Применение иммуномодулирующей терапии в комплексном лечении хронических воспалительных заболеваний внутренних половых органов

Статьи

Опубликовано в журнале:
«CONSILIUM MEDICUM», Том 12, № 6, с. 26-30

Л.Е.Смирнова,
МГМСУ

Среди заболеваний, послуживших причиной госпитализации в гинекологический стационар, превалируют хронические воспалительные заболевания внутренних половых органов (ХВЗВПО), на долю которых приходится до 40% всех случаев, причем среди пациенток, обращающихся в женские консультации, эта группа болезней диагностируется в 60-65% случаев [1-3].

ХВЗВПО включают самостоятельные нозологические формы: эндометрит, сальпингит, оофорит, тубоовариальный абсцесс, тазовый перитонит и/или их комбинацию. Преобладают хронические сальпингоофориты, нередко в сочетании с хроническими эндометритами, имеющими затяжное течение с частыми обострениями. Возрастает частота стертых клинических форм, что, как правило, связано с изменением реактивности организма и биологическими особенностями возбудителей. ХВЗВПО могут быть следствием острых, не излеченных до конца заболеваний, а могут иметь характер первично хронических процессов.

В последние годы увеличилась частота ХВЗВПО, вызываемых условно-патогенными или оппортунистическими микроорганизмами. Выраженность клинических признаков хронических воспалительных заболеваний органов малого таза зависит от характеристики, количества микроорганизмов, их сочетаний, степени патогенности возбудителей, выраженности воспалительной реакции и характера экссудата [2-4].

Патогенетические изменения

Существование стойкого очага воспаления в малом тазу приводит к нарушениям менструального цикла, которые чаще всего проявляются в виде альгодисменореи, метроррагии, меноррагии, аменореи.

ХВЗВПО у женщин репродуктивного возраста следует рассматривать как общее полисистемное поражение. Образующиеся в очаге воспаления гистаминоподобные вещества, лейкотоксины, адренергические и холинергические соединения, воздействуя на рецепторы, вызывают изменения в центральной и периферической нервной системе [5, 6]. У пациенток с ХВЗВПО наблюдается снижение функциональных возможностей симпатоадреналовой системы. Изменения в рецепторном аппарате матки и придатков, дисрегуляция центральной нервной системы приводят к сбою эндокринной регуляции половой системы и нарушению репродуктивной функции [1, 7-9].

Несвоевременное и неадекватное диагностирование и лечение ХВЗВПО провоцируют развитие диспареуний, контактных кровотечений, формирование опухолевидных образований шейки, тела и придатков матки, нередко становятся причинами хронических тазовых болей, бесплодия и невынашивания беременности, часто обусловливают развитие патологии плода и новорожденного, приводят к стойкому нарушению менструальной, половой, репродуктивной функций, что способствует инвалидизации. В 48-80% наблюдений ХВЗВПО обусловливают развитие внематочной беременности [1, 4, 10].

В настоящее время имеется достаточно работ, свидетельствующих о наличии изменений в иммунном статусе женщин с ХВЗВПО. Особое значение при воспалительных процессах приобретает развитие иммуносупрессии, связанной с условно-патогенной микрофлорой, являющейся триггером патологии только у иммунокомпрометированных пациентов [11, 12].

Установлено, что вялотекущие хронические воспалительные заболевания матки и/или придатков сопровождаются развитием вторичного иммунодефицита, снижающего сопротивление организма к инфекциям. Степень глубины иммунодефицита определяется количеством инфекций и наиболее выражена при 3 или 4 перенесенных ранее инфекционных процессах [3-5].

Лечение

Ведущую роль в лечении больных с обострением ХВЗВПО играет антибактериальная терапия, но даже использование современных эффективных препаратов не предупреждает рецидивов болезни, так как длительно текущие хронические воспалительные процессы характеризуются снижением общих и местных защитных реакций организма, синдромом эндогенной интоксикации.

