвязывающую способность сыворотки (норма 28,8-50,4 мкмоль/л ), при дефиците железа она повышена. Общая железосвязывающая способность сыворотки коррелирует с уровнем трансферрина в сыворотке, но соотношение между ними нелинейно и нарушается при состояниях, влияющих на связывающую способность транс-феррина и железосвязывающих белков.

5. Снижение насыщения трансферрина железом. Насыщение трансферрина железом (НТЖ) - является расчетным коэффициентом и находится в прямой зависимости от уровня СЖ и в обратнойзависимости от уровня ОЖСС. НТЖ численно отражает степень заполнения железо-транспортных вакансий. Однако важно помнить и знать, что насыщение трансферрина железом может снижаться при: воспалении, инфекции, злокачественных новообразованиях, болезнях печени, нефротиче-ском синдроме, а увеличиваться при беременности, принятии оральных контрацептивов (положительное влияния эстрогенов на синтез ТФ). Содержание ТФ в крови при нормальной беременности повышается с максимумом на 30-34-й неделе. В третьем триместре беременности концентрация ТФ в сыворотке может повыситьсяна 50%.

6. Гематокрит используют для суждения о выраженности анемии, при которой, как правило, отмечается его снижение.

7. Уровень ретикулоцитов чаще нормален, но возможны варианты. Небольшое повышение - при значительной кровопотере, а также при лечении препаратами железа. Современные гематологические анализаторы позволяют измерить содержание гемоглобина в ретикулоците. При дефиците железа содержание гемоглобина в ретикулоците уменьшается независимо от наличия или отсутствия воспалительного процесса. Определение содержания гемоглобина в ретикулоците является информативным показателем эффективности проводимой терапии (Thomas Ch., Thomas L., 2002).

8. Уменьшение запасного фонда железа: снижение ферритина сыворотки. По мнению многих исследователей, одного этого показателя достаточно для выявления анемии, однако повышение фер-ритина как острофазового белка при наличии в организме воспалительного процесса может маскировать дефицит железа, поэтому для установления правильного диагноза следует использовать комплекс клинико-морфо-биохимических критериев. Уровень ферритина повысится независимо от уровня железа в организме при лихорадке, остром и хроническом воспалении, ревматоидном артрите, при острых и хронических болезнях печени, при беременности может не соответствовать степени анемии (влияние субклинически протекающих инфекций). Уровень ферритина может снижаться при гипотиреозе и дефиците витамина С.

9. Тест абсорбции 59Fe³⁺. Тест, позволяющий определить истощение депонированного железа. Примерно в 60% случаев выявляется повышение абсорбции более 50% при норме 10-15%.

10. Нередко тенденция к лейкопении, количество тромбоцитов чаще нормально, при более выпаженной кровопотере возможен тромбоцитоз.

11. Десфераловый тест. (Снижение выведения железа с мочой).

В последнее время, с целью повышения качества диагностики, исследуют концентрацию трансфер-риновых рецепторов (TfR). TfR - трансмембранный белок, который присутствует практически на всех клетках. Представляет лишь отдельную, экстрамем-

бранную, трансферрин-комплексную порцию рецептора. Две трети всех TfR находятся в красном костном мозге. Его уровень пропорционален общему количеству рецепторов ткани, а концентрация зависит от клеточной потребности в железе и от роста клетки. Эти факторы лежат в основе использования TfR как критерия активности эритропоэза и маркера адекватности снабжения железом костного мозга. Параметр TfR является чувствительным индикатором дефицита железа. При низком внутриклеточном уровне железа синтез TfR усиливается. Исследуя концентрацию сывороточного TfR появляется возможность выявить дефицит железа на клеточном уровне. При этом концентрация TfR не завитсит от наличия инфекции, воспаления, пола, возраста, беременности.

Таким образом, TfR, ферритин, гемоглобин - обеспечивают полную картину запасов железа и функциональный статус.

