Хронобиологические особенности инсульта и постинсультных когнитивных нарушений

Статьи Опубликовано в журнале:
«ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ»; № 11; 2014; стр. 31-34.

А.А. Кулеш*, Т.В. Лапаева, В.В. Шестаков
ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А. Вагнера», г. Пермь

Цель исследования — изучение хронобиологических особенностей ишемического инсульта (ИИ) и постинсультных когнитивных нарушений (КН).
Материал и методы. Обследовали 80 пациентов в остром периоде ИИ. Проводилась комплексная оценка когнитивного статуса, качества сна, хронобиологических показателей и содержания 6-сульфатоксимелатонина (6-СОМТ) в ночной моче. Представлено клиническое наблюдение эффективности применения препарата мелаксен в острейшем периоде заболевания у больных, находящихся в блоке интенсивной терапии.
Результаты и заключение. Проведенное исследование может свидетельствовать о значимости средовых и социальных факторов, определяющих поведение, связанное со сном и бодрствованием, в отношении развития эпифизарной дисфункции, возможно, опосредующей как развитие самого инсульта, так и сопутствующего нейродегенеративного процесса. Применение препарата мелаксен в острейшем периоде позволило добиться более быстрого восстановления циркадных ритмов, что позитивно сказалось на реабилитации пациентов.
Ключевые слова: ишемический инсульт, хронобиология, когнитивные нарушения, мелатонин, мелаксен

CHRONOBIOLOGICAL CHARACTERISTICS OF STROKE AND POSTSTROKE COGNITIVE IMPAIRMENT

A.A. Kulesh, T.V. Lapaeva, V.V. Shestakov
E.A. Vagner Perm State Academy of Medicine

Objective: To study chronobiological characteristics of ischemic stroke (II) and post stroke cognitive impairment (CI).
Material and methods: We examined 80 patients with acute ischemic stroke. The cognitive status, sleep quality, chronobiological parameters and night urinary level of 6-sulfatoxymelatonin were assessed. The clinical observation of the efficacy of melaxen treatment in intensive care unit was performed.
Results: The results of the study indicate the significance of social and environmental factors which determine the sleep-wake behavior in the development of pineal dysfunction. The pineal dysfunction probably underlies the development of stroke and accompanied neurodegenerative process.
Conclusion: The use of melaxen in hyperacute stroke was associated with better recovery of circadian rhythms and rehabilitation results.
Key words: stroke, chronobiology, cognitive impairment, melatonin, melaxen.

Одними из наиболее тяжелых осложнений инсульта являются постинсультные когнитивные нарушения (КН), которые негативно влияют прогноз заболевания [1—3]. Постинсультные КН имеют гетерогенный характер, особое место занимает постинсультная мнестическая дисфункция, патогенез которой активно обсуждается [4—13]. Хронобиологический подход может быть использован для изучения патогенеза данного феномена. Показано, что нарушение циркадной ритмики является основой формирования циркадных нарушений сна, которые часто связаны с КН [14]. Взаимодействие между биологическими и социальными часами может привести к так называемому «социальному джетлагу» (разница между временем середины сна в выходные и будние дни), который является характерной чертой современной жизни [15]. Установлено, что как малая, так и большая продолжительность сна являются предикторами ишемического инсульта (ИИ) [16]. Так же известно, что сменный характер работы повышает риск ИИ [17]. Низкое качество сна или его продолжительности значительно затрудняют реабилитацию больных, в то время как коррекция нарушений сна может улучшить восстановление [18]. Показано, что развитие ИИ во временном аспекте представлено в виде одного утреннего пика [19], при этом 28-дневная летальность выше именно для «утренних» инсультов [20]. Исследуется роль мелатонина в развитии инсульта и нейродегенеративных заболеваний [21—26], выявлено, что кальцификация эпифиза может быть фактором риска развития ИИ [27].

Цель исследования — изучить хронобиологические особенности ИИ и постинсультных ПКН в ассоциации с состоянием функции эпифиза.