В последнее время стало уделяться большое внимание вопросам комплексной терапии, предполагающей более адекватное влияние на все звенья патогенеза заболевания, на коррекцию метаболических и иммунологических расстройств, сопровождающих данный вид патологии.

Достижение максимальной эффективности при лечении больных с обострением ХВЗВПО возможно лишь с применением новых научных подходов.

Иммунотропная терапия

Целью иммунотропной терапии при ХВЗВПО являются коррекция и стабилизация иммунных нарушений в период обострения заболевания и на этапе реабилитации, а ее результатом должно стать предупреждение хронизации воспалительного процесса и развития рецидива заболевания.

Иммунотропные препараты в клинической практике в настоящее время используются достаточно широко, и в многочисленных исследованиях приводятся убедительные доказательства их эффективности.

Преимущества иммуномодуляторов:

  • при стимуляции иммунитета не истощают резервных возможностей кроветворной системы;
  • не нарушают естественных механизмов торможения иммунных реакций;
  • происходит нормальное формирование как Т-супрессоров, так и функционирование уже сформировавшихся Т-супрессоров.

Главной мишенью иммуномодулирующих препаратов служат вторичные иммунодефициты. В основе любого хронического инфекционно-воспалительного процесса лежат те или иные изменения в иммунной системе, являющиеся одной из причин этого процесса. Изучение параметров иммунной системы не всегда выявляет эти изменения. В связи с этим при наличии хронического инфекционно-воспалительного процесса возможно назначение иммуномодулирующих препаратов даже в том случае, если иммунодиагностические исследования не выявляют существенных отклонений в иммунном статусе.

Полиоксидоний

В последнее время в комплексной терапии хронических воспалительных процессов в гинекологической практике достаточно широко применяются препараты, воздействующие на фагоцитарное звено иммунитета.

Этим свойством обладает и полимерный иммуномодулятор Полиоксидоний. Характерной чертой его действия является активация всех факторов естественной резистентности - клеток моноцитарно-макрофагальной системы, нейтрофилов и естественных клеток-киллеров, что вызывает повышение их функциональной активности при ее исходно сниженных показателях. Активация макрофагов ведет к усилению синтеза практически всех цитокинов, вырабатываемых этими клетками, следствием чего является усиление функциональной активности факторов как клеточного, так и гуморального иммунитета. В конечном итоге, под влиянием Полиоксидония приходит в движение вся иммунная система организма, что соответствует естественному ходу активации иммунитета, наблюдаемому при развитии любого иммунного ответа.

Клиническое исследование

Материалы и методы

Проведены обследование и лечение 86 пациенток с достоверно установленным обострением ХВЗВПО в возрасте от 18 до 42 лет (средний возраст 29,1±2,3 года).

Основную группу составили 39 пациенток, которым проводили базисную антибактериальную терапию в сочетании с применением иммуномодулятора Полиоксидоний. Пациентки получали препарат Полиоксидоний по 12 мг интравагинально ежедневно в течение 3 дней, в последующем суппозитории вводились интравагинально 1 раз в 3 дня. Курсовая доза Полиоксидония составила 120 мг

Одновременно проводилась базисная антибактериальная терапия, включающая офлоксацин (200 мг каждые 12 ч 2 раза в сутки на протяжении 7 дней) или доксициклин (100 мг каждые 12 ч 2 раза в сутки на протяжении 7 дней), метронидазол (2 50 мг каждые 8 ч 3 раза в сутки на протяжении 7 дней), нистатин (500 тыс. ЦЦ, каждые 6 ч 4 раза в сутки на протяжении 7 дней).

В контрольную группу вошли 47 больных, которым проводилась только базисная антибактериальная терапия.

Пациенткам обеих групп проводили лечение преформированными физическими факторами (диадинамические токи, ультразвук в импульсном режиме).

Комплексное обследование включало опрос, объективное и гинекологическое обследование/осмотр, лабораторные методы, общеклинические методы исследования, микробиологическое, бактериоскопическое, бактериологическое исследование, метод прямой иммунофлюоресценции (ПИФ), ДНК-диагностику - метод полимеразной цепной реакции (ПЦР), иммунологические методы, ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза в динамике и статистическое исследование.

