Сулодексид в консервативном лечении заболеваний периферических артерий

Опубликовано в журнале:
« Ангиология и сосудистая хирургия » Том 21 №4/2015 Кузнецов М.Р. ¹, Косых И.В. ², Толстихин В.Ю. ³, Кузнецова В.Ф. ¹, Магнитский Л.А. ¹

Кафедра факультетской хирургии №1 лечебного факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова,
Кафедра факультетской хирургии №2 лечебного факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова, Москва, Россия
Кафедра хирургических болезней КрасГМУ им. В.Ф. Войно-Ясенецкого, Красноярск, Россия

Ключевые слова: атеросклероз, заболевания периферических артерий, хроническая артериальная недостаточность, перемежающаяся хромота, пентоксифиллин, цилостазол, нафтидрофурил, актовегин, сулодексид.

Заболевания сердечно-сосудистой системы занимают лидирующее положение в мире в отношении смертности и инвалидизации населения [1]. При этом обычно, в первую очередь, упоминают ишемическую болезнь сердца, поражение сосудов головного мозга, гипертоническую болезнь. Совершенно недостаточное внимание уделяется окклюзионно-стенотическим заболеваниям периферических артерий, несмотря на частоту их развития: у взрослых людей они обнаруживаются почти в 10% случаев, при этом наиболее часто – в развитых странах [1–3]. Важно отметить, что, по мнению многих авторов, частота субклинических форм данной патологии гораздо выше – не менее, чем в 3–4 раза [1, 4]. Склонность к постоянному прогрессированию заболевания, высокий процент инвалидизации и летальность (через 5 лет после появления клинической симптоматики примерно 1/3 больных умирает) делают проблему социально значимой [1, 2, 4].

Следует сказать, что даже идеально проведенное восстановление проходимости артериального русла эндоваскулярными или открытыми хирургическими вмешательствами полностью не гарантирует больному пожизненное или хотя бы в достаточной степени длительное купирование клинических проявлений и сохранение конечности [2, 4, 5].

В связи с этим, практически всем больным с облитерирующими заболеваниями периферических артерий, как частного проявления атеросклероза, вне зависимости от степени ишемии показано проведение консервативной терапии, как изолированной, так и в сочетании с хирургическими методами лечения.

В настоящее время существует большое количество препаратов, используемых для консервативной терапии больных с хроническими облитерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей (ХОЗАНК), но, в первую очередь следует остановиться на используемых в клинической практике наиболее часто.

Базовыми средствами, применяемыми при атеросклеротических стенозах и окклюзиях различной локализации, считаются антиагреганты – ацетилсалициловая кислота (Кардиомагнил, Тромбо-Асс, Аспирин Кардио и др.), клопидогрел (Плавикс, Зилт) и тиклопидин (Тиклид, Тикло) [4–6].

На фоне применения антиагрегантов, как правило, используют и другие вазоактивные препараты. Многие из них обладают тем или иным наиболее выраженным клиническим эффектом, но могут наблюдаться и множественные механизмы их действия.

Пентоксифиллин (Трентал, Агапурин, Вазонит) – производное метилксантина. Очень часто в России, в отличие от западных стран, его рассматривают в качестве одного из базовых лекарственных средств при лечении хронической ишемии нижних конечностей (ХИНК) [4, 6]. Препарат повышает уровень ц-АМФ, уменьшает вязкость крови и плазмы, увеличивает деформируемость эритроцитов и лейкоцитов, ингибирует адгезию и активацию нейтрофилов, и, по данным некоторых исследований, понижает концентрацию фибриногена в плазме крови. Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых двойных слепых исследований показал, что пентоксифиллин вызывает минимальное, но статистически значимое увеличение дистанции безболевой ходьбы и максимальной проходимой дистанции на 21–29 метров и 43–48 метров, соответственно [6].

