Моксифлоксацин улучшает долговременный прогноз у больных с инфекционным обострением хронического бронхита [d]

Многочисленные контролируемые исследования обычно демонстрируют одинаковую клиническую эффективность различных антибиотиков при обострении хронического бронхита, хотя сравниваемые препараты могут существенно различаться по уровню активности в отношении наиболее типичных возбудителей заболевания. В частности, макролидные антибиотики, широко применяемые при хроническом бронхите, характеризуются очень слабой активностью против гемофильной палочки (ответственной за половину всех случаев обострения хронического бронхита) и существенно уступают по этому показателю бета-лактамам и фторхинолонам. Среди антибиотиков, рекомендуемых для лечения хронического бронхита, наибольшей активностью in vitro против гемофильной палочки характеризуются фторхинолоны (МПК₉₀ < 0,05 мкг/мл) – табл. 1 [3].

Таблица 1. Сравнительная активность антибактериальных препаратов in vitro в отношении 2948 клинических штаммов H.influenzae [3]

Закономерен вопрос, действительно ли различия в активности антибиотиков in vitro имеют реальное клиническое значение?

С современных позиций доказательной медицины основным критерием клинической эффективности препаратов являются результаты контролируемых сравнительных исследований. Однако при внебольничных респираторных инфекциях, в частности, при обострении хронического бронхита, результаты контролируемых клинических исследований не могут служить обоснованием для рекомендаций по выбору антибиотика, так как чувствительность таких исследований в выявлении различий между препаратами крайне низка. Это, в первую очередь, связано с тем, что при обострении хронического бронхита уровень спонтанного выздоровления (без антибиотиков) достаточно высокий (более 90%) и для того, чтобы выявить клинически значимые различия между антибиотиками требуется включить в исследование очень большое количество пациентов (несколько тысяч), что мало реально в практической медицине.

Еще одна причина лимитации контролируемых исследований в выявлении различий между антибиотиками – чрезмерная «жесткость» протоколов по критериям включения пациентов в исследование: как правило, в большинстве исследований исключают больных с серьезной сопутствующей патологией, тяжелым обострением, в некоторых исследованиях лимитирован возраст пациентов. То есть в исследованиях обычно не анализируются случаи заболевания с более серьезным прогнозом и те клинические ситуации, при которых можно ожидать этиологическую роль возбудителей с более высоким уровнем антибиотикорезистентности.

Несмотря на кажущуюся равноценную эффективность антибиотиков при хроническом бронхите, мнение экспертов и клинический опыт практических врачей все же позволяет выделить более эффективные антибиотики для лечения обострения хронического бронхита по сравнению с другими. Результаты опроса врачей поликлиник об эффективности различных антибиотиков при хроническом бронхите показали превосходство бета-лактамов по сравнению с макролидами (наши данные). В другом исследовании 75% врачей и 79% пациентов отметили отчетливое превосходство моксифлоксацина по сравнению с макролидами (эритромицин, азитромицин, кларитромицин или рокситромицин) при обострении хронического бронхита [4].

Какие же объективные критерии следует учитывать при оценке эффективности антибиотиков при обострении хронического бронхита?

Исследования последних лет позволили установить отчетливую связь между бактериологическим успехом лечения обострения хронического бронхита и долговременным прогнозом ХОБЛ. Эрадикация возбудителя при хроническом бронхите является наиболее важным фактором благоприятного долговременного прогноза [5]. Установлено, что эрадикация Haemophilus influenzae из бронхиального секрета при обострении заболевания способствует замедлению прогрессирования структурных изменений в бронхах, восстановлению активности факторов местной защиты легких, удлинению сроков ремиссии заболевания [6, 7]. В некоторых исследованиях установлены различия в бактериологической эффективности антибиотиков при обострении хронического бронхита. Например, в работе DeAbate с соавторами было показано, что клиническая эффективность моксифлоксацина и азитромицина при инфекционном обострении хронического бронхита была одинаковой, однако лечение моксифлоксацином сопровождалось существенно более высоким уровнем эрадикации H.influenzae и H.parainfluenzae (97 и 88%) по сравнению с азитромицином (83 и 62%) [8]. Сходные данные были показаны в другом исследовании: грепафлоксацин приводил к более быстрой (на 2-й день лечения) и более полной (93%) эрадикации H.influenzae из мокроты по сравнению с кларитромицином (20% через 7 дней лечения) [9]. Кроме того, эрадикация S.pneumoniae и H.influenzae во время лечения будет также способствовать ограничению селекции в популяции резистентных штаммов микроорганизмов.