Материал и методы
Обследованы 80 пациентов (55 мужчин и 25 женщин) в остром периоде ИИ в возрасте от 36 до 79 лет (в среднем — 58,9±10,6 года). Стандартизация оценки неврологического статуса выполнялась с помощью шкалы инсульта национального института здоровья (NIHSS) на 4—7-е сутки заболевания. Выделение патогенетических вариантов инсульта осуществлялось по классификации TOAST. Всем пациентам проводилось нейропсихологическое обследование на 2—3-й неделе ИИ с использованием краткой шкалы оценки психического статуса (MMSE), батареи лобной дисфункции (FAB), Монреальской шкалы оценки когнитивных функций (MoCA), теста рисования часов (ТРЧ), теста запоминания 5 слов (ТПС), таблиц Шульте (ТШ) и теста на категориальную вербальную беглость (ВБ). Оценка качества сна проводилась при помощи Питтсбургского опросника (PSQI) и опросника о сновидениях. Оценка хронобиологических показателей осуществлялась с использованием Мюнхенского опросника для определения хронотипа (MCTQ). Рассчитывались середина сна в выходные (ССВ), середина сна в будни (ССБ), разница между данными показателями, продолжительность сна в выходные (ПСВ), продолжительность сна в будни (ПСБ), разница между данными показателями [15].

У всех пациентов выполнено определение ночной секреции мелатонина на 2—4-й неделе ИИ. Оценивалось содержание в моче его основного метаболита — 6-сульфатоксимелатонина (6-СОМТ) методом иммуноферментного анализа. В качестве контрольных использовались данные содержания 6-СОМТ в суточной моче у 49 сопоставимых по возрасту добровольцев [28]. Всем пациентам выполнялось УЗИ экстракраниальных сосудов и сердца, КТ/ МРТ головного мозга. Наличие КН до развития ИИ являлось критерием исключения из исследования. В группу контроля вошли 15 пациентов без цереброваскулярных заболеваний.

Статистическая обработка проводилась с использованием пакета программ Statistica. 8.0. Сравнительный анализ двух независимых групп по количественному признаку выполнялся с помощью U-критерия Манна—Уитни. Дисперсионный анализ проводился с использованием F-критерия Фишера. Анализ связанных выборок осуществлялся при помощи критерия Уилкоксона. Корреляционный анализ изученных показателей проводился с использованием непараметрического метода Спирмана.

Результаты и обсуждение
Выраженность неврологического дефицита в группе варьировала от 0 до 15 баллов, в среднем — Me (27%; 75%) = 2 (1; 4) балла. Постинсультные КН были выявлены у 63 (79%) пациентов. Дизрегуляторные КН наблюдались у 26 (41%) пациентов, смешанные — у 24 (38%) больных и дисмнестические у 13 (21%) больных.

Пациенты, перенесшие инсульт, имели более низкий уровень 6-СОМТ в моче по сравнению с контролем (табл. 1).

Таблица 1.

Содержание 6-СОМТ в суточной моче у обследованных больных (нг/мл)

Возраст, годы	Основная группа			Контроль			Р
	n	M±SD	размах	n	M±SD	размах
36-50	17	20,1±25,7	0,8—76,7	17	29,6±13,2	9,9-52,9	0,092
51—65	50	23,4±31,4	0,4—124,6	16	20,4±5,5	12,3—32,8	0,353
>65	29	15,3±27,6	0,6—136,2	16	15,8±6,8	7,5—32,7	0,47
Все	96	19,3±29,2	0,4—136,2	49	27,2±13,3	7,5—58,1	0,037