Цилостазол – ингибитор фосфодиэстеразы 3 типа, повышающий концентрацию ц-АМФ. Данный препарат имеет свойства вазодилататора и ингибитора тромбоцитов, но точный механизм его действия при перемежающейся хромоте (ПХ) неизвестен [6– 8]. В 5 проспективных рандомизированных исследованиях с участием пациентов с ПХ показано, что цилостазол увеличивает минимальную проходимую дистанцию на 40–60% по сравнению с плацебо после 12–24 недель лечения, при этом данный препарат показал большую эффективность по сравнению с пентоксифиллином [6, 9]. Однако, в настоящее время цилостазол не зарегистрирован в РФ.

Нафтидрофурил (недавно зарегистрированный в России как Дузофарм) применяется во всем мире в течение довольно длительного времени, за которое было проведено множество экспериментальных и клинических исследований, показавших его высокую эффективность, в первую очередь у ангиологических больных. Механизм действия нафтидрофурила основан на блокаде 5-гидрокси-триптамин рецепторов серотонина 2 типа (5-НТ2 серотониновых рецепторов). Согласно недавно вышедшим Рекомендациям Национального института охраны здоровья и повышения качества медицинской помощи Британии, нафтидрофурил следует считать более эффективным, чем цилостазол и пентоксифиллин. [10].

Наиболее изученные препараты у больных с критической ишемией нижних конечностей (КИНК), в том числе у пациентов, которым невозможно выполнить реконструктивное сосудистое вмешательство, – простаноиды: препараты простагландина Е1 (PGE1) и простациклина I2 (PGI2). Парентеральное введение PGE1 или илопроста курсом от 7 до 28 дней может уменьшить боли в покое и способствовать заживлению трофических язв у больных с КИНК [4, 6].

Актовегин относится к группе биологических препаратов и представляет собой безбелковый гемодиализат, имеющий в своем составе более чем 200 биоактивных молекул, в связи с чем обладает выраженным плейотропным (мультифокальным) механизмом действия, влияя как на протективные (защитные), так и на репаративные (восстановительные) процессы в различных органах и тканях, в том числе и в нижних конечностях [11–13]. Этот препарат также статистически значимо увеличивает дистанцию безболевой ходьбы при ПХ и может быть использован при КИНК для снижения болевого синдрома и ускорения заживления язвенно-некротических дефектов. Также было доказано, что актовегин улучшает микроциркуляцию и функцию эндотелия как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с ХОЗАНК, увеличивает скорость капиллярного кровотока, снижает артериоло-венулярное шунтирование и уменьшает степень гидратации (отека) интерстициального пространства.

Следует сказать, что эффективность консервативного лечения больных с ХОЗАНК и ПХ определяется целенаправленным комплексным воздействием на основные звенья патогенеза заболевания: восстановление функции и антитромботического потенциала эндотелия, нормализация реологических свойств крови и микроциркуляции, повышение активности фибринолиза. Одним из препаратов, обладающим этими свойствами является сулодексид (Вессел Дуэ Ф). Сулодексид – системный препарат группы гепариноидов, гликозаминогликан, сульфатный полисахаридный комплекс, экстрагированный из слизистой тонкой кишки свиньи, состоящий на 20% из гепариноподобной фракции с молекулярной массой 7000Д и на 20% – из дерматансульфата с молекулярной массой 25000Д [6, 14]. Этот препарат препятствует адгезии тромбоцитов к сосудистой стенке и умеренно снижает их агрегационную функцию; ингибирует в комплексе антитромбин III и через кофактор II гепарина – фактор Ха и тромбин [15]; стимулирует фибринолиз благодаря снижению активности в крови ингибитора тканевого активатора плазминогена и повышает высвобождение из эндотелия сосудов тканевого активатора плазми-ногена [16].

Обладающие свойствами гепарина субстанции препарата активны как при парентеральном введении, так и при пероральном приеме. Главное преимущество активного вещества – широкая абсорбция его клетками эндотелия. При проведении доклинических исследований сулодексид показал схожую с гепарином антитромботическую активность, при меньшей опасности геморрагических осложнений [14]. При его применении, как парентеральном, так и пероральном, не выявляются значимые изменения в стандартных коагуляционных тестах, но отмечаются важные воздействия на структуру и функцию эндотелиальных клеток, а также внутриклеточного матрикса. Это проявляется в предотвращении повреждения, восстановлении целостности и проницаемости мембран эндотелиальных клеток, противодействии химическим, токсичным или метаболическим их повреждениям, регулировании клеточных взаимодействий, ингибировании микрососудистых воспалительных и пролиферативных изменений, и других подобных эффектов, что позволяет рассматривать сулодексид в качестве эндотелий-защитного агента [17].

