Диагностика и лечение умеренных когнитивных нарушений в пожилом возрасте
Статьи Опубликовано в журнале:«ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ»; № 8; 2006; стр. 42-49.
О.С. Левин
Кафедра неврологии Российской медицинской академии последипломного образования, Москва
Diagnosis And Treatment Of Moderate Cognitive Disorders In The Elderly
O.S. Levin
В связи с увеличением продолжительности жизни и доли пожилых людей в популяции, усложнением технологических процессов, связанным с развитием цивилизации, и социальная значимость когнитивных способностей неуклонно растет [4, 8, 24, 42]. Хорошо известно, что с возрастом у подавляющего большинства людей наблюдается ослабление когнитивных функций, которое чаще всего не выходит за рамки статистически определяемой возрастной нормы и не вызывает нарушение социальной адаптации [34]. Лишь у 6—8% лиц старше 65 лет развивается стойкий выраженный когнитивный дефицит, который приводит к утрате трудоспособности и бытовой независимости и определяется как деменция [15, 34]. В последние годы пристальное внимание привлекает промежуточная стадия развития когнитивных нарушений, когда они еще не достигают степени деменции, но выходят из границ возрастной нормы [4, 43]. Для определения этого состояния, временные рамки которого могут колебаться от нескольких месяцев до нескольких десятилетий, предлагались различные термины. Первоначально соответствующие определения подчеркивали зависимость от возрастных изменений головного мозга — «доброкачественная старческая забывчивость», «возрастное нарушение памяти», «возрастная когнитивная дисфункция» и т.д. Но постепенно возобладала точка зрения, согласно которой это состояние скорее следует рассматривать как продромальную фазу развития деменции. Эти взгляды нашли выражение в концепции «мягкого когнитивного нарушения» («mild cognitive impairment»), которое с учетом его значения корректнее переводить на русский язык как «умеренное когнитивное расстройство» (УКР) [4, 55]. УКР выявляется у 15—25% пожилых лиц — в 3—4 раза чаще, чем деменция [27, 31].
Роль возрастных изменений головного мозга в патогенезе УКР
Рост распространенности когнитивных нарушений с увеличением возраста пациентов указывает на их связь с изменениями в мозге, закономерно развивающимися по мере его старения [8, 15]. К числу таких изменений относятся снижение числа нейронов (на 0,1—0,2% за каждый год после 50 лет), их дендритов, синапсов, рецепторов, а также утрата глиальных элементов. По данным функциональной нейровизуализации, следствием этого является уменьшение объема мозга и отдельных его частей, снижение уровня метаболизма и перфузии мозга [18]. Атрофия в первую очередь затрагивает лобные доли (объем снижается на 0,5% в год) и височные доли (объем снижается на 0,3% в год), а также глубинные отделы, что приводит к расширению (на 3,2% в год) боковых желудочков мозга [17]. По данным ПЭТ, по мере старения в первую очередь снижается активность лобной коры [50]. С возрастом в мозге уменьшается содержание основных нейромедиаторов (дофамина, норадреналина, ацетилхолина) [7].
Перечисленные изменения рассматриваются как субстрат возрастного снижения когнитивных функций, которое в первую очередь захватывает процессы нейродинамического характера, особенно внимание. В то же время большинство регуляторных и операциональных функций, в том числе процессы запоминания новой информации, остаются относительно сохранными. Таким образом, у большинства пожилых лиц возрастное ослабление когнитивных функций оказывается компенсированным и существенно не сказывается на жизнедеятельности пациента («нормальное» старение) [4, 14, 16]. Соответственно сами по себе инволютивные изменения в мозге не могут рассматриваться как субстрат деменции. Они служат лишь фоном для развития того или иного патологического процесса, который может иметь дегенеративный, сосудистый, метаболический или иной характер. Тем не менее возрастные изменения могут снижать «церебральный резерв», что способствует более частому развитию когнитивных нарушений в пожилом возрасте [15, 19].
Синдромальная диагностика УКР
Предложены несколько вариантов критериев диагностики УКР.
Первоначальные такие критерии были, предложены R. Peterson (в 1999) [42, 43], акцентировал внимание на нарушениях памяти. Они были предназначены главным образом для выявления ранней (преддементной) фазы болезни Альцгеймера (БА).
В дальнейшем более универсальные удобные для клинической практики критеприи УКР сформулировали S. Gauthier и J. Touchon (в 2004 г. ) [28]. Согласно этим критериям, УКР может быть диагностирована при следующих условиях: жалобы на когнитивные проблемы со стороны самого пациента и/или знающих его лиц; - указания со стороны знающих пациента лиц на снижение его когнитивных функций или функциональных возможностей в течение последнего года — по сравнению с предшествующим уровнем; сохранный общий уровень интеллекта; умеренные когнитивные нарушения, выявляемые при нейропсихологическом исследовании: нарушение памяти и/ или других когнитивных функций (речи, зрительнопространственных, регуляторных или других); отсутствие влияния когнитивного дефекта на повседневную активность, но возможны легкие затруднения при выполнении наиболее сложных повседневных действий; отсутствие деменции.