Однако этот метод пока широко не используется из-за его сложности и отсутствия международного стандарта оценки показателя TfR (Bierner J. и соавт.,2002).

K.Punnonen, K.Irjala, A.Rajamciki предлагают исследовать отношение sTfR/log_ferritin, т.к. ни потребность в железе, ни количество депонированного железа не являются информативными по отдельности. Их одновременное определение позволило рассчитать индекс, объединяющий sTfR и ферритин. Наиболее часто используемый индекс - отношение концентрации растворимых трансферриновых рецепторов к логарифму концентрации ферритина (sTfR/log_ferritin). Повышение величины этого индекса отражает дефицит железа лучше, чем любой из вышеупомянутых параметров. Дискриминационные значения для индекса sTfR/log_ferritin в значительной степени зависят от метода, используемого для определения sTfR и ферритина. Кроме того, на величине этого индекса сказывается повышение уровня фер-ритина при островоспалительных реакциях, в связи с чем были предложены различные дискриминационные значения для пациентов с нормальным (<5 мг/л) и повышенным уровнем C-реактивного белка (СРБ) (>5 мг/л).

Индекс sTfR/log_ferritin 3,2 указывает на истощение запасов железа в депо. У пациентов с индексом <3,2 объем железа в депо достаточный. У больных с уровнем СРБ >5 мг/л дискриминационное значение индекса - 2, поскольку содержание ферритина как белка острой фазы повышается при воспалительных заболеваниях независимо от запасов железа в организме. В результате, индекс sTfR/log_ferritin снижается, а дискриминационное значение перемещается к 2.

Лабораторные показатели оценки обмена железа

Лабораторные показатели, используемые для оценки железа, приводятся в табл. 3.

Появляется все больше исследований, указывающих на возможность использования гепцидина с диагностическими целями. Единственным препятствием для более широкого изучения гепцидина пока являются методические ограничения. В настоящее время в связи с отсутствием надежных наборов для ИФА гепцидина используются трудоемкие, дорогостоящие и в основном полуколичественные методы, включающие исследование мРНК, иммуногистохи-мию, иммуноблоттинг, масс: спектрометрию и др. (E.H.Kemna, H.Tjalsma, H.Willems и соавт., 2008).

Представляет интерес для диагностики ЖДА и недавно изученное вещество - неоптерин, которое регулирует производство эритропоэтина путем подавления гена эритропоэтина. Концентрация сывороточного неоптерина обратно пропорциональна концентрации гемоглобина, таким образом, она может использоваться для выявления истинной причины аномального синтеза гемоглобина и показывать, что именно послужило причиной дефицита железа или воспаления.

Классификация манифестного дефицита железа по степени тяжести:

• легкая: гемоглобин - 120-90 г/л;
• средней тяжести: гемоглобин - 89-70 г/л;
• тяжелая: гемоглобин - менее 70 г/л.

Лечение ЖДА

Лечение ЖДА должно включать следующие этапы:

A. Купирование анемии.
Б. Терапия насыщения (восстановление запасов железа в организме).
B. Поддерживающая терапия.

В начале лечения ЖДА надо помнить о том, что воспалительные заболевания занимают в структуре гинекологических заболеваний первое место и если у больной есть воспалительные заболевания органов малого таза то, перед антианемической терапией надо провести адекватную противовоспалительную терапию, иначе, если сохраниться очаг воспаления, все то железо, которое будет получать больной будет стремиться в очаг воспаления. Биологический смысл - торможение железо-зависимого деления бактерий. Также адекватная коррекция гормональных нарушений нередко способствует восстановлению нормального метаболизма железа в организме и достаточной продукции сывороточного эритропоэтина.

Продолжительность каждого этапа для каждого больного - индивидуальна. Надо учитывать, что в тех случаях, когда источник кровотечения удалить не представляется возможным (возраст больной, сопутствующие заболевания и т.д.) - главной и основной задачей будет регулярное соблюдение принципа поддерживающей терапии.

