О проблеме резистентности

ЖУРНАЛ "ПРАКТИКА ПЕДИАТРА"

Опубликовано в журнале:
«Практика педиатра», 2015, сентябрь-октябрь, с. 4-8 С.С. Постников, д. м. н., профессор, А.Н. Грацианская, к. м. н., М.Н. Костылева, к. м. н.,
кафедра клинической фармакологии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова

С введения в клиническую практику сначала сульфаниламидов, а затем пенициллина (40-е годы ХХ века) казалось, что проблема бактериальных инфекций решена навсегда, что и позволило американскому эпидемиологу У. Стюарту в 1969 году заявить: «Пришло время закрыть книгу инфекционных болезней. Война против эпидемий выиграна». Однако это суждение оказалось несостоятельным, и по прошествии 40 лет ВОЗ вынуждена была констатировать, что резистентность к антибиотикам (АБ) является одной из трех важнейших угроз здоровью человечества, тем самым признав, что микробная устойчивость перестала быть делом одного пациента, а стала всемирной проблемой. Так, только в США и Европейском союзе (ЕС) от полирезистентных инфекций умирает около 50 тыс. больных [1]. Кроме того, в настоящее время не существует принципиально нового класса АБ, в связи с чем все чаще раздаются тревожные голоса, что мы постепенно вступаем в постантибиотическую эру [2].

Возникновение резистентности микробов - закономерное биологическое явление. Убежденность в том, что АБ могут все, привела к созданию и использованию десятков оригинальных препаратов и сотен дженериков, что создало интенсивное давление на микромир, находящийся как внутри нас, так и вовне, который вынужденно отреагировал созданием механизмов устойчивости, а также появлением в клинической практике таких супермикробов, как B. cepacia и Achromobacter, исходно полирезистентных.

Возникновение и распространение резистентности обусловлено не только способностью микроорганизмов развивать устойчивость и существовать в определенной экологической нише, но и возможностью независимого переноса механизмов резистентности между различными видами бактерий с помощью мобильных генетических элементов (плазмид). Так, например, резистентность энтерококков к гентамицину была приобретена от стафилококков [2].

Формирование резистентности, то есть образование некоторой критической массы бактерий, устойчивой к АБ [3], идет несколькими путями.

Пищевая безопасность. Продукция агропромышленного комплекса, где широко при-меняют АБ для лечения животных, а в малых дозах - для ускорения их роста, оказывает давление на микрофлору. Так, например, в США в 2010 году с этой целью было израсходовано 13 тыс. тонн АБ [4].

Недобросовестные производители лекарств (ЛС). В России на лекарственном рынке циркулирует от 20 до 40% фальсификата [5], одной из самых частых форм которого является недовложение активного вещества [6]. В случае с АБ это не только снижение эффективности лечения и удлинения его сроков с ухудшением прогноза, но и возможность «подтолкнуть» микробов к созданию средств защиты.

В значительной части случаев (40%) применение АБ - это самостоятельное (не всегда оправданное) решение родителей, ведь 80% семей в РФ имеют в домашних аптечках АБ, чаще всего это дженерики, качество которых нередко хромает. При этом 17% потребителей пополняют запас по совету знакомых и родственников [5].

Однако самый существенный вклад в возникновение проблемы резистентности вносит медицинское сообщество. Прежде всего это безрецептурная продажа (4-е место среди всех ЛС занимают АБ), при этом, по данным [5], большинство опрошенных (73%) положительно относятся к этому из-за удобства и экономии времени в связи с трудностями попадания к врачу в поликлинике. При покупке ЛС в аптеке треть опрошенных прислушиваются к совету фармацевта или приходят с готовым мнением, сформированным медицинскими изданиями, Интернетом, передачами о здоровье, рекламой.

При назначении АБ врачи нередко находятся в плену устойчивых заблуждений, что приводит к необоснованному и нерациональному их применению.