Следует сказать, что в целом в течение последних лет глюкозоаминогликаны достаточно активно применяются при лечении различных окклюзионных заболеваний сосудов. Эти вещества показали антитромботическую активность в нескольких исследованиях, где вызывался экспериментальный тромбоз [14, 18].

В частности, на модели артериального тромбоза у крыс была доказана антитромботическая активность глюкозоаминогликана сулодексида в сочетании с его влиянием на агрегацию тромбоцитов [19, 20].

В другой работе была проанализирована эффективность сулодексида при лечении 30 больных, разделенных на 2 однородные группы со II стадией ХИНК по классификации Фонтейна. Оценивали липидный метаболизм, показатели свертывания крови и результаты плетизмографии. Было установлено, что по сравнению с 15 пациентами, получающими плацебо, 15 больных, лечившихся сулодексидом, показали статистически значимое снижение в крови концентрации триглицеридов и фибриногена на фоне повышения антиатерогенных липопротеидов высокой плотности. Подобные изменения в лабораторных показателях соответствовали положительной динамике результатов плетизмографии, свидетельствовавших об улучшении кровоснабжения нижних конечностей только у пациентов, получающих сулодексид [21].

Еще в одном двойном слепом, плацебо-контроллируемом рандомизированом исследовании было проведено наблюдение за 30 больными, страдающими ПХ. Основная группа получала сулодексид, контрольная – плацебо. На фоне лечения у пациентов основной группы были отмечены положительные изменения в клинических признаках и симптомах заболевания, в первую очередь в виде уменьшении проявлений ПХ. Также была отмечена статистически значимая положительная динамика показателей плетизмографии, характеризующих улучшение кровоснабжения нижних конечностей, по сравнению с контрольной группой.

Авторы сделали вывод, что лечение сулодексидом привело к улучшению кровоснабжения ишемизированных конечностей без геморрагических осложнений и патологических сдвигов в системе гемостаза. Отдельно было отмечено отсутствие каких-либо негативных реакций и хорошая переносимость препарата [22]. Еще одна работа была направлена на изучение влияния сулодексида на пациентов с ХОЗАНК и сахарным диабетом. Проводился мета-анализ влияния препарата на ПХ и основные звенья патогенеза развития заболевания. Исследование показало, что сулодексид увеличивает дистанцию безболевой ходьбы на 36% (pВ другой работе представлены результаты открытого контролируемого исследования, в котором приняли участие 107 больных со II стадией ХИНК. Больные были рандомизированы на две группы. Пациенты первой группы (56 человек) получали сулодексид по две капсулы 2 раза в день (1 капсула содержала 250 ЛЕ), т.е. 1000 ЛЕ в сутки, в среднем 176 дней. В другой группе (51 пациент) назначался пентоксифиллин в таблетках по 400 мг (одна таблетка три раза в сутки – всего 1200 мг в сутки), в среднем 180 дней. Количество больных с диабетом, гиперлипидемией, табакокурением и другими факторами риска развития заболевания было идентичным в обеих группах. Эффективность в процессе лечения оценивалась каждый месяц. Анализировались показатели плетизмографии, а также дистанция безболевой ходьбы. Кроме этого проводились рутинные гематологические тесты.