И в то же время некоторые авторы считают, что ферротерапия должна длиться 6 мес и более, тогда как другие исследователи считают такой длительный прием железа неоправданным. Это связано с тем, что с развитием анемии происходит активация свободных радикалов, что мешает восстановлению интенсивности эритропоэза. При пониженном ан-тиоксидантном потенциале в организме, длительное использование препарата железа (больше 3-х месяцев) и перегрузка им тканей, может усилить пере-кисное окисление липидов, вызвать гипперпродук-цию свободных радикалов, в результате чего может развиться оксидантный стресс, деструкция мамбра-ны эритроцитов и как следствие, гемолиз (А.А.Головин, 1992 г., О.Ю.Синевич, М.И.Степнов, 2002 г.). Потому предлагают проводить ферротерапию не более 3-х месяцев.

Во время проведения всех трех этапов лечения ЖДА должен осуществляться качественный мониторинг феррокинетических показателей и диспансерное наблюдение 2 раза в год. Именно такой режим диспансерного наблюдения - эффективен и позволяет своевременно купировать рецидивы заболевания и предотвращать их развитие, назначая профилактические курсы ферротерапии., особенно в сложных ситуациях риска - при беременности, кормлении грудью, в климактерическом периоде, при присоединении инфекций, что ведет к безрецидивному течению заболевания и выздоровлению.

При медикаментозном лечении и профилактике ЖДА во время беременности необходимо руководствоваться принципами ВОЗ, которые заключаются в следующем: все беременные с самого начала беременности (но не позднее 3-го месяца) и далее в течение 3 мес лактации должны получать 50-60 мг элементарного железа в сутки для профилактики ЖДА. При выявлении у беременной ЖДА суточная доза увеличивается в 2 раза.

Анализ 50, 80 и 95% охвата беременных женщин с аплиментацией показал, что только 67% женщин с анемией получают эффективную дозу железа из-за недостаточной приверженности лечению.

Все препараты железа разделяют на две группы:

1. Ионные железосодержащие препараты (солевые, полисахаридные соединения двухвалентного железа).
2. Неионные соединения, к которым относятся препараты трехвалентного железа, представленные железо-протеиновым комплексом и гидроксид-полимальтозным комплексом (Мальтофер). Железо (Ш)-гидроксид полимальтозный комплекс

(ГПК) - это водорастворимый, макромолекулярный комплекс многоядерной гидроокиси железа (III) и частично гидролизованного декстрина (полимальтозы). Ядро этого комплекса гидроокиси железа (III) окружено нековалентно связанными молекулами полимальтозы. Данная молекула велика, диффузия ее через мембрану слизистой оболочки кишечника в 40 раз меньше, чем у гексамерного соединения железа (II). Этот комплекс стабилен, не высвобождает ионов железа в физиологических условиях. Железо в полинуклеарном «ядре» связано со структурой, подобной сывороточному ферритину. (Geisser, Mueller, 1987).

Неионные соединения железа всасываются путем активной абсорбции. Fe (III) переносится на транс-феррин и ферритин непосредственно из препарата, затем депонируется. Это объясняет невозможность передозировки препаратов в отличие от солевых соединений железа, всасывание которых происходит по градиенту концентрации. Напомни, что при своем окислении в трехвалентное состояние в слизистой оболочке ЖКТ двухвалентные соли железа образуют свободные радикалы, обладающие повреждающим эффектом. Именно с этим связывают побочные проявления, наблюдающиеся при ферроте-рапии солями двухвалентного железа (гастроинте-стинальные расстройства:боль, тошнота, рвота, диарея). В отличие от солей двухвалентного железа препараты трехвалентного железа не обладают про-оксидантными свойствами и лучше переносятся.(Bader D. et al., 2001, Горохова С.Г., 2004).

