Кашель при воспалительных заболеваниях легких: вопросы диагностики и лечения

Статьи

Опубликовано в журнале, Consilium medicum, 2007 Е.И.Шмелев

Кашель - один из наиболее распространенных симптомов поражения органов дыхания. Однако этот симптом наблюдается при некоторых заболеваниях сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта, метаболических расстройствах, поражении ЦНС и некоторых других более редких клинических ситуациях. С физиологических позиций - кашель является одним из важнейших механизмов удаления чужеродных веществ из дыхательных путей, начиная с мельчайших частиц вредоносных субстанций (табачный дым и др.) и кончая довольно крупными предметами (аспирация инородных тел, желудочного содержимого). Кашель является рефлексом, возникающим при раздражении соответствующих рецепторов или отделов рефлекторной дуги данного рефлекса. Рефлекторная дуга кашлевого рефлекса состоит из 5 основных частей: 1) кашлевые рецепторы; 2) афферентные нервы; 3) медуллярный кашлевой центр; 4) эфферентные нервы; 5) эффекторы (дыхательные мышцы) (табл. 1).

Таблица 1. Структурные компоненты кашлевого рефлекса

Рецепторы	Афферентные нервы	Кашлевой центр	Эфферентные нервы	Эффекторы
Гортань Трахея Бронхи Плевра	Ветви n. vagus		N. vagus N. phrenicus	Мышцы гортани, трахеи, бронхов. Диафрагма
Слуховой проход Желудок		Medulla oblongata, Pons	N. intercostales, lumbales	Мышцы, интеркостальные, живота
Нос Придаточные пазухи носа Глотка	N. trigeminus N. glossopharingeus		N. trigeminus N. facialis	Верхние дыхательные пути
Перикард Диафрагма	N. phrenicus		N. hypoglossus	Вспомогательные дыхательные мышцы

Возникает кашель при раздражении рецепторов блуждающего нерва в кашлевых рефлексогенных зонах, важнейшие из которых расположены в слизистой оболочке гортани, голосовых связках, бифуркации трахеи и в местах деления крупных бронхов (бронхиальных шпор). В мелких бронхах рецепторы кашлевого рефлекса отсутствуют (это так называемая немая зона), поэтому при избирательном их поражении патологический процесс может длительно протекать без кашля, проявляясь только одышкой.

Основные раздражители кашлевых рецепторов:

изменения во вдыхаемом воздухе (колебания температуры и влажности - холодный или сухой воздух),

