Опыт применения менингококковой полисахаридной вакцины в мире

Комментарии

Менинго А+С
Полисахаридная вакцина для профилактики цереброспинального менингита, вызываемого менингококками серогрупп А и С

Менингококковая инфекция
№1 (31) Январь - февраль 2004 г.

    Опыт применения менингококковой полисахаридной вакцины в мире

    А.В. Логинов
    Медицинский эксперт компании Авентис Пастер по материалам: Vaccines, fourth edition. Plotkin S.A., Orenstein W.A. (eds). Elsevier Inc., 2004

    Впервые эпидемии менингита были описаны в научной литературе Вьёссо в Женеве (Швейцария) в 1805 г. [14] и Даниельсоном в Медфилде (США) в 1806 г. [4]. Менингококк удалось вырастить впервые в 1887 г., когда Вексельбаум получил культуру от больного менингитом [15]. Вспышки менингита в странах Африки южнее Сахары наблюдаются уже более 100 лет [8]. Крупные эпидемии в этом регионе происходят каждые 5-10 лет.

    До открытия антибиотиков летальность от менингококковой инфекции составляла от 70 до 85%. Применение специфических антисывороток в начале XX века позволило добиться снижения летальности до 30%. Но даже в наше время, несмотря на растущий уровень понимания патогенеза менингококковой инфекции и наличие современных антибиотиков, летальность сохраняется на уровне 10-15% [12]. У 10-20% лиц, перенесших генерализованные формы менингококковой инфекции, наблюдаются стойкие осложнения.

    Вакцины для профилактики менингококковой инфекции появились более 30 лет назад, однако до сих пор нет препарата, который бы адекватно защищал от менингококков всех серогрупп. Создание действительно эффективных вакцин тормозится особенностями биологии N. meningitidis, благодаря которым бактерии способны преодолевать «защитные рубежи» человека. Первые менингококковые вакцины создавались из цельных убитых бактерий. Несколько исследований с использованием таких вакцин были проведены между 1900 и 1940 гг. К сожалению, исследования эти были плохо контролируемыми, и в большинстве случаев трудно было сделать вывод об эффективности той или иной вакцины [13]. Дальнейшие попытки создания цельноклеточной менингококковой вакцины прекратились ввиду высокой реактогенности вакцин-кандидатов.

    В начале 40-х годов XX века Scherp и Lake продемонстрировали, что сыворотка лошадей, иммунизированных группоспецифическим полисахаридом N. meningitidis защищала мышей при заражении летальной дозой микроорганизма. К концу 60-х гг. прошлого столетия Gotschlich и соавт. разработали альтернативный подход к очистке высокомолекулярных полисахаридов менингококка, которые оказались безопасны и иммуногенны для человека [7]. Очищенные этим методом полисахариды и стали основой современных двухвалентных (А и С), и четырехвалентных (А, С, W135 и Y) полисахаридных вакцин. Определение молекулярного веса полисахаридных компонентов сейчас является критическим в контроле качества на производстве.

    За весь период применения менингококковые полисахаридные вакцины вводились миллионам людей, включая военнослужащих, гражданских лиц и лиц, посещавших регионы повышенной заболеваемости менингококковой инфекцией [10]. В целом, эти вакцины являются безопасными и хорошо переносятся [1]. Местные реакции, такие как боль и покраснение в месте инъекции, как правило, умеренно выражены и проходят за 1-2 дня. Преходящее повышение температуры тела отмечалось менее, чем у 5% взрослых.

    Тяжелые реакции встречаются крайне редко: крапивница или бронхоспазм примерно в 1 случае на 1 млн. доз, анафилактические реакции - реже, чем в 1 случае на 1 млн. доз.