Пациенты с УКР могут предъявлять жалобы на рассеянность, снижение памяти на текущие события, невозможность запомнить новые имена и пересказать только что прочитанное, трудности подбора слов при разговоре, затруднения при сложных счетных операциях, нарушения ориентировки в малознакомой местности, замедленность и ослабление чувства времени. При сборе анамнеза важно обращать внимание на динамику этих проявлений — появились ли они сравнительно недавно, имеют ли тенденцию к нарастанию. Следует также учитывать, что многие пациенты предпочитают акцентировать внимание врача не на когнитивные нарушения, а на комплекс неспецифических симптомов, в том числе слабость, утомляемость, раздражительность, головную боль, головокружение, неустойчивость при ходьбе, шум в ушах, нарушение сна и т.д. В таких случаях лишь активный опрос пациента и его близких, а также выполнение скринингового нейропсихологического исследования позволят придти к правильному диагнозу. Когнитивным нарушениям при УКР часто сопутствуют эмоционально-личностные изменения: раздражительность, пассивность, апатия, симптомы депрессии, которые также важно учитывать при планировании лечения [14].
Для оценки нейропсихологического статуса применяют комплекс тестов, оценивающих различные когнитивные функции, прежде всего внимание, память, речь, зрительно-пространственные функции и мышление. Полученные данные всегда следует оценивать в сравнении с возрастной нормой и с учетом уровня образования.
В клинической практике широко используется «Краткое исследование психического статуса» (MiniMental State Examination — MMSE). Однако данный тест малочувствителен к легкому или умеренному когнитивному дефекту, особенно у высокообразованных лиц. Более чувствителен к умеренным нарушениями Краткий тест психического статуса Кокмена [35, 51]. Максимальная оценка по данному тесту составляет 38 баллов. У пациентов с УКР оценка может колебаться от 30 до 35 баллов. Оценка 29 баллов и ниже — условный ориентир деменции. Наш опыт позволяет также рекомендовать для скринингового исследования в клинической практике три простых нейропсихологических теста, выполнение которых в совокупности занимает не более 7-9 мин, но позволяет получить точное представление о состоянии когнитивных функций пациента: 1) тест рисование часов; 2) тест на речевую активность (семантически и фонетически опосредованные ассоциации), 3) тест на зрительную память с оценкой свободного и отсроченного воспроизведения и узнавания.
Решающее значение в дифференциальной диагностике УКР и деменции имеет оценка функционального статуса, позволяющая определить влияние когнитивного дефекта на повседневную активность пациента. Пациенту и его близким следует задать вопросы о том, справляется ли он с профессиональными обязанностями в том же объеме, как и ранее, способен ли самостоятельно принимать гигиенические процедуры, совершать покупки в магазине, вести финансовые дела, готовить пищу, убирать в доме, гулять, совершать поездки, сохраняются ли у него те или иные увлечения и т.д. [37]. Из-за нарушения выполнения наиболее сложных когнитивных операций профессиональная компетенция пациента с УКР может быть ограничена, но в отличие от деменции выполнение комплекса повседневных действий, определяющих возможность самостоятельного существования пациента, существенно не страдает [32, 43, 45, 55].
Поскольку многие проявления УКР напоминают симптомы депрессии, их дифференциальная диагностика имеет исключительно важное значение. Для депрессии особенно характерно наличие признаков ангедонии (неспособность получать удовольствие, утрата интереса к происходящему) и дисфории (ощущение подавленности, безнадежности, угнетенное настроение) [52]. Решающим доводом в дифференциальной диагностике УКР и депрессии может быть положительная реакция на антидепрессанты. Тем не менее дифференциальный диагноз УКР и депрессии возможен далеко не всегда в виду их нередкого сочетания.
Более того, S. Gauthier и J. Touchon [28] выделяют даже особый «дистимический» тип УКР, при котором когнитивный дефицит сочетается с умеренными, но стойкими депрессивными симптомами (подавленным настроением, заниженной самооценкой, соматоформными проявлениями и т.д.).
Гетерогенность УКР. Гетерогенность УКР определяется различиями в нейропсихологическом профиле, течении и, в конечном итоге, этиологии рассматриваемого нарушения. R. Peterson [42] предложил разделять УКР на монофункциональный (single domain) тип, для которого характерно избирательное вовлечение какой-либо одной когнитивной функции (памяти, речи, внимания и регуляции, зрительно-пространственных функций) и мультифункциональный (multiple domain) тип, при котором одновременно вовлекаются несколько когнитивных функций. Развивая этот подход, он затем [43] выделил четыре основных типа УКР:
1) амнестический монофункциональный тип с избирательным нарушением памяти;
2) амнестический мультифункциональный тип, характеризующийся сочетанием нарушения памяти и других когнитивныгх нарушений;
3) мультифункциональный тип без нарушения памяти, характеризующийся множественными когнитивными нарушениями при относительно сохранной памяти;
4) монофункциональный неамнестический тип с вовлечением внимания и регуляторных функций, речевой или зрительно-пространственных функций. Следует заметить, что в данной классификации не учитывается природа мнестических нарушений и возможность взаимодействия когнитивных функций, в силу которого, например, при избирательном нарушении внимания и регуляторных функций вторично может страдать выполнение тестов на память [30].