В будние дни большая часть пациентов 33 (41%) ложились спать около 23 ч. До полуночи спать ложились 64 (80%) пациента. Самое раннее время отхождения ко сну составило 21:30 ч, самое позднее — 02:00 ч. Время, необходимое на засыпание, составило от нескольких минут до 4 ч, в среднем — 40 мин. Время просыпания значительно варьировало, большая часть пациентов (65%) просыпалась в 6—8 ч. ССБ у большинства пациентов находилась в интервале 3:00—4:00 ч (48%), 4:00—5:00 ч (21%) и 2:00— 3:00 ч (19%). Средняя продолжительность сна составила 6 ч 47 мин. В выходные дни вышеуказанная картина значительно изменилась, несмотря на то, что большая часть пациентов (29%) так же ложились спать около 23 ч, в целом раньше полуночи отправлялись ко сну только 59 (25%) пациентов. Время, необходимое на засыпание, в среднем составило 39 мин. В промежутке от 6 до 8 ч. утра просыпались 58% пациентов. ССВ у большинства пациентов находилась в интервале 3:00—4:00 ч (39%), 4:00—5:00 ч (34%) и 5:00—6:00 ч (11%) (рис. 1). Средняя продолжительность сна составила 7 ч 29 мин. Таким образом, в среднем разница между ССВ и ССБ составила 40 мин, а разница в ПСВ и ПСБ — 44 мин. Таким образом, большинство пациентов 37 (46%) характеризовались ранним вариантом хронотипа, 27 (34%) — средним и 16 (20%) — поздним.

Рис. 1. Распределение ССВ — середина сна в выходной день и ССБ — середина сна в будний день.
По оси абсцисс — число пациентов. По оси ординат — временные промежутки в ч.

У 27 (34%) пациентов ИИ развился утром, у 22 (27%) — днем, у 16 (20%) — ночью и у 15 (19%) — вечером. Обнаружена тенденция к наличию различий в содержании 6-СОМТ в зависимости от времени развития инсульта (F=2,5; p=0,06). Наименьшая концентрация была выявлена у пациентов с «утренним» ИИ, наибольшая — с «вечерним». Результаты MMSE также были связаны с циркадной структурой ИИ (F=2,88; р=0,038) и были наименьшим у пациентов с «утренним» ИИ и максимальными — с «ночным» (рис. 2).

Рис. 2. Содержание 6-СОМТ в моче (а) и результат MMSE (б) в зависимости от времени развития ИИ.
По оси ординат — время суток.

Установлена обратная зависимость между показателем ССВ-ССБ и возрастом больных (r= —0,37; p=0,0008). Данный факт, вероятно, связан с одинаковым режимом сна пожилых пациентов в течение недели ввиду пребывания на пенсии. Значения ССВ-ССБ были ассоциированы с результатом выполнения субтеста «программирование» FAB (r=0,27; p=0,02). Также данный показатель был связан с результатом выполнения ТПС с категориальной подсказкой (r= —0,25; p=0,032) и эффективностью категориальной подсказки (r= —0,25; p=0,04). Показатель ПСВ-ПСБ был связан с результатом запоминания 5 слов MOCA с категориальной подсказкой (r= —0,26; p=0,03).

Было выявлено, что хронотип пациентов не был связан с их возрастом, однако, имелись различия в результатах отсроченного воспроизведения слов без подсказки в тесте MoCA (F=2,9; p=0,05), семантической вербальной беглости (F=4,0; p=0,022) в зависимости от хронотипа (рис. 3).

Рис. 3. Результат отстроченного воспроизведения пяти слов без подсказки в тесте MoCA (а) и семантической вербальной беглости (б) в зависимости от хронотипа.
По оси абсцисс — результаты тестов. По оси ординат — варианты хронотипа.

Учитывая тот факт, что и концентрация 6-СОМТ (r= -0,32; p=0,03) и ССВ-ССБ (r= -0,37; p=0,0008) коррелировали с возрастом пациентов, для исключения ложных корреляций был использован метод множественной регрессии. Была выявлена зависимость между ССВ-ССБ и уровнем 6-СОМТ, (p=0,0028) (рис. 4).

Рис. 4. Зависимость между ССВ-ССБ и уровнем 6-СОМТ.
По оси абсцисс — концентрация 6-СОМТ. По оси ординат — величина ССВ-ССБ.