поллютанты,

мокрота, назальная слизь,

аллергены,

воспаление,

механические воздействия (инородные тела, давление опухоли),

гипервентиляция,

гипероксия. Частота и интенсивность кашля зависят не только от силы раздражителя и его локализации в органах дыхания, но и от возбудимости кашлевых рецепторов (кашлевого порога). Кашлевой порог имеет индивидуальные различия и может колебаться у одного и того же человека в различные фазы течения болезни. Порог раздражения понижается при простудных заболеваниях, при этом кашель возникает от незначительных причин или повышается у ослабленных больных, при алкогольной интоксикации. Наиболее чувствительными рефлексогенными зонами являются задняя поверхность надгортанника, передняя межчерпаловидная поверхность гортани, область голосовых связок и подскладочного пространства, бифуркация трахеи и места ответвлений долевых бронхов. Количество рецепторов в бронхах убывает по мере уменьшения их диаметра. Разветвления сегментарных бронхов малочувствительны к раздражениям. Существует точка зрения, что раздражение вначале вызывает бронхоспазм, который затем стимулирует кашлевой рефлекс. Вызвать кашель путем непосредственного раздражения легочной ткани в эксперименте не удается. При патологических процессах в легочной паренхиме кашель может появиться при попадании мокроты в достаточно крупные бронхи, либо при вовлечении в патологический процесс плевры. Наиболее чувствительные рефлексогенные зоны плевры расположены в прикорневых участках и ребернодиафрагмальных синусах, но кашлевой рефлекс вызывается при раздражении и других ее участков. Раздражения с чувствительных окончаний блуждающего нерва, находящихся в дыхательных путях, или рецепторов плевры передаются в кашлевой центр продолговатого мозга, где при участии полисинаптических связей ретикулярной формации организуется сложнокоординированная реакция мышц бронхов, гортани, грудной клетки, живота, диафрагмы. Формирование кашлевого рефлекса находится под контролем деятельности коры головного мозга. Кашель может быть подавлен или вызван произвольно (А.Г Чучалин, В.Н.Абросимов). При каких же болезнях наблюдается кашель? Практически при всех болезнях органов дыхания. При этом интенсивность кашля зависит от преимущественной зоны поражения. Так, при дебюте пневмококковой пневмонии, идиопатического фиброзирующего альвеолита, когда основной плацдарм патологических изменений расположен в альвеолах, кашель не является доминирующим симптомом, а характеризуется как покашливание. В то же время для трахеобронхиальной дискинезии, центрального рака легких, коклюша характерен изнуряющий кашель, нередко приводящий к осложнениям. Основными "спутниками" кашля являются выделение мокроты и одышка, выраженность и интенсивность которых зависит от заболевания, при котором наблюдается кашель, его фазы и стадии. Однако есть некоторые общие закономерности, которые могут характеризовать кашель. Поскольку кашель направлен на удаление раздражающих субстанций из воздухоносных путей, то при их удалении (инородное тело, слизь, мокрота) рефлекс прекращается. Характерный для воспаления отек слизистой оболочки будет раздражать кашлевые рецепторы до стихания воспаления. Механическое воздействие на кашлевые рецепторы опухолевыми массами (центральный рак легких), увеличенными лимфатическими узлами (саркоидоз) или пролабирование стенок крупных воздухоносных путей при трахеобронхиальной дискинезии - частые причины "неэффективного" кашля, который не прекращается самостоятельно. Следует напомнить, что кашель может возникать при поражении ребер и диафрагмы. Наряду с болезнями органов дыхания кашель может быть симптомом "нелегочных" болезней. Однако "традиционная" ориентация терапевта направлена в первую очередь на поиск болезней органов дыхания, резистентных к проводимой терапии, что создает тупиковую ситуацию, именуемую порой "беспричинным" кашлем. В первую очередь это болезни ЛОР-органов, среди которых важное место занимает постназальный затек (postnasal drip syndrome), возникающий при синуситах, ларингитах, ринитах и проявляющийся кашлем, вызываемым затеканием слизи в кашлевые рефлексогенные зоны дыхательных путей. Кашель могут провоцировать аденоиды, рак гортани, длинна увуля и серные пробки. Некоторые болезни желудочно-кишечного тракта могут сопровождаться кашлем: постхолецистэктомический синдром, поддиафрагмальный абсцесс, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, которая часто осложняется гастроэзофагеальным рефлюксом (ГЭР). Кашель и бронхиальная обструкция при ГЭР возникают в результате микроаспирации желудочного содержимого пищевода и стимуляции рецепторов n. vagus дистальной части пищевода. При некоторых заболеваниях сердечно-сосудистой системы кашель является составной частью симптомокомплекса, определяющего нозологическую форму. Это тромбоэмболия легочной артерии, сердечная недостаточность, аневризма аорты, перикардит, пороки сердца. Лекарственный кашель - довольно часто наблюдаемое явление. Вдыхание порошковых форм препаратов у некоторых лиц вызывает кашель. Известно возникновение кашля при приеме каптоприла, амиодарона. ингаляциях кислорода. Кашель может сопровождать респираторный алкалоз, подагру, синдром Шегрена, увеличение щитовидной железы, возникать после струмэктомии, при менингите, при психоэмоциональных расстройствах. Об этом надо помнить и при установлении причин кашля учитывать многообразие болезней, сопровождающихся кашлем. Кашель - далеко не безобидный симптом и может приводить к различным осложнениям в результате резкого повышения внутригрудного давления. Спонтанный пневмоторакс, повреждения грудной клетки, кровохарканье, увеличение паховых и формирование диафрагмальных грыж, нарушения сердечного ритма, церебральные нарушения, недержание мочи, кала, обморочные состояния -далеко не полный перечень осложнений кашля. Смысл диагностики кашля заключается не столько в обнаружении этого симптома, т.