В связи со сказанным классификация R. Peterson может быть модифицирована с выделением следующих типов УКР: 1) амнестический тип с характерным нарушением памяти связанным с нарушением запоминания (дефектом воспроизведения, опосредованного запоминания и узнавания); при последующем наблюдении данный тип чаще всего обычно трансформируется в БА (обозначается так же, как альцгеймеровский тип УКР); 2) дизрегуляторный (лобный) тип характеризуется преобладанием дисфункции лобных долей, которая может быть связана с первичной патологией лобной коры или вторична по отношению к патологии глубинных структур (подкорково-лобный синдром); при этом типе возможно вторичное снижение памяти с дефектом воспроизведения, но сохранным узнаванием и опосредованным запоминанием; данный тип характерен для сосудистой патологии мозга, ранней стадии лобно-височной дегенерации, болезни Паркинсона или ранней стадии деменции с тельцами Леви; легкий вариант подобного типа характерен и для возрастной когнитивной дисфункции; 3) УКР с преобладающим нарушением зрительно-пространственных функций (в последующем возможна трансформация в деменцию с тельцами Леви или БА); 4) УКР с преобладанием речевых (дисфазических) нарушений (в последующем возможна трансформацию в первичную прогрессирующую афазию или БА); 5) комбинированный (мультифункциональный) тип УКР, характеризующийся сочетанием амнестического синдрома гиппокампального типа (с нарушением воспроизведения и узнавания) с нарушением регуляторных или других когнитивныгх функций (при последующем наблюдении может трансформироваться в БА, но возможен и при комбинации нескольких причин, например, цереброваскулярной патологии и БА).
УКР может иметь прогрессирующее, стационарное, регрессирующее или волнообразное (флуктуирующее) течение [4, 14]. Прогрессирующее течение УКР, характеризующееся нарастанием когнитивного дефицита, наблюдается в тех случаях, когда оно является ранней стадией прогредиентного заболевания, приводящего к развитию деменции ичаще всего имеющего дегенеративную или цереброваскулярную природу (см. рисунок). Стационарное (непрогрессирующее) течение возможно в резидуальной фазе острых повреждений головного мозга (например, после черепно-мозговой травмы, инсульта, энцефалита и т.д.).
Длительное стабильное состояние или улучшение возможны в тех случаях, когда в основе УКР лежат возрастные изменения в головном мозге (возрастная когнитивная дисфункция), временно декомпенсировавшие под влиянием внешних факторов..
Нозологическая гетерогенность умеренного когнитивного расстройства.
Нозологическая диагностика УКР
Поскольку УКР является синдромом, то установление его этиологии — условие адекватной терапии. Нозологическая квалификация УКР может основываться на данный клинико-нейропсихологической оценки и дополнительных методов исследования. Прежде всего следует исключить курабельные заболевания, требующие специфической терапии, например структурные изменения головного мозга (опухоль, гематома), эндокринопатии (сахарный диабет, гипотиреоз), сердечную и дыхательную недостаточность, дисметаболические энцефалопатии (дефицит витамина В12, фолиевой кислоты, тиамина, печеночная, уремическая энцефалопатия), системные (СКВ, саркоидоз, васкулиты), инфекционные заболевания (нейросифилис, нейробореллиоз и др.).
Следующим этапом дифференцируют самые частые варианты УКР: амнестический (альцгеймеровский) тип, сосудистый (цереброваскулярный) тип, а также возрастную когнитивную дисфункцию.
Диагностика УКР алъцгеймеровского (амнестического) типа («продромальной фазы БА), согласно критериям, предложенным B. Dubois и M. Albert [21], требует наличия следующих признаков: жалобы на снижение памяти со стороны самого пациента или его семьи; прогрессирующее течение; нормальная или незначительно ограниченная (за счет наиболее сложных видов деятельности) повседневная активность; амнестический синдром «гиппокампального» типа (нарушение воспроизведения, не корригируемое приемами опосредованного запоминания, нарушение узнавания, многочисленные интрузии); стойкость изменения памяти при последующих исследованиях; отсутствие признаков развернутого синдрома деменции; исключение других заболеваний, способных вызвать когнитивные нарушения с помощью клинических или параклинических методов исследования, включая методы нейровизуализации.
Нейровизуализационным предиктором развивающейся БА считается атрофия медиальных отделов височной доли и, прежде всего, гиппокампа [5].
Сосудистое (цереброваскулярное) умеренное когнитивное расстройство. Хотя истинная распространенность УКР, связанного с цереброваскулярными заболеваниями, неизвестна, по-видимому, оно встречается чаще, чем УКР альцгеймеровского типа и рассматривается как самый частый вариант УКР [40, 47]. Диагностика этого варианта УКР трудна, прежде всего, в силу его гетерогенности, и требует оценки данных анамнеза, осмотра и нейровизуализации. S. Gauthier, J. Touchon [28] предложили считать единственным критерием сосудистого УКР наличие сосудистых факторов риска, но учитывая, что последние могут быть фактором риска и БА, с подобным подходом вряд ли можно согласиться. Целесообразно выделять по крайней мере два основных варианта цереброваскулярного УКР, один из которых развивается подостро в связи с перенесенным инсультом, другой — постепенно (в рамках дисциркуляторной энцефалопатии).