Учитывая полученные данные, было проведено наблюдение эффективности применения препарата мелаксен в острейшем периоде полушарного ИИ у больных. У всех 15 наблюдавшихся пациентов значения по шкале комы Глазго составили более 12 баллов, выраженность неврологического дефицита варьировала от 5 до 15 баллов по NIHSS. Все пациенты получали мелаксен по 3—6 мг в 22:00 ч. У больных, получавших мелаксен, в отличие от пациентов, не получавших его, отмечалось более быстрое восстановление ритма «сон-бодрствование», аппетита, двигательной, когнитивной и эмоциональной активности, что позволило более интенсивно вовлекать данных больных в реабилитационные мероприятия.

Выводы
У 79% пациентов, перенесших ИИ, отмечались гетерогенные постинсультные КН, у 21% больных они носили дисмнестический характер. Концентрация метаболита мелатонина, 6-СОМТ, была ниже у пациентов с ИИ по сравнению с контролем. При изучении хронотипов было выявлено, что большинству больных присущ ранний вариант, при этом величина «социального джетлага» составила 40 мин. Данный показатель снижался с увеличением возраста больных. У большинства пациентов ИИ развился в утреннее время, у таких больных отмечалось наименьшее содержание 6-СОМТ в суточной моче и наименьшие значения по MMSE, что согласуется с имеющимися данными о большей 28-дневной летальности при «утреннем» ИИ, обусловленной тем, что инсульт развивается на фоне снижения протективной активности гормона [28]. Была выявлена связь между хронобиологическими параметрами и когнитивным статусом, так, выраженность «социального джетлага» была связана с семантическим кодированием памяти, отражающим функцию гиппокампа [29]. Пациенты с поздним вариантом хронотипа характеризовались более высокими показателями отсроченного воспроизведения и семантической вербальной беглости. При увеличении «социального джетлага» возрастала концентрация 6-СОМТ в моче, что может носить компенсаторный характер. Применение мелаксена позволило добиться более быстрого восстановления циркадных ритмов, что позитивно сказалось на реабилитации больных. Для подтверждения полученных данных требуется проведение рандомизированного исследования. Таким образом, результаты исследования свидетельствуют о роли средовых и социальных факторов, определяющих поведение, связанное со сном и бодрствованием, в отношении развития эпифизарной дисфункции, возможно, опосредующей как развитие самого ИИ, так и сопутствующего нейродегенеративного процесса.