Причиной повреждающего действия является также способность солей двухвалентного железа диссоциировать в водных растворах на двух- и трехвалентные ионы, которые взаимодействуя с различными молекулами, образуют растворимые и нерастворимые соединения (M.A.Idoate Gastearena и соавт., 2003).

Фармакологические свойства и потенциальная токсичность ГПК отличаются от таковых широко используемого железосодержащего соединения сульфата железа (II). Препараты сульфата железа довольно часто вызывают дозозависимые побочные реакции (желудочно-кишечные расстройства, изменение окраски эмали зубов).

Интерес к препарату Мальтофер вызвало проведенное ранее исследование, в котором была доказана его низкая токсичность. Так исследования на белых мышах показали, что применение препарата Мальтофер в дозе, равной 2000 мг Fe/кг, не вызывает никаких токсических эффектов. При этом подчеркивалось, что дозировка 2000 мг/кг означает одновременный прием: 200 мл капель Мальтофер (более 6 флаконов) младенцем массой до 5 кг; 5000 мл сиропа Мальтофер (более 33 флаконов) ребенком массой тела 25 кг; 1200 жевательных таблеток Маль-тофер (40 упаковок № 30) беременной женщиной с массой тела 60 кг. На практике прием такого количества препарата практически невозможен. (Geisser et al., Drug res., 1992; Forster R., Int. J. of Cl. Ph., 1993; Mueller A. Drug res., 1974). Вследствие необходимости большого объема исследуемого раствора, и в связи с тем, что ГПК практически нетоксичен, дальнейших испытаний более высоких доз препарата не проводилось.

Практическое отсутствие токсичности у ГПК объясняется тем, что вместо пассивной диффузии, происходит активный транспорт ионов железа и конкурентный обмен лигандами, уровень которых определяет скорость процесса абсорбции железа, при отсутствии в любой момент свободных ионов железа. В противоположность этому, у лиц с нормальным содержанием железа или даже при его избытке в организме происходит всасывание железа из его простых солей. Пассивная диффузия свободных ионов железа может вызывать побочные реакции или интоксикацию, особенно в тех случаях, когда препарат принимается несколько раз в день. Это происходит оттого, что транспортная система активного насыщения может оказаться переполненной и свободные ионы железа получают возможность проникать в кровоток. (Geisser, Mueller, 1987).

В 1992 г., Geisser и соавторы проанализировал токсические эффекты нескольких препаратов железа (Fe-Ma: Мальтофер; Fe-DiSoCi: комплекс декстрин железа/сорбитол/лимонная кислота; Fe-SuGl: комплекс сахароза железа/глюконовая кислота; Fe-AA: железо аскорбиновая кислота/аллоксановая кислота; Fe-ChS: хондроитинсульфат железа) путем гисто-патологического исследования печени, почек, надпочечников, легких и селезенки после внутривенного введения 200 мг тестируемого препарата на кг массы тела мыши. После введения препарата Мальтофер было обнаружено несколько очагов некроза в ткани печени через 4 и 14 дней (спустя 14 дней наблюдалась фаза регенерации). Эти изменения контрастировали с тяжелыми и обширными поражениями, наблюдаемыми при назначении других препаратов железа, таких как, например, аскорбинат железа. Однако меньшие дозы этих препаратов, например, 100 мг Fe на кг массы тела, вызывали значительно менее выраженную некротизацию тканей или вообще их не повреждали. Отмечено также, что отложения железа, происходящего из ГПК, обнаруживалась, в основном, в РЭС, а не в паренхиме печени. Этот факт отражает несомненное преимущество данного соединения, т.к. индуцируемое железом пе-рекисное окисление липидов, происходящее только в паренхиме, не может быть вызвано данным препаратом. Таким образом, экспериментально, с помощью гистологических исследований, было подтверждено, что Мальтофер не вызывает повреждений печени. Препарат железа клинически безопасен, когда отложения железа располагаются преимущественно в РЭС. По результатам гистологических исследований, ГПК не оказывает повреждающего действия на ткани почек, надпочечников или легких. Однако концентрация железа в этих органах выше по сравнению с комплексом декстрана железа, из-за более быстрой элиминации последнего с сывороткой и меньшей стабильности комплекса.