Постинсультное УКР в первые 3—6 мес после инсульта выявляется у 40—50% пациентов, перенесших ишемический или геморрагический инсульт, его ключевой признак — временная связь с инсультом. Клиника определяется локализацией и объемом повреждения мозга.
Постепенно развивающееся УКР может возникать в рамках хронического прогредиентного цереброваскулярного процесса (дисциркуляторной энцефалопатии), который преимущественно связан с поражением мелких мозговых сосудов, кровоснабжающих глубинные отделы белого вещества [2]. В пользу данного типа нарушений могут свидетельствовать: преобладание регуляторных когнитивных нарушений, связанных с дисфункцией лобных долей (нарушение планирования, организации и контроля деятельности, снижение речевой активности), умеренное вторичное ослабление памяти (дефицит свободного воспроизведения при относительно сохранном узнавании и эффективности опосредующих приемов); признаки цереброваскулярного заболевания, включающие факторы риска (артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет, нарушения сердечного ритма и др.) и/или анамнестически, клинически или инструментально подтвержденные признаки поражения мозговых сосудов (например, данные ультразвукового исследования или ангиографии) или вещества мозга (например, выявляемый при осмотре очаговый дефицит либо данные КТ и МРТ); сочетание когнитивных нарушений с аффективными расстройствами (апатией, депрессией, раздражительностью), а также неврологическими симптомами, свидетельствующими о страдании глубинных отделов мозга (дизартрия и другие проявления псевдобульбарного синдрома, экстрапирамидные знаки, нарушениями ходьбы и постуральной устойчивости, нейрогенные нарушения мочеиспускания); наличие неравномерного (ступенеобразного) прогрессирование с чередованием периодов резкого ухудшения, частичного регресса и относительной стабилизации; отсутствие признаков иных заболеваний, способных объяснить клиническую картину.
Диагностику сосудистого УКР облегчают данные КТ или МРТ, выявляющие при преимущественном вовлечении мелких мозговых артерий множественные лакунарные инфаркты и/или распространенный перивентрикулярный и субкортикальный лейкоареоз [5, 26, 48]. Важное значение имеет соответствие между данными КТ/МРТ и клиническими признаками, в частности у пациентов не должны выявляться признаки афазии, апраксии и агнозии (в отсутствие соответствующих корковых очагов на КТ и МРТ). В отдельный вариант следует, по-видимому, выделить УКР, связанное со стенозирующим поражением сонных артерий. Дифференциально-диагностические признаки УКР альцгеймеровского и сосудистого типов представлены в таблице.
Смешанное умеренное когнитивное расстройство. Поскольку сосудистые факторы риска (артериальная гипертензия, гиперлипидемия и т.д.) одновременно предрасполагают к сосудистому поражению мозга и БА, в клинической практике нередки случаи сочетания БА и цереброваскулярного заболевания (сосудистой деменции). Аналогичное сочетание может наблюдаться и на уровне УКР. О смешанной природе УКР может свидетельствовать сочетание нейровизуализационных признаков цереброваскулярного заболевания с нейропсихологическими признаками височнолимбической дисфункции (выраженный дефицит узнавания и снижение семантически опосредуемых ассоциаций).
Возрастная когнитивная дисфункция. Возрастная когнитивная дисфункция может быть констатирована у лиц старше 50 лет только после исключения иных причин когнитивных нарушений. Ее диагностика требует наличия следующих признаков: жалобы на ослабление внимания и памяти, свидетельствующие о снижении этих функций по сравнению с предшествующим уровнем и подкрепляемые данными нейропсихологического обследования (отклонение более чем на 1 стандартное отклонение по сравнению с нормативом для молодого возраста); и/или: отрицательная динамика когнитивных функций при повторном нейропсихологическом исследовании; постепенное начало, непрогрессирующее (медленно прогрессирующее) течение; сохранный общий уровень интеллекта, отсутствие влияния когнитивного дефицита на повседневную активность; отсутствие клинических или параклинических признаков заболеваний, интоксикаций или побочного действия лекарственных средств, объясняющих когнитивную дисфункцию.