Таким образом, при инфекциях с высоким уровнем спонтанного выздоровления, таких как обострение хронического бронхита, основное внимание должно уделяться не столько клиническому, как бактериологическому эффекту лечения, то есть способности антибиотика элиминировать возбудителя из бронхов. Однако при хроническом бронхите во многих случаях сложно оценить истинный уровень эрадикации возбудителей на фоне лечения, так как положительный клинический эффект обычно сопровождается прекращением выделения гнойной мокроты, но при этом совсем не обязательно, что будет достигнута эрадикация возбудителя из бронхов. То есть случаи так называемой предполагаемой эрадикации, которые также относят к положительному бактериологическому эффекту, совсем не обязательно соответствуют истинному уровню эрадикации.

С учетом вышеизложенного наиболее объективным и достоверным критерием эффективности антибиотиков при хроническом бронхите следует считать длительность безрецидивного периода  (долговременный прогноз) и эрадикацию возбудителя.

В пилотном исследовании, учитывающем долговременный прогноз, проведенном в середине 90-х годов было показано, что длительность безрецидивного периода после обострения хронического бронхита составила 142 дня при лечении ципрофлоксацином и 51 день при лечении кларитромицином [10]. Хотя различия не были достоверными, данное исследование показало целесообразность учета длительности ремиссии при сравнении эффективности различных режимов антибактериальной терапии обострения хронического бронхита. В последние годы было проведено два исследования по влиянию моксифлоксацина на долговременный прогноз пациентов с хроническим бронхитом. Выбор моксифлоксацина в качестве основного препарата для лечения обострения хронического бронхита вполне оправдан, так как он характеризуется наиболее выраженной антимикробной активностью in vitro в отношении наиболее актуальных возбудителей обострения хронического бронхита у пациентов всех возрастных групп (табл. 2).

Таблица 2 Сравнительная активность фторхинолонов in vitro в отношении возбудителей обострения хронического бронхита [11]

В 2001-2003 г.г. мы провели открытое, рандомизированное, проспективное, многоцентровое, сравнительное клиническое исследование моксифлоксацина и макролидных антибиотиков при лечении инфекционного обострения у больных с хроническим бронхитом. В исследование включались пациенты с документированным диагнозом обострения хронического бронхита.

Все пациенты были рандомизированы на две группы: 1 группа получала моксифлоксацин внутрь в дозе 400 мг один раз в сутки в течение 5 дней; 2 группа получала макролидный антибиотик в стандартной дозе (по усмотрению врача) в течение 7 дней (азитромицин 5 дней). У пациентов оценивали клиническую эффективность лечения на 3-5 день после окончания терапии. В последующие сроки в течение 12 месяцев осуществляли контроль за пациентами с целью выявления обострений заболевания и фиксировали потребность в повторных назначениях антибиотиков.

Оценка клинической эффективности лечения обострения была проведена у 29 пациентов, получавших моксифлоксацин и 31 пациента, получавшего макролид (азитромицин, спирамицин или кларитромицин). Пациенты обеих групп не различались по возрасту (средний возраст пациентов 1 и 2 группы был 58,1 и 57,3 года), давности ХОБЛ и выраженности инфекционного обострения.

На фоне применения моксифлоксацина клиническая эффективность лечения обострениях бронхита составила 96,6%, на фоне макролидных антибиотиков – 93,5%. Переносимость препаратов была хорошей, нежелательные явления (возможно связанные с препаратом) отмечены соответственно у 6,9 и 6,5% больных.

В настоящее время обработаны результаты 6 месячного наблюдения за пациентами после окончания терапии. Повторное инфекционное обострение хронического бронхита, потребовавшее назначения антибиотиков, наблюдалось у 3,6% пациентов, получавших моксифлоксацин, и 13,8% пациентов, получавших макролидный антибиотик. Срок ближайшего обострения составил соответственно 4 и 1,5 месяца.

Таким образом, предварительные результаты позволяют сделать заключение, что моксифлоксацин по сравнению с макролидными антибиотиками улучшает долговременный прогноз при обострении хронического бронхита, при этом частота повторных бронхо-легочных инфекций в ближайшие 6 месяцев при лечении моксифлоксацином в 3,8 раза меньше, чем при применении макролидов.

Исследование MOSAIC. Результаты данного международного, многоцентрового, двойного-слепого, сравнительного исследования моксифлоксацина и стандартных режимов терапии (СРТ) обострения хронического бронхита представлены в 2003 г. на двух международных конференциях [12, 13]. 

В исследование было включено 733 пациента с инфекционным обострением хронического бронхита, из них 357 пациентов получали моксифлоксацин в дозе 400 мг один раз в сутки в течение 5 дней, 376 пациентов – в течение 7 дней СРТ (амоксициллин 500 мг 2 раза в сутки или кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки или цефуроксим аксетил 250 мг 2 раза в сутки). Пациенты сравниваемых групп не различались по возрасту (средний возраст 64,5 и 62,5 лет), полу, наличию сопутствующей патологии, длительности курения и давности заболевания, а также тяжести обострения.