При изучении хронической токсичности ни одно из гематологических лабораторных исследований не выявило у экспериментальных животных признаков повреждения, которые могли бы быть отнесены за счет исследуемого вещества (Hausmann, Mueller, 1984). Гистопатологические исследования проводились у животных, которые получали 10 мг железа/кг в день и у всех контрольных животных. В желудочно-кишечном тракте не было обнаружено изменений слизистой или признаков эрозий, воспаления, язв или кровотечений.

При проведении цитогенетических тестов in vitro не обнаружено мутагенной активности ГПК. Мутагенный потенциал ГПК изучали в культуре лимфоцитов человека in vitro (Adams, 1996). ГПК, независимо от дозы, не вызывал статистически значимого увеличения метафазных циклов, содержащих хромосомные аберрации, как в присутствии так и в отсутствии смеси S-9 по сравнению с контрольным раствором. Все вещества, составляющие группу положительного контроля, а именно митомицин С и цик-лофосфамид, индуцировали статистически значимое увеличение пропорции аберрантных клеток.

Мальтофер обладает высокой терапевтической эффективностью (как следствие высокой биодоступности). Высокая эффективность обусловлена особенностями его всасывания, которая обеспечивается активным физиологическим транспортным механизмом. В результате этого железо непосредственно из препарата переносится на трансферрин и ферритин, в блоке с которым депонируется. При этом прослеживается обратная корреляция между содержанием железа в организме и его всасыванием. Отсутствие диссоциации и активный механизм всасывания позволяют усвоить до 60% принятой дозы. Для сравнения: из препаратов солей железа (II) усваивается до 20% от принятой дозы. Мальтофер не активирует процессы свободно-радикального окисления (СРО). Благодаря системе активного всасывания исключается этап окисления Fe²⁺ в Fe³⁺, что лимитирует Fe+-аскорбатзависимое СРО. Высокое содержание элементарного железа в препарате позволяет проводить адекватное лечение и профилактику ЖДА и ЖДС (1 таблетка Мальтофера содержит 100 мг элементарного железа). Наличие различных лекарственных форм позволяет легко и точно осуществлять дозировку (капли, сироп, жевательные таблетки) Многими исследователями отмечена его хорошая переносимость: все гастральные симптомы сведены к минимуму (отсутствие болей в желудке, тошноты, рвоты, запоров). Важно отсутствие взаимодействия Мальтофера с пищей и лекарственными препаратами, а отсутствие потемнения зубов при приеме жидких форм препарата, только повышает его комплаентность. Установлено, что препарат Мальтофер обладает такой же терапевтической эффективностью, как и препараты двухвалентного железа, но вызывает в 4 раза меньше побочных реакций со стороны ЖКТ.