Исследование показало прогрессивное увеличение дистанции безболевой ходьбы в обеих группах. Однако статистически значимые изменения были отмечены уже со второго месяца только у пациентов, получавших сулодексид. С третьего месяца лечения в обеих группах были получены статистически значимые положительные изменения. К концу наблюдения было отмечено статистически значимо большее увеличение дистанции безболевой ходьбы в группе солудексида по сравнению с группой пентоксифиллина (pЕще одно рандомизированное, мультицентровое, двойное слепое плацебо-контролируемое исследование было проведено у 286 больных со II стадией ХИНК по Фонтейну [24]. Больные получали плацебо (143 человека) или сулодексид (143 человека) в течение 27 недель. К окончанию лечения дистанция безболевой ходьбы на фоне приема сулодексида увеличилась на 64,7%, в то время как при использовании плацебо – только на 29,9% (p=0,001). Максимальная дистанция ходьбы увеличилась, соответственно, на 76,0 и 27,9% (pГоворя о сулодексиде, следует подчеркнуть, что его антикоагулянтная и антитромботическая активность представляет большой фармакологический интерес, и делает это лекарство удобным для профилактики и лечения заболеваний периферических артерий и вен, тем более что высказываются мнения о сходных механизмах, инициирующих развитие этих нозологий [25]. При артериальной патологии применение сулодексида улучшает периферическое кровообращение в нижних конечностях, проявляющееся увеличением дистанции безболевой ходьбы при ПХ [15, 18].

Очень важным представляется то, что многие факторы риска развития ХОЗАНК, такие как высокий уровень триглицеридов, общего холестерина, липопротеидов низкой плотности, вязкость крови и ее плазмы подвергаются редукции на фоне использования сулодексида, в то время как уровень антиатерогенных липопротеидов высокой плотности, напротив, возрастает [15, 26, 27]. Тем самым при применении сулодексида осуществляется воздействие на основные патологические звенья развития и прогрессирования атеросклероза.

Препарат ингибирует агрегацию и адгезию тромбоцитов на уровне сосудистой стенки, снижает концентрацию в плазме крови фибриногена, потенциирует активатор плазминогена [14, 15]. Важно и то, что сулодексид может с успехом применяться совместно с другими сосудистыми препаратами, используемыми при лечении больных с ХИНК, не изменяя их фармакологические свойства. Он хорошо переносится, и только в небольшом проценте случаев при пероральном применении встречаются небольшие диспепсические проявления [15].

Одним из наиболее важных механизмов действия сулодексида является его положительное влияние на эндотелий – своеобразный «орган», покрывающий изнутри всю поверхность сосудистого русла, включая артерии, вены и микроциркуляторное русло.

Эндотелиальные клетки и поддерживающие их элементы, такие как базальные мембраны, внутриклеточные матрицы, гликокаликс, хотя и имеют определенные региональные различия, но в целом сходны по своим функциональным свойствам, одним из которых является ответ на повреждение и фармакологические раздражители.

Было показано, что сулодексид обеспечивает восстановление поврежденного гликокаликса и деградированного внутриклеточного матрикса. Кроме этого, он обладает антипролиферативными, антиоксидантными, антипротеолитическими и антиишемическими свойствами. Среди последних – ингибирующее действие на ферменты семейства матричных металлопротеиназ (ММП) и особенно на экспрессию ММП-9 и его предшественника, играющих, по-видимому, решающую роль в разрушении матрицы эндотелия и, соответственно, в патогенезе развития и прогрессирования атеротромбоза в коронарных, сонных и периферических артериях [14, 28]. Эти важные биологические данные, многие из которых открыты совсем недавно, представляются ключевыми для интерпретации ряда предыдущих клинических исследований [28].

Эндотелиальный гликокаликс представляет собой слой, состоящий из гликозаминогликанов, протеогликанов и гликопротеинов, покрывающих изнутри сосудистую стенку. Истончение гликокаликса представляется в качестве существенного первого шага в патофизиологии атеросклероза и ми-кроангиопатических осложнений сахарного диабета, а также при хронической венозной недостаточности. Факторы риска атеросклероза, такие как гиперхо-лестеринемия, гипергликемия, воспаление, могут привести к повреждению гликокаликса. Это приводит к эндотелиальной дисфункции и позволяет атерогенным модифицированным липопротеидам низкой плотности и лейкоцитам инфильтрировать субэндотелиальное пространство с инициацией формирования атеросклеротической бляшки [14].