Вот наиболее распространенные заблуждения:

1. АБ оказывают жаропонижающий эффект.
2. АБ оказывают противовоспалительное действие.
3. Повышение температуры есть, как правило, проявление инфекции, причем бактери альной. (В результате нередко АБ назначаются при любом повышении температуры.)
4. АБ нужно назначать при ОРВИ для профилактики пневмонии. Но ведь такие проявления ОРВИ, как ринит, катаральный отит, бронхит, обладают высоким потенциалом спонтанного выздоровления [6]. В этом случае участковый педиатр может стать одной из ключевых фигур по сдерживанию формирования резистентности.

Варианты нерационального применения АБ [7]

1. Назначение АБ при отсутствии признаков бактериальной инфекции (ускорение СОЭ, повышение СРБ и прокальцитонина, нейтрофилез).
2. Выбор АБ без учета предполагаемой флоры и способности накапливаться в органе-мишени.
3. Применение аминогликозидов (АМГ) и бета-лактамов без учета их фармакодинамических особенностей.
4. Необъяснимо частое назначение гентамицина, цефазолина и ципрофлоксацина для лечения внебольничной пневмонии (чаще всего пневмококковой этиологии).
5. Необоснованная длительность АБ-терапии до полного купирования симптоматики и лабораторных показателей, например при амбулаторной пневмонии.
6. Неоправданно широкое применение «новых» АБ при сохраненной чувствительности к «старым», например БГСА к пенициллину.
7. Частая смена АБ.
8. Назначение АБ без учета региональных данных по резистентности различных возбудителей.
9. Назначение АБ при бессимптомной бак- териурии.

Последствия нерационального применения АБ

1. Неэффективность лечения с ухудшением прогноза.
2. Рост летальности.
3. Рост резистентности.
4. Количество побочных эффектов (ПЭ) на АБ превышает их частоту на других ЛС.
5. Избыточная лекарственная нагрузка: в привязке к АБ часто назначаются антигистаминные препараты, антимикотики, средства для коррекции дисбиоза, иммуномодуляторы [8, 9].

Состояние с резистентностью в России можно рассмотреть на примере внебольничной пневмонии (ВП) - наиболее частой формы острого инфекционного заболевания легких у детей.

Заболеваемость ВП в России у детей в возрасте от 1 мес. до 15 лет составляет 4-17:1000, а наиболее часто болеют дети в возрасте до 4 лет (40:1000) и у них она является основной причиной смерти [9, 11].

Основным респираторным патогеном ВП среди бактериальных возбудителей является S. pneumonia (70-85%), и если с начала 90-х годов пневмококк сохранил свои лидирующие позиции, то он не мог не измениться качественно за этот период [11-17].

При этом российские данные расходятся с зарубежными: так, в США резистентность пневмококка к пенициллину достигла 43%, а в РФ она не превышает 6-8% [6, 18]. Отчасти это объясняется тем, что пенициллин начал применяться в США с середины 40-х годов ХХ века, и тогда же А. Флеминг предупреждал, что необходимо воздержаться от его чрезмерного использования для сдерживания резистентности, поскольку уже в 1944 году были опубликованы данные о потере чувствительности стафилококка к пенициллину [4].

Очень тревожит и то, что резистентность пневмококка к пенициллину довольно часто сочеталась с резистентностью к макролидам (кларитромицину и азитромицину - до недавнего времени препараты II линии при лечении ВП): в азиатских странах - 80%, во Франции - 58%, в Испании - 36,6%. При этом резистентность пневмококка к макролидам растет опережающим образом, что вынудило врачей в этих странах отказаться от применения макролидов как препаратов резерва [1, 19].

Причина быстрого роста резистентности к макролидам видится опять-таки в их «популярности» - ВП, синуситы, инфекции, передающиеся половым путем, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки. К тому же некоторые макролиды (эритромицин, азитромицин) могут применяться в период беременности и лактации, а эритромицин - еще и как прокинетик. Кроме того, препараты этой группы имеют меньшее в сравнении с АБ других групп количество ПЭ, что расширяет сферу их применения за счет педиатрической и геронтологической практики [20].

В России также отмечается неуклонный рост резистентности пневмококка к азитро- и кларитромицину. Однако отечественные данные расходятся. Округленные цифры по РФ (исследование ПЕГАС [18]) оценивают ее в 8%, а по данным [19], уровень устойчивости к 14- и 15-членным макролидам в Москве и Санкт-Петербурге достигает соответственно 28 и 31%. При этом сохраняется чувствительность к 16-членным макролидам (спирамицин, рокситромицин, мидекамицин, джозамицин), так как на них не распространяется действие одного из механизмов резистентности - системы выталкивания АБ из микробной клетки («внутриклеточный пылесос»).