к. это обычно легко, а в выявлении заболевания, сопровождающегося кашлем, определения степени пользы и вреда, приносимого кашлем, а также определению мер по лечебному воздействию на кашель. И все-таки, наиболее часто кашель наблюдается при болезнях органов дыхания. Острые респираторные заболевания, пневмонии, хронический бронхит, туберкулез легких, плевриты, ХОБЛ, бронхиальная астма - болезни, при которых кашель чаше всего является результатом воспаления. Уменьшение выраженности кашля (без применения специальных подавляющих кашлевой центр препаратов) обычно знаменует стихание активности воспаления. При инфекционной природе воспаления (пневмонии, обострения ХОБЛ) антибактериальная терапия может вести к уменьшению выраженности кашля. Но продолжительность антибактериальной терапии всегда (в классических случаях) короче, чем продолжительность воспаления и "противокашлевое" действие антибиотика можно рассматривать как опосредованное за счет подавления инфекционного компонента воспаления. В принципе любой препарат, обладающий противовоспалительным действием, может подавлять кашель воспалительной природы. Однако среди противовоспалительных лекарственных средств особое место занимает Эреспал(фенспирид). Противовоспалительное действие фенспирида при хроническом воспалении проявляется на различных уровнях дыхательного тракта. В верхних дыхательных путях, трахее и дистальных отделах снижает гиперплазию бокаловидных клеток, секретирующих муцин, уменьшает объем секреции и содержание в секрете гексозы и фруктозы. С фармакологической точки зрения, по механизму действия фенспирид, как и стероиды, оказывает ингибирующее действие на активность фосфолипазы А₂ (ФЛА₂). При этом, если кортикостероиды ингибируют активность ФЛА₂ через индукцию синтеза специального белкаингибитора, то фенспирид блокирует транспорт ионов Са²⁺, необходимых для активации ФЛА₂. Следовательно, по точке приложения противовоспалительного действия и ффективности каскада арахидоновой кислоты, фенспирид сопоставим с кортикостероидами и, подобно им, прерывает формирование как простагландинов и тромбоксана, так и лейкотриенов. Однако фенспирид не является стероидным гормоном и поэтому его применение не сопровождается характерными для стероидов побочными эффектами. К настоящему времени, механизм действия фенспирида изучен также в отношении его антигистаминного эффекта (блокирует H₁-гистаминовые рецепторы) и влияния на свободные радикалы. Препарат снижает образование перекиси водорода, примерно на 30% и подавляет продукцию малонового диальдегида на 43%. При этом, вероятно, фенспирид воздействует на раннюю стадию клеточной продукции свободных радикалов. Указывается также бронхолитическое действие этого препарата, которое объясняется тем, что фенспирид является α- адренолитиком и вызывает специфическую ингибицию фосфодиэстеразы - фермента, участвующего в катаболизме цАМФ, а также предотвращает сокращение гладкой мускулатуры, вызываемой ацетилхолином, серотонином, субстанцией Р, нейрокинами, лейкотриеном D₄, причем воздействие это носит неспецифический характер и относится ко всем контрактильным агентам. В экспериментальных моделях in vitro и in vivo изучено влияние фенспирида на высвобождение тромбоксана В, простагландинов (PG D₂ и 9α11β PGF2α) и лейкотриенов (LTC₄, LTD₄), а также синтез дериватов арахидоновой кислоты. Данные, полученные в этих исследованиях, суммировались авторами следующим образом: фенспирид снижает образование метаболитов простациклина и уровень тромбоксана в комплексе с простагландином Е. Таким образом, фенспирид обладает уникальным фармакологическим действием в отношении воспалительных процессов, протекающих в органах дыхания, отличающимся и от действия кортикостероидов КС. Фенспирид с успехом применен при острых респираторных заболеваниях (Коровина с соавт, 2005). Под влиянием препарата происходило сокращение периода сухого и влажного кашля (рис.1). Рис.1 Динамика сухого и влажного кашля у пациентов с ОРЗ.Дворецким Л.И. и соавт. (2006) показано еще одно достоинство фенспирида при ОРЗ. Известно, что в борьбе с изнуряющим кашлем врач и больной пытаются использовать большое количество порой мало совместимых лекарств в надежде на улучшение, что называется полипрагмазией. Применение фенспирида привело к существенному снижению количества назначаемых препаратов, ограничиваясь в 81,3% случаев 1-2 препаратами (табл. 2). Табл. 2. Количество препаратов, назначенных пациентам при ОРЗ.