ЛИТЕРАТУРА

1. Дамулин И.В., Кононенко Е.В. Постинсультные расстройства: патогенетические и клинические аспекты. Актуальные вопросы болезней сердца и сосудов 2007; 3: 4—9.
2. Кравцова Е.Ю., Мартынова Г.А., Кравцова Т.Ю. Клинические особенности разных подтипов инсульта у лиц трудоспособного возраста. Пермский мед журн 2011; 28: 4: 17—20.
3. Narasimhalu K, Ang S., De Silva D.A. The prognostic effects of poststroke cognitive impairment no dementia and domain-specific cognitive impairments in nondisabled ischemic stroke patients. Stroke 2011; 42: 4: 883— 888.
4. Кравцова Е.Ю., Соснин Д.Ю., Мартынова Г.А. Окислительная модификация белков как маркер прогноза ишемического инсульта. Мед альманах 2012; 2: 95—97.
5. Кулеш А.А., Шестаков В.В. Гетерогенность когнитивных нарушений в остром периоде первого ишемического полушарного инсульта. Журн неврол и психиат 2012; 112: 8: 2: 31—34.
6. Кулеш А.А., Шестаков В.В. Постинсультные когнитивные, эмоциональные нарушения и качество сна в хронобиологическом аспекте: возможности коррекции препаратом мелаксен. Журн неврол и психиат 2014; 114: 4: 29—34.
7. Кулеш А.А., Шестаков В.В. Секреция мелатонина и холинэстеразная активность сыворотки крови как биологические маркеры когнитивных нарушений в остром периоде ишемического инсульта. Журн неврол и психиат 2012; 112: 12: 2: 11—14.
8. Кулеш А.А., Шестаков В.В. Хронобиологические показатели, когнитивный, эмоциональный статус и качество сна в остром периоде инсульта. Журн неврол и психиат 2013; 113: 7: 24—28.
9. Cordoliani-Mackowiak M.A., Henon H., Pruvo J. Poststroke dementia: influence of hippocampal atrophy. Arch Neurol 2003; 60: 585—590.
10. Kim B.J, Oh M-Y., Jang M. Medial Temporal Atrophy and Memory Dysfunction in Poststroke Cognitive Impairment-No Dementia. J Clin Neurol 2012; 8: 43—50.
11. Snaphaan L., de Leeuw F.E. Poststroke memory function in nondemented patients: a systematic review on frequency and neuroimaging correlates. Stroke 2007; 38: 1: 198—203.
12. Wang Q, Benjamin D., Ehntholt A. Long-Term Rate of Change in Memory Functioning Before and After Stroke. Stroke 2012; 43: 10: 2561—2566.
13. Zarow C., Sitzer T.E., Chui H.C. Understanding hippocampal sclerosis in the elderly: epidemiology, characterization, and diagnostic issues. Curr Neurol Neurosci Rep 2008; 8: 363—370.
14. Reid K.J., McGee-Koch L.L., Zee P.C. Cognition in circadian rhythm sleep disorders. Prog Brain Res 2011; 190: 3—20.
15. Wittmann M., Dinich J., Roenneberg T. Social jetlag: misalignment of biological and social time. Chronobiol Int 2006; 23: 1, 2: 497—509.
16. Gallicchio L., Kalesan B. Sleep duration and mortality: a systematic review and meta-analysis. J Sleep Res 2009; 18: 148—158.
17. Brown D.L., Feskanich D., Sanchez B. Rotating night shift work and the risk of ischemic stroke. Am J Epidemiol 2009; 169: 1370—1377.
18. Wallace M., Ramos R., Runde T. Sleep disorders and stroke. Int J of Stroke 2012; 7: 3: 231—242.
19. Omama S., Yoshida Y., Ogawa A. Differences in circadian variation of cerebral infarction, intracerebral hemorrhage and subarachnoid hemorrhage by situation at onset. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006; 77: 1345—1349.
20. Turin T., Kita Y., Rumana N. Is there circadian variation consequence on acute fatality of stroke? Acta Neurol Scand 2012; 125: 3: 206—212.
21. Арушанян Э.Б. Мелатонин и болезнь Альцгеймера. Журн неврол и психиат 2010; 110: 1: 100—106.
22. Арушанян Э.Б., Наумов С.С. Хронобиологические особенности инсульта и защитная роль эпифизарного мелатонина. Буковинський мед вiсник 2009; 13: 4: 10—16.
23. Dominguez-Rodriguez A., Abreu-Gonzalez P., Sanchez-Sanchez J. Melatonin and circadian biology in human cardiovascular disease. J Pineal Res 2010; 49: 14—22.
24. Ritzenthaler T., Lhommeau I., Douillard S. Dynamics of oxidative stress and urinary excretion of melatonin and its metabolites during acute ischemic stroke. Neurosci Lett 2013; 544: 1—4.
25. Ritzenthaler T., Nighoghossian N., Berthiller J. Nocturnal urine melatonin and 6-sulphatoxymelatonin excretion at the acute stage of ischemic stroke. J Pineal Res 2009; 46: 349—352.
26. Rosales-Corral S.A., Acuna-Castroviejo D., Coto-Montes A. Alzheimer's disease: pathological mechanisms and the beneficial role of melatonin. J Pineal Res 2012; 52: 167—202.
27. Kitkhuandee A., Sawanyawisuth K., Johns N. Pineal calcification is associated with symptomatic cerebral infarction. J Stroke Cerebrovasc Dis 2014; 23: 2: 249—253.
28. Mahlberg R., Tilmann A., Salewski L. Normative data on the daily profile of urinary 6-sulfatoxymelatonin in healthy subjects between the ages of 20 and 84. Psychoneuroendocrinology 2006; 31: 634—641.
29. Манташова А.М. Сравнительная клинико-нейропсихологическая оценка когнитивных нарушений у пациентов с болезнью Альцгеймера, сосудистыми и смешанными когнитивными нарушениями, находящихся на различных стадиях познавательного дефицита. Пермский мед журн 2013; 30: 3: 30—36.

Комментарии