Особое место занимает Мальтофер Фол (жевательные таблетки), содержащие 100 мг железа и 0,35 мг фолиевой кислоты в одной таблетке. Фо-лиевая кислота, как и железо, играет важную роль во многих физиологических процессах. Фолиевая кислота (ФК) - это группа витаминов, главным представителем которых является птероилглутами-новая кислота (фолацин). ФК участвует в синтезе ряда аминокислот (серина, глицина, гистидина, ме-тионина) и, что особенно важно, метидина - компонента ДНК. Играет ключевую роль в процессах деления клетки. Ткани с высокой скоростью деления клеток, такие как костный мозг, слизистая кишечника, характеризуются высокой потребностью в фолиевой кислоте. Во время беременности, когда происходит интенсивное новообразование клеток, значение фолиевой кислоты резко возрастает. Участие ее в пуриновом обмене определяет значение ее для нормального роста, развития и пролиферации тканей, в частности для процессов кроветворения и эмбриогенеза. Фолиевая кислота участвует в гемопоэзе. Гематологическая патология в результате истощения запасов этой кислоты проявляется нарушением созревания как эритроцитов, так и миелоидных клеток, что приводит к анемии и лейкопении. Иногда возможна и тромбоцитопения. При беременности часто формируется отрицательный баланс фолиевой кислоты, обусловленный интенсивной ее утилизацией на нужды клеточного воспроизводства в растущем организме плода. Более того, она используется для обеспечения роста матки, плаценты, а также непрерывно усиливающегося эритропоэза в гемопоэтических органах женщины. Поэтому при беременности наблюдается прогрессивное снижение уровня фолиевой кислоты не только в плазме, но прежде всего в эритроцитах. Особенно высокая концентрация фолиевой кислоты нужна при беременности двойней, отслойке плаценты, гестозе. Именно недостаточное снабжение фолиевой кислотой вызывает нарушения в децидуальных и хориальных клетках. Источником более высокого содержания фолиевой кислоты в крови беременных по сравнению с небеременными может также быть плацента. С потерей организмом столь мощного депонирующего органа, как плацента, в крови родильниц резко снижается концентрация фолиевой кислоты. Лактация сопровождается усиленной утилизацией фолиевой кислоты. Скрытый дефицит фолиевой кислоты отмечается до 1/3 от общего числа беременных. Достаточный уровень фолиевой кислоты необходим, прежде всего, для нормального развития плода. Полноценное формирование нервной системы плода невозможно при дефиците фолиевой кислоты в организме женщины до беременности и на ранних ее сроках.

Преимущества препарата Мальтофер. В физиологических условиях ГПК стабилен, имеет приятный вкус. Окрашивание эмали зубов весьма маловероятно, даже после длительного применения. ГПК не диссоциирует в желудочно-кишечном тракте с высвобождением ионов железа. Препарат демонстрирует хорошую переносимость со стороны желудочно-кишечного тракта, что обеспечивает регулярный прием препарата. Мальтофер может приниматься внутрь вместе с пищей, что обеспечивает регулярный прием препарата. ГПК демонстрирует высокую безопасность, не наблюдается перенасыщения организма железом. ГПК не порождает окислительные процессы, приводящие к повреждению клеток.

Препарат Мальтофер применяли при ЖДА любой степени тяжести, обусловленной беременностью, миомой матки, аденомиозом, гиперпластическими процессами в эндометрии и другими гинекологическими заболеваниями.

Препарат Мальтофер выпускается:

• Мальтофер капли 30 мл: содержит 50 мг железа в 1 мл;
• Мальтофер раствор для приема внутрь 20 мг железа в 1 мл;
• Мальтофер сироп 150 мл: содержит 10 мг железа в 1 мл;
• Мальтофер жевательные таблетки: содержат 100 мг железа.
• Мальтофер Фол жевательные таблетки, содержащие 100 мг железа и 0,35 мг фолиевой кислоты в одной таблетке.

Режим дозирования препарата.

Для купирования легкой степени ЖДА: Мальтофер 1 таблетка 1 раз в день;
Средняя степень тяжести: Мальтофер по 1 таблетке 2 раза в день;
Тяжелая степень тяжести: Мальтофер по 1 таблетке 2 раза в день.

Применение проводится под контролем показателей клинического анализа крови, ОЖСС, сывороточного железа, ферритина, уровня латентного дефицита железа.

По нашим данным, Мальтофер вызывал значительное увеличение уровня гемоглобина и ферри-тина, эритроцитов, особенно на 2-й неделе приема препарата. Гемоглобин увеличился на 2,5%, уровень ферритина на 2,1% соответственно.

Беременным при любой степени тяжести заболевания рекомендуется: Мальтофер Фол по 1 таблетке 2 раза в день. Длительность поддерживающей терапии зависит от наличия беременности и прогноза основного гинекологического заболевания.