    Основными методами анализа иммуногенности менингококковых вакцин являются иммуноферментный анализ (ИФА) с целью измерения концентрации антител к капсулярному полисахариду и тест бактерицидности, позволяющий определить функциональную активность антител. Результаты стандартизованного ИФА не позволяют различать бактерицидные и небактерицидные антитела к полисахаридам. Эта проблема усугубляется при анализе гетерогенных популяций естественно приобретенных или поствакцинальных антител.

    Гуморальный ответ у детей младше 2 лет после одной инъекции полисахарида серогруппы А ниже, чем серогруппы С. Однако уже в возрасте 7-18 месяцев дети демонстрируют бустерный эффект (иммунологическую память) после второго введения полисахарида серогруппы А, чего не наблюдается в случае полисахарида серогруппы С [6]. У большинства взрослых защитные уровни бактерицидных антител достигаются к 7-10 дню после введения полисахаридной вакцины, пиковая концентрация - через 2-4 недели после вакцинации. Титры антител затем снижаются в течение 2 лет до плато на уровне 5% от пикового и сохраняются не менее 10 лет [16]. У детей концентрация антител снижается быстрее. Пока не выяснена связь между концентрацией антител, измеряемой ИФА или радиоиммунным анализом (РИА), и защитной эффективностью менингококковых вакцин. Это позволяет в настоящее время не тратить ресурсы на определение иммуногенности вакцин этими методами, а сделать больший акцент на оценку эпидемиологической эффективности.

    В 1969 и 1970 гг. были проведены крупные полевые испытания вакцины для профилактики менингококковой инфекции серогруппы С среди новобранцев армии США [5]. Всего было привито более 28 тыс. солдат, в то время как 114 тыс. непривитых составили группу контроля. За период наблюдения в течение 8 недель среди непривитых зарегистрировано 73 культурально подтвержденных случая менингококковой инфекции (0,637 на 1000) в сравнении с 3 случаями у привитых (0,106 на 1000, включая один случай, выявленный на 9-й день после вакцинации и исключенный из анализа). Эпидемиологическая эффективность в данном случае составила 83% (при включении случая менингококковой инфекции, произошедшего на 9-й день после вакцинации) и 89%, если этот случай был исключен.

    С 1972 г. менингококковая полисахаридная вакцина включена в календарь вакцинации рекрутов армии США. С этого времени инфекция, вызываемая менингококками серогрупп, включенных в вакцину, элиминирована и перестала быть важной проблемой в армии США. Рутинная иммунизация военнослужащих итальянской армии также привела к контролю заболеваемости менингококковой инфекцией.

    Эффективность менингококковой вакцины оценивалась также и в пострегистрационных исследованиях. Так при борьбе со вспышкой менингококковой инфекции в США были привиты 36 тыс. человек в возрасте от 2 до 29 лет [11]. В результате исследования по методу "случай-контроль" выявлена 85% эффективность, причем среди детей от 2 до 5 лет она составила 93%.

    В Бамако (Мали) примерно две трети населения - 671 тыс. - были привиты в 1981 г. во время вспышки менингококковой инфекции серогруппы А [2]. Прививали население в возрасте от 1 до 30 лет. В течение 5 недель после прививки (за это время эпидемия закончилась) заболеваемость привитых составила 0,7/10000 и была статистически значимо ниже, чем у непривитых (4,7/10000). Коэффициент эпидемиологической эффективности составил 85%. Вакцинация 130 тыс. детей в возрасте от 1 года до 13 лет в Новой Зеландии показала, что после иммунизации ни один из привитых однократно в возрасте старше 18 месяцев не заболел [9].

    Данные по исследованию эффективности вакцин серогрупп Y и W135 пока отсутствуют.

    В настоящее время вакцины, содержащие полисахариды A, C, Y и W135 назначаются рекрутам армий США и многих европейских государств. Массовая календарная вакцинация гражданского населения обычно не рекомендуется, прежде всего, ввиду ограниченной эффективности у детей младшего дошкольного возраста, которые являются основной группой риска менингококковой инфекции. В США иммунизация рекомендуется некоторым группам пациентов, страдающих от заболеваний, связанных с повышенным риском заболевания менингококковой инфекцией. К таким заболеваниям относятся снижение функции селезенки или нарушение системы комплемента. Вакцинация также может быть рекомендована людям, которые по роду деятельности контактируют с биологическими материалами, содержащими менингококки.