Использованные препараты	Группа Эреспала, %	Группа сравнения,%
Антисептики	0	31,5
Муколитики и отхаркивающие	0	69,5
Антигистаминные	0	42,6
Парацетамол	45,7	49,3
Антибиотики	1,1	41,3
Иммуномодуляторы	0	17,4
Капли в нос	7,6	34,2
Витамины	22,3	31,5
Другие препараты	2,1	3,4

Жданов В. и соавт. с успехом использовали фенспирид в реабилитационной терапии пневмоний (рис. 2). Рис.2 Динамика кашля и мокроты у пациентов с пневмонией.Нами (Куницына ЮЛ., Шмелев Е.И.2003) изучены лечебные возможности фенспирида у больных I и II стадиями ХОБЛ. Исследовано 125 больных ХОБЛ, мужчин 80 чел.( 56%), женщин 45 (46%). Средний возраст 57,02 ± 11,37 лет. Курильщики составили - 55,2%, из них мужчин - 75,4%, женщин - 24,6%. Средний индекс курения составил 224,17 ± 10,06, средний показатель пачка/лет 30,41 ± 2,18. Методом рандомизации больные разделены на 2 группы: основная -76 больных и группа сравнения (контрольная) - 49 больных. Из них 58 были в фазе стабильного течения, 67 - в фазе обострения (при "неинфекционном" обострении заболевания: без документированной и/или предполагаемой бактериальной инфекции, т.е. не нуждающимся в применении антибактериальной терапии). Всем 125 больным ХОБЛ в соответствии с выраженностью обструкции налажена систематическая бронходилатирующая терапия. Кроме того, 25 человек основной группы со стабильной ХОБЛ получали фенспирид в дозе 80 мг. 2 раза в сутки на протяжении 6 месяцев, а 10 чел. (II стадия ХОБЛ) получали ингаляции беклометазона 200 мкг. а 2 раза в сутки в течение 6 месяцев. Из 67 больых ХОБЛ в фазе обострения 26 получали 2-х недельный курс фенспирида, 26 - только бронходилататоры, 13 -системные кортикостероиды (20 мг в сутки по преднизо-лону) в течение недели с постепенной отменой в последующие 7 дней. Изменения отдельных респираторных симптомов в течение шестимесячного наблюдения значительно различались в зависимости от проводимой терапии и стадии ХОБЛ, что особенно заметно в кратности регрессии респираторной симптоматики за шестимесячный период наблюдения. Особенно показательными явились изменения в группе лечения фенспиридом при I стадии. ХОБЛ, причем более выраженное уменьшение респираторной симптоматики отмечено по показателям выделения мокроты - сократились в 7,82 раза и количеству сухих хрипов над легкими - сократились в 6,3 раза, одышка уменьшилась только в 3,63 раза, а кашель - в 3,84 раза (табл. 3, 4). При II стадии ХОБЛ в группе лечения фенспиридом отмечена похожая тенденция, однако регрессия показателей была ниже, чем при I стадии ХОБЛ, но по сравнению с группой лечения беклометазоном и группами контроля отличалась существенно, особенно по таким показателям, как кашель - уменьшился в 2,51 раза, выделение мокроты - уменьшилось в 2,72 раза и количество сухих хрипов над легкими - уменьшилось в 2,85 раза, в то время как одышка уменьшилась только в 1,74 раза. В группе лечения беклометазоном при II стадии ХОБЛ заметной тенденции к регрессированию клинической симптоматики, по сравнению с контрольной группой, отмечено не было.