Было доказано, что препарат Мальтофер Фол может успешно предотвращать и лечить анемию во время беременности, и в том числе, во втором триместре беременности, когда потребность в железе самая высокая. При применении препарата Мальто-фер у беременных, ни в одном случае не было отказа от приема препарата. Мальтофер Фол оценен как высокоэффективный препарат железа, обладающий отличной переносимостью. Все вышеперечисленное является существенными факторами, обеспечивающими регулярный и длительный прием препарата

При продолжающихся меноррагиях: Мальтофер по 6 капель в сутки/10 мл сиропа, в течение 5-7 дней после окончания каждой менструации. При беременности препарат следует принимать в течении всего периода беременности и в течение, как минимум, 3 месяцев лактации.

Лечение ЖДА, ЖДС, поддерживающая терапия, профилактические мероприятия могут осуществляться любыми лекарственными формами, что обеспечивает высокий комплаенс к проводимой терапии. Также возможен переход с одной лекарственной формы на другую. Отсутствие зависимости от приема пищи является важным аспектом во время лечения не только у беременных женщин, но и в послеоперационном периоде у гинекологических больных. Кроме того, у данного лекарства есть преимущество и с точки зрения безопасности его хранения в доме, где есть дети.

Таким образом, принимая во внимание хорошую переносимость, низкую токсичность и высокую степень утилизации неионизированного, макромоле-

кулярного, водорастворимого железа из ГПК у больных анемией, можно считать его оптимальным препаратом для лечения различных железодефи-цитных состояний.

Литература

1. Аркадьева Г.В. Диагностика и лечение ЖДА. М.: 1999.
2. ВОЗ. Официальный ежегодный отчет. Женева, 2002.
3. Iron deficiency anemia assessment, prevention and control. A guid for programme managers - Geneva: World Health Organization, 2001 (WHO/NHD/01.3).
4. Дворецкий Л.И. ЖДА. Ньюдиамид-АО. М.: 1998.
5. Ковалева Л. Железодефицитная анемия. М.: Врач. 2002; 12:4-9.
6. Серов В.Н., Орджоникидзе Н.В. Анемия - акушерские и перинатальные аспекта. М.: ООО «Волга-Медиа», РМЖ. 2004; 12: 1 (201): 12-15.
7. G. Perewusnyk, R. Huch, A. Huch, C. Breymann. British Jornal of Nutrition. 2002; 88: 3-10.
8. Strai S.K.S., Bomford A., McArdle H.I. Iron transport across cell membranes:molecular uderstanding of duodenal and placental iron uptake. Best Practise & Research Clin Haem. 2002; 5: 2: 243-259.
9. Kemna E.H., Tjalsma H., Willems H. et al. Hepcidin: from discovery to differential diagnosis. Haematologica. 2008; 93: 90-97.
10. Fleming R. Iron and inflammation: cross:talk between path: ways regulating hepcidin. J. Mol. Med. 2008; 86: 491-494.
11. Шеффер Р.М., Гаше К., Хух Р., Краффт А. Железное письмо: рекомендации по лечению железодефицитной анемии. Гематология и трансфузиологияю 2004; 49 (4): 40-48.
12. Бурлев В.А., Орджоникидзе Н.В., Соколова М.Ю., Сулейма-нова И.Г., Ильясова Н.А. Возмещение дефицита железа у беременных с бактериально-вирусной инфекцией. Журнал Российского общества акушеров-гинекологов. 2006; 3: 11-14.
13. Тихомиров А.Л., Сарсания С.И. Рациональная терапия и современные принципы диагностики железодефицитных состояний в акушерско-гинекологической практике. Фарматека. 2009; 1; 32-39.
14. Долгов В.В., Луговская С.А., Морозова В.Т., Почтарь М.Е. Лабораторная диагностика анемий. М.: 2001; 84.
15. Левина А.А., Казюкова Т.В., Цветаева Н.В. и соавт. Гепсидин как регулятор гомеостаза железа. Педиатрия. 2008; 1: 67-74.

Комментарии