    Вакцинация требуется для лиц, собирающихся посетить эндемичные регионы мира: Непал, Кению, Саудовскую Аравию, страны "менингитного пояса" Африки (от Мавритании на западе до Эфиопии на востоке).

    Менингококковая вакцина также рекомендована для ликвидации вспышек инфекции. Вспышкой, по критериям Центра по контролю за заболеваемостью (CDC, США) считается ситуация, когда за период менее чем 3 месяца возникают 3 и более случаев инфекции у проживающих в одном регионе, но не имеющих родственных отношений лиц, при показателе заболеваемости в данном регионе не менее 10 на 100 тыс. человек [3].

    Повторная вакцинация может быть показана детям, которых в первый раз прививали раньше четырехлетнего возраста и пациентам с нарушениями системы комплемента. Детям, входящим в группу риска, введение вакцины повторяют через 2-3 года. Всем остальным - через 2-5 лет при необходимости.

    Принципиальным недостатком полисахаридных менингококковых вакцин является неспособность вызывать развитие Т-зависимого иммунного ответа, с чем связана низкая эффективность таких вакцин у детей в возрасте до 1,5-2 лет и неспособность индуцировать длительную иммунологическую память. Конъюгация полисахаридов с белковой молекулой-носителем позволяет преодолеть эти препятствия. Производители вакцин, в том числе Авентис Пастер, в настоящее время разрабатывают поливалентные менингококковые конъюгированные вакцины, содержащие капсулярные полисахариды серогрупп А, С, Y и W135.

    Литература

    1. Bell R, Braun MM, Modrey GT. Clin Infect Dis, 2001, 32, 1273-1280
    2. Binkin N, Band J. Lancet, 1982, 2, p. 315-318
    3. Control and prevention of serogroup C meningococcal disease: evaluation and management of suspected outbreaks. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR, 1997, 46(RR-5), p. 13-21
    4. Danielson L., Mann E. Med Agricultural Reg. 1806, 1, p. 65-69
    5. Gold R, Artenstein MS. Bull World Health Organ, 1971, 45, p. 279-282
    6. Gold R, Lepow ML, Goldschneider I et al. J Infect Dis, 1977, 136 (suppl), p. S31-S35
    7. Gotschlich EC, Goldshneider I, Artenstein MS. J Exp Med, 1969,129, p. 1367-1384
    8. Greenwood B. Trans R Soc Trop Med Hyg, 1999, 93, p. 341-353
    9. Lennon D, Gellin B, Hood D, et al. Pediatr Infect Dis, 1992, 11, p. 617-623
    10. Prevention and control of meningococcal disease. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR, 2000, 49, p. 1-10
    11. Rosenstein N, Levine O, Taylor JP et al. JAMA, 1998, 279, p. 435-439
    12. Rosenstein NE, Perkins BA, Stephens DS et al. N Engl J Med, 2001, 344, p. 1378-1388
    13. Underwood EA. Br Med J, 1940, 1, p. 757-763
    14. Vieusseux M. J Med Clin Pharm. 1805, 11, p. 163-182
    15. Weichselbaum A. Fortschr Med. 1887, 5, p. 573-583, 620-626
    16. Zangwill KM, Stout RW, Carlone GM et al. J Infect Dis, 1994, 169, p. 847-852

    © А. В. Логинов, 2004

1 июня 2004 г.
Комментарии (видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Если Вы медицинский специалист, войдите или зарегистрируйтесь

МЕДИ РУ в: МЕДИ РУ на YouTube МЕДИ РУ в Twitter МЕДИ РУ на FaceBook МЕДИ РУ вКонтакте Яндекс.Метрика