Положительный клинический эффект наблюдался у 87,6% пациентов, получавших моксифлоксацин, и у 83,0% пациентов, получавших СРТ, при этом полное исчезновение симптомов обострения в конце лечения отмечено соответственно у 70,9 и 62,8% больных (различия достоверны, P=0,02). Бактериологическая эффективность (эрадикация возбудителя) была также выше в группе моксифлоксацина (92 и 81%, P=0,05). Средний интервал между окончанием лечения и последующим обострением был на 2 недели больше при  применении моксифлоксацина (133 и 118 дней).

Проведенное исследование показало более высокую как клиническую так и бактериологическую эффективность моксифлоксацина при лечении обострения хронического бронхита по сравнению со СРТ и лучший долговременный прогноз при применении моксифлоксацина.

В заключение следует отметить, что моксифлоксацин, наряду с более высокой активностью in vitro в отношении основных респираторных возбудителей, имеет также отчетливое преимущество при  лечении пациентов с обострением хронического бронхита в сравнении с амоксициллином, цефалоспоринами II поколения и макролидными антибиотиками. Лечение моксифлоксацином приводит к более выраженному клинико-бактериологическому эффекту (выздоровление + эрадикация) при обострении хронического бронхита, что сопровождается удлинением безрецидивного периода и характеризует улучшение долговременного прогноза при ХОБЛ. 

 Литература
1. Anthonisen NR, Manfreda J, Warren CP, et al. Antibiotic therapy in acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Ann Intern Med 1987; 106:196-204.
2. Saint S, Bent S, Vittinghoff E, et al. Antibiotics in chronic obstructive pulmonary disease exacerbations. A meta-analysis. JAMA 1995; 273:957-60.
3. Hoban D, Felmingham D. The PROTECT surveillance study: antimicrobial susceptibility of H.influenzae and M.catarrhalis from community-acquired respiratory tract infections. J Antimicrob Chemother 2002; 50 (Suppl 1):49-59.
4. Bauer T, Landen H. Rapid resolution of symptoms with moxifloxacin therapy in 7223 patients with acute exacerbation of chronic bronchitis. Comparison with prior macrolide therapy. Clin Drug Invest 2002; 22 (10): 641-51.
5. Pechere J-C, Lacey L. Optimizing economic outcomes in antibiotic therapy of patients with acute bacterial exacerbation of chronic bronchitis. J Antimivrob Chemother 2000; 45; Topic T2: 19-24.
6. Moxon ER, Murphy TF. Haemophilus influenzae. In: Principles and practice of infectious diseases (Vol. II). Ed. By G.L. Mandell, J.E.Bennett, R.Dolin. 5^th Edition. Churchill Livingstone, Philadelphia, USA, 2000: 2369-78.
7. Murhy TF, Sethi S. Bacterial infection in chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis 1992; 146:1067-83.
8. DeAbate CA, Mathew CP, Warner JH, Heyd A, Church D. The safety and efficacy of short course (5-day) moxifloxacin vs. azithromycin in the treatment of patients with acute exacerbation of chronic bronchitis. Respir Med 2000; 94: 1029-37.
9. Tran JQ, Ballow CH, Forrest A, et al. Comparison of the abilities of grepafloxacin and clarithromycin to eradicate potential bacterial pathogens from the sputa of patients with chronic bronchitis: influence of pharmacokinetic and pharmacodynamic variables. J Antimicrob Chemother 2000; 45; Topic T2: 9-17.
10. Chodosh S, Schreurs A, Siamai G, et al. Efficacy of oral ciprofloxacin vs. clarithromycin for treatment of acute bacterial exacerbations of chronic bronchitis. Clin Infect Dis 1998; 27: 730-8.
11. Saravolatz LD, Leggett J. Gatifloxacin, gemifloxacin, and moxifloxacin: the role of 3 newer fluoroquinolones. Clin Infect Dis 2003; 37: 1210-5.
12. Wilson R, Jones P, Schaberg T, et al. A clinical and outcomes assessment of the management of acute exacerbation of chronic bronchitis (AECB): the MOSAIC study [abstract P3371]. ERS, Vienna, September 2003.
13. Wilson R, Allegra L, Huchon G, et al. The MOSAIC study: prognostic subgroup analysis of the efficacy of moxifloxacin (MFX) compared to standart antibiotic treatment (STD) in acute exacerbations of chronic bronchitis (AECB) [abstract L-1593]. 43^rd ICAAC, American Society for Microbiology, Chicago, USA, September 2003.