В отличие от амнестического (альцгеймеровского) типа УКР при возрастной когнитивной дисфункции доминируют умеренные проявления лобной дисфункции, прежде всего дефицит внимания, нарушения памяти выражены в значительно меньшей степени и касаются свободного воспроизведения, а не узнавания. В отличие от сосудистого УКР при возрастной когнитивной дисфункции отсутствуют клинические или инструментальные признаки цереброваскулярного поражения. Большинство пациентов с возрастной когнитивной дисфункцией укладываются в границы возрастной нормы, но под влиянием стресса, перегрузки, аффективных нарушений, интеркуррентных заболеваний когнитивный дефект может усугубляться достигая уровня УКР. Особенностью возрастной когнитивной дисфункции является благоприятное течение с отсутствием прогрессирования и нередким спонтанным улучшением. Несмотря на благоприятный прогноз, возрастная когнитивная дисфункция может вызывать существенный дискомфорт, ограничивая возможности адаптации пожилого человека к усложняющимся условиям жизни, и может требовать коррекции [16].
| Признаки | УКР альцгеймеровского типа | ДЭП с УКР |
| Сосудистые факторы риска (артериальная гипертензия, сахарный диабет, ожирение и т.д.) | ± | ++ |
| Признаки цереброваскулярного заболевания (ТИА или инсульт в анамнезе, стеноз сонных артерий и т.д.) | ± | ++ |
| Течение | Прогредитентное (возможны периоды плато) | Вариабельное |
| Нейропсихологическое исследование | Преобладают нарушения памяти (дисфункция гиппокама) | Преобладают нарушения внимания и регуляторных функций (лобная дисфункция) |
| Нарушение опосредованного запоминания и узнавания | ++ | ± |
| Аффективные нарушения | ± | + |
| Двигательные нарушения (нарушения ходьбы, псевдобульбарный синдром, экстрапирамидные или пирамидные знаки) | ± | ++ |
| Нейрогенные нарушения мочеиспускания | - | + |
| Данные МРТ: атрофия гиппокампа | + | ± |
| множественные очаги/лейкоареоз1 | ± | ++ |
| очаги в стратетических зонах2 | - | ++ |
Прогноз при УКР
Клиническая значимость УКР определяется прежде всего повышенным риском развития деменции [4, 19, 46]. Примерно у 10—15% пациентов с амнестическим УКР за год наблюдения развивается БА (в общей популяции вероятность развития БА составляет 1—5% в год) [34]. Вероятность трансформации в деменцию при цереброваскулярном УКР изучена хуже и, по данным разных исследований, колеблется от 5 до 10% в год [48]. Другая опасность, связанная с УКР, заключается в повышенной смертности пациентов. По данным K. Palmer и соавт. [41], почти 1/3 пациентов с УКР за 6-летний период наблюдений умерли, чаще всего от сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний. Поэтому выявление УКР — всегда повод для тщательного соматического обследования. С другой стороны, у 20—40% УКР при динамическом наблюдении отмечается не усугубление, а улучшение когнитивных функций. В подобных случаях, по-видимому, имеет место возрастная когнитивная дисфункция, усугубляющаяся в связи с интеркуррентным заболеванием или психоэмоциональным стрессом, преходящая цереброваскулярная патология или иной транзиторный процесс [14, 41].
К неблагоприятным прогностическим факторам, повышающим риск трансформации в деменцию, относятся: низкий уровень интеллектуальной активности, наследственная предрасположенность к деменции (в частности носительство аллеля е4 АpoE), сосудистые факторы риска (артериальная гипертензия, гиперлипидемия, гипергомоцистеинемия), низкие показатели отсроченного воспроизведения и тестов на регуляторные функции, наличие аффективных нарушений, атрофия гиппокампа по данным КТ/МРТ [28, 43]. С другой стороны, умеренное употребление алкоголя (не более 1 стандартной дозы в день), «средиземноморская» диета, умственная активность, дозированные физические нагрузки, эмоционально насыщенная жизнь с широкими социальными контактами снижают риск развития деменции [34].
Общие принципы лечения
Лечение УКР предполагает решение двух основных задач: 1) предупреждение или замедление развития деменции; 2) коррекция когнитивных и аффективных нарушений с целью улучшения качества жизни пациентов. К сожалению, до настоящего времени отсутствуют средства с доказанной способностью приостанавливать или замедлять трансформацию УКР в деменцию. Предупреждению деменции могут способствовать коррекция сосудистых факторов риска, в том числе адекватный контроль артериальной гипертензии с нормализацией или стабилизацией артериального давления (осторожность необходима при двустороннем стенозе магистральных артерий головы или выраженном повреждении системы мелких мозговых сосудов), коррекция гиперлипидемии (диета, статины), сахарного диабета, гипергомоцистеинемии [2, 23, 25]. Важное значение могут иметь коррекция дефицита тестостерона (у мужчин) или эстрогенов (у женщин), адекватная терапия сопутствующих заболеваний, особенно протекающих с сердечной и дыхательной недостаточностью, отмена или снижение дозы лекарственных препаратов, оказывающих негативное влияние на когнитивные функции, например, холинолитиков или седативных средств [17]. У пациентов с цереброваскулярным заболеванием целесообразен длительный прием антиагрегантов или антикоагулянтов, позволяющих предупреждать повторяющиеся ишемические эпизоды, а также средств, улучшающих перфузию мозга, однако доказать их способность предупреждать деменцию до сих пор не удалось. У пациентов с атеросклеротическим стенозом сонных артерий при наличии легкого и умеренного (но не тяжелого) когнитивного дефицита следует рассмотреть вопрос об оперативном лечении. Хотя в ряде исследований у пациентов с УКР отмечаются признаки окислительного стресса, его роль в прогрессировании патологического процесса, приводящего к развитию деменции, остается неясной [33]. В контролируемых исследованиях не удалось подтвердить способность витамина Е замедлять развитие БА у пациентов с амнестическим УКР [44]. Не удалось доказать и способность противовоспалительных препаратов замедлять развитие деменции [14, 43]. Для усиления когнитивныгх функций применяют средства с различным механизмом действия. К настоящему времени у пациентов с УКР показан положительный эффект препаратов, действующих на холинергическую систему, а также дофаминергическую и норадренергическую системы (проноран).