Деградация гликокаликса при сахарном диабете, в основном из-за окислительного стресса, приводит к фильтрации белка в почечных клубочках (альбуминурии), а расстройства эндотелия – к микроангиопатии. С другой стороны, хроническая венозная гипертензия также способна истончать слой гликокаликса, что в свою очередь способствует миграции лейкоцитов в венозную стенку, развитию воспаления, ведущего к морфологическим и функциональным изменениям при хронической венозной недостаточности. Применение вазоактивных препаратов, одним из которых является сулодексид, способно предотвращать повреждение или восстанавливать уже поврежденный гликокаликс.
Во многом именно это лежит в основе патогенеза и лечения заболеваний периферических артерий [29].

В заключение следует сказать, что исследования, опубликованные до 2005 г., показывают значительное снижение количества сердечно-сосудистых осложнений после инфаркта миокарда, заметное снижение частоты развития перемежающейся хромоты и случаев критической ишемии у пациентов с ХОЗАНК, что, несомненно, связано со своевременным применением в клинической практике различных эндоваскулярных и хирургических методов лечения, а также фармакологических препаратов. Эти данные заслуживают сегодня активной переоценки, способствуют новым клиническим исследованиям в области первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний атеротромботической природы [28].

На практике при консервативном лечении ХИНК обычно используют комбинации разных групп препаратов, назначаемых, как правило, курсами, при этом незыблемым является фоновое применение медикаментозных средств, блокирующих агрегацию тромбоцитов. Все сосудистые препараты, применяемые для консервативной терапии ХИНК, имеют право на жизнь, каждый из них обладает определенными преимуществами и недостатками.

Какие-то препараты в индивидуальном порядке переносятся лучше, какие-то хуже для каждого конкретного пациента. Как и их действие зачастую неоднозначно в различных популяциях. В связи с этим, несомненно, необходимо руководствоваться клиническими рекомендациями для лечения ХИНК и, в первую очередь, Российскими, но, тем не менее, в определенной степени важно использовать и индивидуальный подход. Для этих целей каждый врач должен руководствоваться и своим клиническим опытом, и предпочтением пациентов, касающихся многих причин (вера в препарат, его переносимость, клинический эффект, стоимость лечения и др.).