Как снизить вероятность формирования резистентности к АБ [2, 21-25]

1. Назначение АБ только по четким клиническим показаниям - наличие признаков бактериальной инфекции.
2. Использование простейших АБ, например пенициллина при остром тонзиллофарингите, вызванном БГСА, что в свою очередь требует внедрения в практику стрептотеста.
3. Использование только коротких курсов АБ, например для лечения неосложненной мочевой инфекции.
4. Привлечение к сотрудничеству местной бактериологической лаборатории, в идеале оснащенной современной аппаратурой (например, MAIDY Biotyper), для быстрой (в течение нескольких часов) идентификации возбудителя и определения его чувствительности к АБ, что поможет рационализировать их применение.
5. Строгий контроль над применением АБ в каждом учреждении.
6. Выбор оптимального режима АБ-терапии следует осуществлять с учетом фармакодинамических и фармакокинетических характеристик АБ.
7. При выборе антимикробного препарата необходимо знать региональную ситуацию с антибиотикорезистентностью наиболее актуальных возбудителей.
8. Объяснять пациентам вред несоблюдения режима антибактериальной терапии и опасности самолечения АБ.
9. Использовать в качестве руководства практические рекомендации экспертов, основанных на доказательной медицине.
10. Антибиотикорезистентность как ключевой элемент образования и сертификации.

Однако эти предложения, обращенные к врачам клинической и амбулаторной практики, носят рекомендательный и, следовательно, необязательный характер. Поэтому хотя бы в ряде случаев нужны административные меры с неукоснительным их исполнением, как это было осуществлено в одном из хирургических стационаров Нижнего Новгорода [22]. Ограничительная политика администрации по уменьшению потребления АБ исходила из современных рекомендаций и данных локального бактериологического мониторинга с выделением группы АБ резерва, применение которых было возможно только по решению врачебной комиссии с участием клинического фармаколога. В результате жесткого контроля исполнения удалось добиться значительного снижения потребления АБ и уменьшения затрат на их покупку на 37,7% без снижения эффективности лечения.

По нашему мнению, эта инициатива требует расширенного применения.