Применение пирибедила (пронорана) при УКР. Возможность улучшения когнитивных функций путем воздействия на дофаминергические системы объясняется их важной ролью в регуляции психических процессов [1, 6]. В ряде исследований показано, что с возрастом происходит ослабление активности дофаминергической системы. По данным N. Volkow и соавт. [54], снижение маркеров дофаминергической системы коррелирует у пожилых с нарушением выполнения тестов на функции лобной коры и ослаблением метаболизма в префронтальной и передней поясной коре. Таким образом, возрастное ослабление когнитивных функций может быть связано именно со снижением активности дофаминергических систем мозга [6, 12]. Этот же механизм может участвовать в развитии когнитивныгх нарушений при сосудистых поражениях мозга, черепно-мозговой травме, болезни Паркинсона [6, 20]. В ряде исследований отмечено, что при сосудистой деменции снижается захват флуородопы и численность зон пресинаптического захвата дофамина в хвостатом ядре при том, что численность D2-рецепторов существенно не меняется [10, 11, 40]. Со снижением активности дофаминергических систем мозга особенно тесно связаны снижение активности и концентрации внимания и другие проявления лобной дисфункции, сопровождающиеся вторичным расстройством памяти и аффективными нарушениями [7]. Эффективность агониста дофаминовых рецепторов пронорана при УКР показана в целом ряде исследований, в том числе проводимых с двойным слепым плацебо-контролем. По данным D. Nagaraja, S. Jayashree [39], 3-месячный курс лечения пронораном в дозе 50 мг/сут вызвал значительное улучшение когнитивных функций, оцениваемое по Шкале краткого исследования психического статуса (MMSE), у 63,3% пациентов с УКР (средняя по группе оценка по MMSE увеличилась на 1,2 балла). В группе лиц, принимавших плацебо, улучшение было отмечено лишь в 26,7% случаев.
В контролируемом сравнительном исследовании проноран в дозе 50 мг/сут оказывал достоверно более выраженное положительное влияние на внимание, скорость реакции, память, речевую активность, аффективное состояние, чем винкамин в дозе 60 мг/ сут [49]. G. Bartoli, E. Wichrowska [13] показали, что проноран в сравнении с плацебо приводит к достоверному уменьшению выраженности нарушений внимания, памяти и аффективных расстройств у пациентов с цереброваскулярной недостаточностью. По данным В.В. Захарова и А.Б. Локшиной [3], у больныгх дисциркуляторной энцефалопатией с легкими и умеренными когнитивными нарушениями проноран способствовал уменьшению выраженности когнитивныгх нарушений, связанных с лобной дисфункцией, параллельно уменьшая такие субъективные проявления, как головная боль, головокружение, снижение памяти, нарушения сна, утомляемость. На способность пронорана уменьшать выраженность УКР и сопровождающих их аффективных расстройств, связанных с возрастной когнитивной дисфункцией и начальными стадиями дисциркуляторной энцефалопатии указывают и другие авторы [36]. По нашим наблюдениям, в тех случаях, когда в нейропсихологическом профиле преобладают признаки лобной дисфункции, эффект пронорана может быть выше, чем у пациентов с амнестическим (альцгеймеровским) типом УКР. По мнению G. Alexopoulos [9], аффективные нарушения, сцепленные с умеренным когнитивным дефектом лобного типа, относительно резистентны к традиционным антидепрессантам и могут лучше купироваться именно агонистами D3-дофаминовых рецепторов, к которым относится и проноран. При УКР лечение пронораном сразу начинают с эффективной дозы — 50 мг/сут. У большинства больныгх клинический эффект препарата становится очевидным к концу 1-го месяца лечения, однако у части пациентов положительная реакция проявляется в более поздние сроки — на 2-м или 3-м месяцах. Соответственно, рекомендуемая продолжительность лечения должна быть не менее 3 мес. Если к началу 2-го месяца эффект отсутствует, дозу рекомендуется повысить до 100 мг/сут. Механизм действия пронорана может быть связан не только с активацией DЗ-дофаминовых рецепторов в лимбической системе и лобной коре, но и с блокадой α2-адренорецепторов, способствующей усилению норадренергической передачи в лимбической системе и лобной коры. Кроме того, как показывают экспериментальные данные, проноран, блокируя α2-адренорецепторы, усиливает высвобождение ацетилхолина в лобной коре и дорсальной гиппокампе, что также может вносить вклад в усиление когнитивных функций [29, 38].