При динамическом клиническом наблюдении было установлено, что существенные изменения в респираторной симптоматике наблюдались только в группах лечения фенспиридом. Причем при I стадии ХОБЛ это явление отмечалось к 1-2 месяцу исследования, достигая максимальных значений к четвертому месяцу, тогда как при II стадии ХОБЛ регрессия симптомов происходила постепенно к 6 месяцу. Изменение интенсивности кашля под влиянием разных режимов терапии больных ХОБЛ (табл. 5) демонстрирует отчетливое влияние фенспирида на этот респираторный симптом. Таблица 5. Динамика выраженности кашля у больных I и II стадии ХОБЛ в результате 6-месячной терапии

Группа	До лечения	Время терапии, мес
		1	2	4	6
ХОБЛ I стадии, Ф	2,42±0,18 2,	1,58±0,18**	0,88±0,18***	0,50±0,09***	0,63±0,18***
ХОБЛ I стадии, контроль	30±0,10	2,10±0,21 1,	2,00±0,21	1,80±0,21	1,80±0,31
ХОБЛ II стадии, Ф	2,31±0,17	38±0,25**	1,00±0,17***	0,92±0,17***	0,92±0,17***
ХОБЛ II стадии, Б	2,30±0,10	2,30±0,21	2,1±0,10	2,00±0,21	2,00±0,21
ХОБЛ II стадии, контроль	2,23±0,17	1,92±0,17	1,92±0,17	1,92±0,17	1,85±0,25

Ни беклометазон, ни изолированное назначение бронхолитиков существенно не влияло на выраженность кашля. Изменение динамики выделентя мокроты (табл. 6) было аналогично изменению интенсивности кашля.

Таблица 6. Динамика выделения мокроты у больных I и II степени ХОБЛ в результате 6-месячной терапии

Группа	До лечения	Время терапии, мес
		1	2	4	6
ХОБЛ I стадии (Ф)	2,58±0,27	1,08±0,27*	0,58±0,27*	0,33±0,18*	0,33±0,18*
ХОБЛ I стадии (контроль)	2,40±0,31	2,10±0,31	2,00±0,21	2,10±0,21	1,90±0,10
ХОБЛ II стадии (Ф)	2,31±0,17	1,69±0,29	1,19±0,25**	1,08±0,25*	0,85±0,25*
ХОБЛ II стадии (Б)	2,20±0,10	2,00±0,10	2,00±0,21	2,00±0,21	2,00±0,21
ХОБЛ II стадии (контроль)	2,08±0,33	1,69±0,25	1,77±0,25	1,85±0,25	1,85±0,33

Примечание. Ф - фенспирид, Б - беклометазон. *р<0,05 исходным показателем, **р<0,05 по сравнению с контрольной группой.Изменения основных респираторных симптомов у больных ХОБЛ при обострении, не требующем антибактериальной терапии, представлены в табл. 7, из которой следует, что действие фенспирида и кортикостероидов на выраженность клинической симптоматики аналогична, а регрессия основных признаков обострения в группах сравнения, получавших лишь усиленную бронходилатирующую терапию и муколитики, менее выражена.

Таким образом, нами получены данные о значительном снижении интенсивности кашля у больных ХОБЛ как в стабильном состоянии, так и при обострениях, причем наилучшие результаты достигнуты в I стадии ХОБЛ. Наряду с уменьшением кашля происходила регрессия и других респираторных симптомов. При этом при стабильной ХОБЛ фенспирид по своей эффективности превосходил беклометазон. Позже в 7-ми российских центрах было проведено открытое сравнительное рандомизированное многоцентровое исследование эффективности фенспирида у пациентов со стабильной ХОБЛ с ОФВ₁ между >50% и <80% от должного уровня (А.Г.Чучалин, с соавт.2005). В процессе исследования установлено, что под влиянием фенспирида наиболее существенно снижалась выраженность кашля, чего не происходило в группе сравнения (рис 3). Рис.3. Динамика выраженности кашля у больных хронической обструктивной болезнью легких.

0 баллов - нет кашля, 1 - кашель по утрам, 2 - редкое покашливание в течение дня, 3 - постоянный кашельPirozinski et al.(2005) проведено многоцентровое двойное слепое плацебоконтролируемое исследование эффективности фенспирида у 189 больных со стабильной ХОБЛ с ОФВ1 между >40% и <80% от должного уровня. В табл. 8 показаны основные изменения кашля под влиянием фенспирида в процессе 6-месячной терапии. Таблица 8. Выраженность респираторной симптоматики (в %) до и после применения Фенспирида у больных хроническим бронхитом