Список литературы:
1. Куценко М.А., Чучалин А.Г. Внебольничные инфекции нижних дыхательных путей: роль и место респираторных фторхино- лонов // РМЖ, 2013, № 5, rmj.ru articles_8632.htm
2. Алистайр Л. Антибиотики: современная точка зрения // Лечащий врач, 1998, № 1, с. 30-33.
3. Сидоренко С.В. Инфекционный процесс как «диалог» между хозяином и паразитом // Клиническая микробная и антимикробная химиотерапия, 2001, т. 3, № 4, с. 301-315.
4. Spellberg B., Barztlett G., Gilbert D. N. The future of antibiotics and resistаnce // N. Engl. G. Med., 368; 4 / Nejm. Org. Gannary, 2013: 24, p. 299-302.
5. Хосева Е.Н. Оптимизация системы контроля эффективности и безопасности воспроизведенных лекарственных средств отечественного производства. Авт. докт. диссерт. Москва, 2014.
6. Андреева И.В., Стецюк О.У Заблуждения врачей об антибиотиках как причина нерационального применения антимикробных препаратов в клинической практике // Клиническая фармакология и терапия, 2008, 17 (2), с. 11-15.
7. Рачина С.А., Козлов Р.С., Шаль Е.П. и др. Анализ антибактериальной терапии госпитализированных с внебольничной пневмонией пациентов в различных регионах РФ: уроки многоцентрового фармакоэпидемиологического исследования // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия, 2009, т. 11, с. 66-78.
8. Ключников С.О. Полипрагмазия: пути решения проблемы // Детские инфекции, 2014, № 4, с. 36-40.
9. Геппе Н.А., Снегоцкая М.Н., Евдокимов Е.М. Внебольничная пневмония: Диагностика и лечение // Практика педиатра, октябрь 2005 г., с. 3-7.
10. Чучалин А.Г., Белевский А.С., Сем- ко Я.В. и др. Эффективность и безопасность джосамицина при лечении нетяжелой внебольничной пневмонии в рутинной клинической практике: результаты перспективной многоцентровой наблюдательной программы // Пульмонология, 2014, № 5, с. 57-61.
11. Левина А.С., Бабаченко О.В., Шарикова Е.В. и др. Этиологическая характеристика внебольничной пневмонии у детей в зависимости от возраста // Пульмонология, 2014, № 5, с. 62-66.
12. Манеров Ф.К. Новые подходы к лечению доказанной и предполагаемой пневмококковой пневмонии // Педиатрия, 1992, № 10-12, с. 36-39.
13. Чучалин А.Г., Геппе Н.А., Мизерницкий Ю.Л., Розинова Н.Н., Манеров Ф.К., Волков И.К. Внебольничная пневмония у детей // Вестник практического врача, 2012, № 1, с. 28-32.
14. Короид Н.В., Заплатников А.Л., Мин- галимова Г.А., Глухарева Н.С. Внебольничная пневмония у детей: диагностика и лечение // РМЖ, 2011, № 22, с. 1365-1370.
15. Протасова И.Н., Перьякова О.В., Ильенкова Н.А. Этиологическая диагностика внебольничной пневмонии у детей // Пульмонология, 2014, № 5, с. 78-81.
16. Таточенко В.К., Федоров А.М. Алгоритмы антибактериального лечения внебольничной терапии у детей // Детский доктор, 2000, № 2, с. 14-17.
17. Сорока Н.Д., Гомозкова С.П., Ильина И.В., Кречмар Е.А. Клиническая эффективность азитромицина в лечении пневмонии у детей // Вопросы современной педиатрии, 2006, т. 6, № 3, с. 58-62.
18. Козлов Р.С., Сивая О.В., Кречикова О.И. и др. Динамика резистентности S. pneumoniae к антибиотикам в России за период 1999-2009 гг.(результаты многоцентрового проспективного исследования ПЕГАС) // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия, 2010, т. 12, № 4, с. 329-341.
19. Сидоренко С.В., Волкова М.О., Калиногорская О.С., Беланов С.С., Гостев В.В. Антибиотикорезистентность Streptococcus pneumoniae: клиническое значение и тенденция распространения // Вестник практического врача, 2014, № 2, с. 9-15.
20. Карпов О.И. Оригинальные препараты и копии макролидов: тенденции противостояния // Фарматека, 2004, № 3/4, с. 83-87.
21. Альянс клинических химиотерапевтов и микробиологов «Стратегия и тактика рационального применения антимикробных средств в амбулаторной практике». Российские практические рекомендации. Краткая версия. Москва, 2014.
22. Руина О.В., Хазов М.В., Тотмина Т.Б., Мухина О.Г., Киреев Д.А. Роль административных ограничений в оптимизации потребления антибиотиков в хирургическом стационаре // Клиническая микробная и антимикробная химиотерапия (тезисы XVII Международного конгресса МАК МАХ по антимикробной терапии), 2015, т. 17, № 2, с. 41.
23. Arena F. Novel rapid approach for antimicrobial susceptilility testing // Клиническая микробная и антимикробная химиотерапия (тезисы XVII Международного конгресса МАК МАХ по антимикробной терапии), 2015, т. 17, № 2, с. 11.
24. Асташкин Е.М., Князева А.И., Леонова Е.С. и др. Обнаружение гена карбопенемазы ОХА-48 в изоляте Enterobacter cloacae, выделенном в нейрохирургическом ОРИТ в Москве // Клиническая микробная и антимикробная химиотерапия (тезисы XVII Международного конгресса МАК МАХ по антимикробной терапии), 2015, т. 17, № 2, с. 14.
25. Сафроненко Л.А., Лукашевич М.Г., Селина А.Н., Бутко И.Л. Экспресс-диагностика этиологии тонзилофарингита в практике детского стационара // Клиническая микробная и антимикробная химиотерапия (тезисы XVII международного конгресса МАК МАХ по антимикробной терапии), 2015, т. 17, № 2, с. 42.

Комментарии