Немедикаментозные методы лечения. Методы нейропсихологической реабилитации, в частности, направленные на улучшение запоминания (обучение мнемоническим приемам) или воспроизведения (опосредующие приемы, система записей и т.д.). Особенно важное значение имеет тренинг регулирующих функций (способности переключаться от одной задачи к другой, тормозить неадекватные импульсивные реакции, планировать действия на ближайший и отдаленный период, решать сложные финансовые проблемы). Для снижения нагрузки на ослабленную рабочую память целесообразно обучать пациентов приемам разбивки сложных задач на ряд элементарных этапов, прибегать к вербальной регуляции своих действий [53]. Занятия в группах предпочтительнее индивидуальных занятий, так как дополнительно обеспечивают эмоциональную поддержку пациента со стороны других членов группы.
ЛИТЕРАТУРА
1. Глозман Ж.М., Левин О.С. Психические расстройства при экстрапирамидных заболеваниях. Экстрапирамидные расстройства. Руководство по диагностике и лечению. Под ред. В.Н.Штока и др. М:Медпресс-информ 2002;56—73.
2. Дамулин И.В. Сосудистая деменция. Неврол журн 1999;4:4—11.
3. Захаров В.В., Локшина А.Б. Применение препарата проноран (пирибедил) при легких когнитивных расстройствах у пожилых больных с дисциркуляторной энцефалопатией. Неврол журн 2004;2:30—35.
4. Захаров В.В., Яхно Н.Н. Синдром умеренных когнитивных расстройств в пожилом возрасте: диагностика и лечение. Рус мед журн 2004;10:573—576.
5. Левин О.С. Клинико-магнитнорезонансно-томографические сопоставления при дисциркуляторной энцефалопатии с когнитивными нарушениями. Дис. ... канд. мед. наук. М 1996;204.
6. Левин О.С., Смоленцева И.Г., Цередсодном Б. и др. Влияние дофаминергической терапии на нейропсихологические функции у больных болезнью Паркинсона. Неврол журн 2004;3:31—37.
7. Скоромец А.А. Нейромедиаторы при старении головного мозга: ключ к пониманию нарушений памяти и внимания. М 2005;16.
8. Яхно Н.Н. Актуальные вопросы нейрогериатрии. В кн.: Достижения в нейрогериатрии. М 1995;9—27.
9. Alexopoulos G. The depression-executive dysfunction syndrome of late life. Am J Geriatr Psychiat 2001;9:22—29.
10. Allard P., Englund E., Marcusson J.O. Reduced number of caudate nucleus dopamine uptake sites in vascular dementia. Dementia 1999;10:77—80.
11. Allard P., Englund E, Marcusson J. Caudate nucleus dopamine D2 receptors in vascular dementia. Dement Geriatr Cognit Dis 2002;14:22—25.
12. Backman L., Ginovart N., Dixon R.A. et al. Age-related cognitive deficits mediated by changes in the striatal dopamine system. Am J Psychiat 2000;157:635—637.
13. Bartoli G., Wichrowska E. Controlled clinical trial of piribedil in the treatment of cerebrovascular insufficiency. La Clin Terap 1976;78:141—151.
14. Bennett D.A. Mild cognitive impairment. Clin Geriatr Med 2004;20:15—25.
15. Braak H., Del Tredici K., Braak E. Spectrum of pathology. In: Mild cognitive impairment. Ed. R.C. Petersen.Oxford University Press 2003;149—189.
16. Budson A.E., Price B.H. Memory dysfunction. NEJM 2005;352:692— 699.
17. Cherrier M.M., Matsumoto A.M., Amory J.K. et al. Testosterone improves spatial memory in men with Alzheimer disease and mild cognitive impairment. Neurology 2005;64:2063—2068.
18. Coffey C.E., Wilkinson W.E., Parashos I.A. et al. Quantitative cerebral anatomy of the aging human brain. Neurology 1992;42:527—536.
19. Comijs H.C., Dik M.G., Deeg D.J.H. et al. The course of cognitive decline in older patients. Dement Geriatr Cogn Dis 2004;17:136— 142.
20. Court J.A., Perry E.K., Kalaria R.N. Neurotransmitter changes in vascular dementia. Cerebrovascular disease, cognitive impairment and dementia. Ed. J.O’Brien. London: Martin Dunitz 2004;133—152.
21. Dubois B., Albert M.L. Amnestic MCI or prodromal Alzheimer’s disease. Lancet Neurology 2004;3:246—248.
22. Duff Canning S.J., Leach L., Stuss D. et al. Diagnostic utility of abbreviated fluency measures in Alzheimer disease and vascular dementia. Neurology 2004;62:556—562.
23. Etminan M., Gill S., Samii A. The role of lipid-lowering drugs in cognitive function: a meta-analysis of observational studies. Pharmacotherapy 2003;23:726—730.
24. Farah M.J., Illes J., Cook-Deegan R. et al. Neurocognitive enhancement: what can we do and what should we do? Nature Rev 2004;5:421—425.
25. Forette F., Seux M.-L., Staessen J.A. et al. The prevention of dementia with antihypertensive treatment. Arch Intern Med 2002;162:2046— 2052.