Симптом	Группа Эреспала (n=75)		Группа плацебо (n=82)
	до лечения	через 6 мес	до лечения	через 6 мес
Кашель*
симптом отсутствует	1,3	17,3	2,4	15,9
Незначительный	32,0	64,0	26,8	47,6
Умеренный	45,3	17,3	47,6	26,8
Интенсивный	20,0	1,3	20,7	7,3
очень интенсивный	1,3	0,0	2,4	2,4
Отхаркивание отделяемого**
симптом отсутствует	6,7	32,0	7,3	20,7
Незначительное	45,3	52,0	41,5	53,7
Умеренное	45,3	16,0	43,9	22,0
Обильное	2,7	0,0	7,3	3,7
Характер отделяемого***
не отхаркивается	8,0	34,7	6,1	22,0
Слизистое	74,7	62,7	73,2	67,1
гнойно-слизистое	12,0	1,3	17,1	8,5
Гнойное	5,3	1,3	3,7	2,4

Примечание. Различия между группами в конце исследования *р=0,037, **р=0,049, ***р=0,021.Авторами убедительно показаны возможности снижения выраженности кашля под влиянием фенспирида, кроме того было показано, что терапия фенспиридом позволяет уменьшить количество и на 54% длительность обострений. Таким образом, и теоретические предпосылки и результаты многочисленных исследований показывают, что при воспалительной природе кашля (острые и хронические заболевания) применение фенспирида ведет к значительному снижению выраженности этого симптома. Следует подчеркнуть, что действие фенспирида нельзя сравнивать с быстродействующими препаратами для терапии неотложных состояний. Для получения ощутимого действия препарата требуется время - от нескольких дней до недель. Поэтому в ситуациях, когда кашель воспалительной природы (при острых респираторных заболеваниях) носит мучительный изнуряющий характер и чреват осложнениями, можно использовать быстродействующие средства. При этом их применение не исключает назначение фенспирида. При сухом мучительном непродуктивном кашле во избежание осложнений можно на короткий период назначать средства, подавляющие кашлевой рефлекс ( но полностью его подавлять не следует, помня об очищающей функции кашля), в случаях мукостаза, связанного с нарушением мукоцилиарного транспорта и вязкой мокротой - мукорегуляторы ( разжижающие мокроту и усиливающие моторику реснитчатого аппарата). Следует помнить, что мукорегулирующим действием (в определенной степени) обладают и общеизвестные бронходилататоры. Таким образом, завершая настоящую работу, следует подчеркнуть следующие положения:

Диагностика кашля состоит преимущественно в установлении нозологической формы, симптомом которой является кашель.

Кашель может сопровождать многие заболевания внутренних органов, а не только респираторной системы.

Кашель воспалительной природы - надежный клинический показатель активности воспалительного процесса.

В лечении кашля воспалительной природы нужно выделять средства "базисной" терапии, обладающие противовоспалительным действием, и средства ситуационной (неотложной) терапии.

Фенспирид - надежное средство базисной терапии кашля воспалительной природы. К средствам ситуационной терапии кашля следует относить препараты, подавляющие кашлевой рефлекс, и мукорегуляторы. Учет предлагаемых положений в значительной мере может помочь практическому врачу в работе с кашляющими больными. Литература
1. Чучалин АГ., Абросимов ВН. Кашель. Рязань, 2002.
2. Куницина ЮЛ, Шмелев ЕИПротивовоспалительная терапия больных при хронической обструктивной болезни легких. Пульмонология. 2003; 2: 21-5.
3. Чучалин АГ. и др. Эффективность фенспирида (Эреспала) у больных хронической обструктивной болезнью легких. Пульмонология. 2005; 5.
4. Шмелев ЕИ. Хроническая обструктивная болезнь легких. М, 2003.
5. PirozinskiM et al. The efficacy of fenspirid on the number of exacerbations and the time of first exacerbation in patients with chronic bronchitis. Pol Merk Lek 2005; XIX: 110,139.
6. Жданов В.Ф., Сазонец ОИ.,Савина Т.И. "О применении Эреспал в восстановительном лечении и реабилитации больных пневмонией". Пульмонология. 20004; 5 с. 55-61.
7. Коровина НА и соавт., Клиническая фармокология и терапия. 5 с 1-4.

Комментарии