ЛИТЕРАТУРА

1. Покровский А.В. Клиническая ангиология в двух томах. М.: Медицина. 2004.
2. Затевахин И.И., Говорунов Г.В., Сухарев И.И. Реконструктивная хирургия поздних реокклюзий аорты и периферических артерий. М.: Медицина. 1993.
3. McDermott M.M. Functional impairment in peripheral artery disease and how to improve it in 2013. Curr. Car-diol. Rep. Apr. 2013; 15(4): 347.
4. Кошкин В.М., Кузнецов М.Р., Калашов П.Б. Лечение больных хроническими облитерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей в условиях амбулаторной практики. Усовершенствованные медицинские технологии (под ред. В.С. Савельева). М.: 2005; 26.
5. Кузнецов М.Р., Кошкин В.М., Каралкин А.В. Ранние реокклюзии у больных облитерирующим атеросклерозом. Ярославль. Нюанс. Медицина. 2007; 176.
6. Национальные рекомендации по ведению пациентов с заболеваниями артерий нижних конечностей. Под рук. акад. Покровского А.В. М. 2013; 74.
7. Gaddi A.V., Cicero A.F. Treatment of peripheral obstructive artery disease: a battle that could be winned also with drugs? Minerva Cardioangiol. Dec. 2005; 53(6): 605–610.
8. Bedenis R., Stewart M., Cleanthis M., et al. Cilostazol for intermittent claudication. Cochrane Database Syst. Rev. 2014 Oct 31; 4.
9. Roset P.N. Systematic review of the efcacy of cilostazol, naftidrofuryl oxalate and pentoxifylline for the treatment of intermittent claudication. Br. J. Surg. 2012; 99: 1630–1638.
10. National Institute for Health and Clinical Excellence. Cilostazol, naftidrofuryl oxalate, pentoxifylline and ino-sitol nicotinate for the treatment of intermittent claudi-cation in people with peripheral arterial disease. 2011; 69.
11 . О строумова О.Д., Боброва Л.С. Атмосфера. Нервные болезни. 2006; 3: 28.
12. Шилов А.М., Князева Л.В. Плейотропные эффекты Актовегина и его кардиопротективное действие у больных с ишемической болезнью сердца. Лечебное дело. 2012: 4: 64–73.
13. Machicao F., Muresanu D.F., Hundsberger H., et al. Плейотропный нейропротективный и метаболический эффекты Актовегина. Нейро-мышечные болезни. 2012; 4: 3–10.
14. Hoppensteadt D.A., Fareed J. Pharmacological profle of sulodexide. Int. Angiol. Jun. 2014; 33(3): 229–235.
15. Lasierra-Cirujeda J., Coronel P., Aza M., Gimeno M. Use of sulodexide in patients with peripheral vascular disease. J. Blood. Med. 2010; 1: 105–115.
16. Gaddi A., Galetti C., Illuminati B., Nascetti S. Meta-analysis of some results of clinical trials on sulodexide therapy in peripheral occlusive arterial disease. J. Int. Med. Res. Sep.–Oct. 1996; 24(5): 389–406.
17 . Coccheri S., Mannello F. Development and use of sulo-dexide in vascular diseases: implications for treatment. Drug. Des. Devel. Ther. Dec. 2013; 24; 8: 49–65.
18. Martino R., Benini D. The signifcance of sulodexide in the prevention of obliterative atherosclerotic arterial disease of the lower limbs. Clin. Ter. Mar. 15. 1985; 112(5): 429–437.
19. Andriuoli G., Mastacchi R., Barbanti M. Antithrombot-ic activity of a glycosaminoglycan (sulodexide) in rats. Thromb. Res. Apr. 1. 1984; 34(1): 81–86.
20. Iacoviello L., D'Adamo M.C., Pawlak K., et al. Anti-thrombotic activity of dermatan sulphates, heparins and their combination in an animal model of arterial thrombosis. Thromb. Haemost. Dec. 1996; 76(6): 1102–1107.
21. Corsi C., Bocci L., Cipria. C., et al. The efectiveness of glycosaminoglycans in peripheral vascular disease therapy: a clinical and experimental trial. J. Int. Med. Res. 1985; 13(1): 40–47.
22. Catania G., Salanitri T. Pharmacological treatment of intermittent claudication: double blind controlled study of Sulodexide vs placebo. Riv. Eur. Sci. Med. Farmacol. May–Jun. 1992; 14(3): 149–157.
23. Shustov S.B. Controlled clinical trial on the efcacy and safety of oral sulodexide in patients with peripheral occlusive arterial disease. Curr. Med. Res. Opin. 1997; 13(10): 573–582.
24. Coccheri S., Scondotto G., Agnelli G., et al. Arterial Arm of the Suavis (Sulodexide Arterial Venous Italian Study) group. Sulodexide in the treatment of intermittent clau-dication. Results of a randomized, double-blind, mul-ticentre, placebo-controlled study. Eur. Heart. J. Jul. 2002; 23(13): 1057–1065.
25. Pit'ha J., Auzky О., Roztocil К. What do have arterial and venous disease in common? Vnitr. Lek. Nov. 2014; 60(11): 985–989.
26. Harenberg J. Review of pharmacodynamics, pharmacokinetics, and therapeutic properties of sulodexide. Med. Res. Rev. Jan. 1998; 18(1): 1–20.
27. Cicco G., Stingi G.D., Vicenti P., et al. Hemorheology and tissue oxygenation in hypertensives with lipoido-proteinosis and peripheral occlusive arterial disease (POAD) treated with sulodexide and pravastatine and evaluated with laser assisted optical rotational red cell analyzer (LORCA) and transcutaneous oxymetry. Minerva Cardioangiol. Oct. 1999; 47(10): 351–359.
28. Coccheri S. Biological and clinical efects of sulodexide in arterial disorders and diseases. Int. Angiol. Jun. 2014; 33(3): 263–274.
29. Frati Munari A.C. Medical signifcance of endothelial glycocalyx. Part 2: Its role in vascular diseases and in diabetic complications. Arch. Cardiol. Mex. Apr.–Jun. 2014; 84(2): 110–116.

Комментарии