26. Galluzzi S., Sheu C.-F., Zanetti O. et al. Distinctive clinical features of mild cognitive impairment with subcortical cerebrovascular disease. Dement Geriatr Cogn Dis 2005;19:196—203.
27. Ganguli M., Dodge H.H., Shen C. et al. Mild cognitive impairment, amnestic type. An epidemiologic study. Neurology 2004;63:115—121.
28. Gauthier S., Touchon J. Subclassification of mild cognitive impairment in research and in clinical practice. Alzheimer’s Dis Relat Dis Ann 2004;61—70.
29. Gobert A., DiCara B., Cistarelly L., Millan M.J. Piribedil enhances frontocortical and hippocampal release of acetylcholine in freely moving rats by blockade of a2A-adrenoreceptors.
30. Godefroy O. Frontal syndrome and disorders of executive functions. J Neurol 2003;250:1—6.
31. Graham J.E., Rockwood K., Beattie D.L. et al. Prevalence and severity of cognitive impairment with and without dementia in a elderly population. Lancet 1997;349:1793—1796.
32. Hughes C.P., Berg L., Danziger W.L. et al. A new clinical scale for the staging of dementia. Br J Psyhiat 1982;140:566—572.
33. Keller J.N., Schmitt F.A., Scheff S.W. et al. Evidence of increased oxidative damage in subjects with mild cognitive impairment. Neurology 2005;64:1152—1156.
34. Knopman D.S., Boeve B.F., Petersen R.C. Essentials of the proper diagnoses of mild cognitive impairment, dementia and major subtypes of dementia. Mayo Clin Proc 2003;78:1290—1308.
35. Kokmen E., Naessens J.M., Offord K.P. A short test of mental status: description and preliminary results. Mayo Clin Proc 1987;62:281— 288.
36. Lambroso J. The value of Trivastal in the long-term treatment of chronic cerebral insufficience. C R Ther 1983;1—9.
37. Lawton M.P., Brody E.M. Assessment of older people: self-maintaining and instrumental activities of daily living. Gerontologist 1960;9:179-186.
38. McDowell S., Whyte J., D’Esposito M. Differential effect of a dopaminergic agonist on prefrontal function in traumatic brain injury patients. Brain 1998;121:1155-1164.
39. Nagaraja D, Jayaashree S. Randomized study of the dopamine receptor agonist piribedil in the treatment of mild cognitive impairment. Am J Psychiat 2001;158:1517-1519.
40. O’Brien J.T., Erkinjuntti T., Reisberg B. et al. Vascular cognitive impairment. Lancet Neurology 2003;2:89-98.
41. Palmer K., Wang H.-X., Backman L. et al. Differential evolution of cognitive impairment in nondemented older persons. Am J Psychiat 2002;159:436-442.
42. Petersen R.C., Stevens J.C., Ganguli M. et al. Mild cognitive impairment (an evidence-based review). Neurology 2001;56:1131-1142.
43. Petersen R.C. Mild cognitive impairment as a diagnostic entity. J Intern Med 2004;256:183-194.
44. Petersen R.C., Thomas R.G., Grudman M. et al. Vitamin E and donepezil for the treatment of mild cognitive impairment. NEJM 2005;352:2379-2388.
45. Reisberg B, Ferris S., Oo T. et al. Staging: relevance for trial design in vascular burden of the brain. In. Vascular cognitive impairment. Eds. T.Erkinjuntti, S.Gauthier. Martin Dunitz 2002;557-570.
46. Ritchie K., Artero S., Touchon J. Classification criteria for mild cognitive impairment. Neurology 2001;56:37-42.
47. Rockwood K., Wentzel C., Hachinscki V. et al. Prevalence and outcomes of vascular cognitive impairment. Neurology 2000;54:447-451.
48. Schmidtke K., Hull M. Cerebral small vessel disease: how does it progress? J Neurol Sci 2005;229-230:13-20.
49. Scholing W.E. A double-blind study using psychometric tests trivastal versus a reference compound. Tempo Med 1982;114b.
50. Silverman D., Alavi A. PET imaging in the assessment of normal and impaired cognitive function. Radiol Clin N Am 2005;43:67-77.
51. Tang-Wai D.F., Knopman D.S., Geda Y.E. et al. Comparison of the Short test of mental status and the Mini-Mental state examination in mild cognitive impairment. Arch Neurol 2003;60:1777-1781.
52. Thibault J.M., Steiner R.W.P. Efficient identification of adult with depression and dementia. Am Fam Phys 2004;70:1101-1110.
53. Van der Linden M., Juillerat A.-C., Delbeuck X. Cognitive rehabilitation in mild cognitive impairment and prodromal Alzheimer’s disease. Alzheimer’s Dis Rel Dis Ann 2004;81-96.
54. Volkow N.D., Logan J., Fowler J.S. et al. Association between age-related decline in brain dopamine activity and impairment in frontal and cingulate metabolism. Am J Psychiat 2000;157:75-80.
55. Winblad B.,Palmer K.,Kivipelto M. et al. Mild cognitive impairment - beyond contraversies, towards a consensus: report of the International workins group on mild cognitive impairment. J Intern Med 2004;256:240-246.