Динамику общих и местных клинических симптомов изучали по следующим признакам заболевания:

  • оценке характера боли (постоянные, периодические, ситуационные);
  • выявлению патологических выделений из влагалища, зуда, жжения, отека и гиперемии наружных половых органов;
  • наличию слабости, гипертермии, озноба, снижения физической активности, социального дискомфорта.

В сыворотке крови исследовали специфические иммуноглобулины классов М и G к Clamidia trachomatis, Ureaplasma urealiticum, Trichomonas vaginalis, Gardnerella vaginalis, Mycoplasma homenis, CMV и уровни IgA, IgM, IgG, секреторного IgA (slgA) в отделяемом цервикального канала.

Факт обнаружения антител класса G к Clamidia trachomatis, Ureaplasma urealiticum, Trichomonas vaginalis, Gardnerella vaginalis, Mycoplasma homenis, CMV не расценивался как показатель текущего заболевания. Для подтверждения значимости данных микроорганизмов в ге-незе заболевания необходимо было обнаружить IgM, a также получить результаты исследования отделяемого цервикального канала на наличие ДНК Clamidia trachomatis, Ureaplasma urealiticum, Trichomonas vaginalis, Gardnerella vaginalis, Mycoplasma homenis, CMV методом ПЦР. IgA, IgG, IgM, slgA определяли в слизи цервикального канала, так как она является физиологическим барьером с антимикробной активностью, препятствующим проникновению патологических микроорганизмов из влагалища в полость матки.

Клиническая характеристика больных

Длительность заболевания у всех больных составляла от 1 года до 12 лет.

Характерными для большинства обследованных пациенток с обострением ХВЗВПО являлись следующие особенности:

  • высокая частота инфекционных заболеваний в детском и пубертатном возрасте;
  • длительность заболевания более 1 года;
  • рецидивирующий характер течения хронического воспалительного процесса внутренних половых органов;
  • наличие более 3 половых партнеров в течение года, предшествовавшего обострению ХВЗВПО;
  • нерациональное использование методов контрацепции;
  • нарушение специфических функций женского организма (менструальной, детородной);
  • наличие сочетанной гинекологической патологии;
  • частое сочетание с воспалительными заболеваниями желудочно-кишечного тракта.

Результаты и обсуждение

Основными жалобами пациенток при поступлении в стационар были боли разной локализации и интенсивности (100%) с иррадиацией в область прямой кишки (27,9%), внутреннюю поверхность бедер (3,4%), в эпигастрий (2,3%); 88,3% пациенток отмечали гипертермию, снижение физической активности беспокоило - 62,7%, социальный дискомфорт - 37,2%, головные боли -24,4%, общая слабость - 82,5%, зуд - 50%, чувство жжения во влагалище - 19,7%, диспареуния - 6,9%, дизурические расстройства - 2,3%.

При гинекологическом исследовании почти у половины (48,8%) больных выявлена болезненность матки, в 10,4% случаев - ее ограниченная подвижность, практически у всех (82,5%) больных придатки матки с обеих сторон были увеличены, отечны (инфильтрированы), а в 62,7% случаев определялась болезненность при их пальпации. У всех пациенток имелись патологические выделения из половых путей разного характера: гноевидные (47,6%), мутные слизистые (45,3%) или кровянистые (8,1%).

Заболевания шейки матки, цервикального канала и влагалища выявлялись в виде эктопии (27,9%), эндоцервицита (20,9%) и кольпита (22%).

В клиническом анализе крови во всех случаях выявлен лейкоцитоз (до 2х1010/л), палочкоядерный сдвиг влево (до 16±3,6%), ускоренная СОЭ (до 28±1,2 мм/ч).

При УЗИ органов малого таза, проведенном у всех пациенток до начала лечения, выявлялись эхографические признаки хронического сальпингита (100%), обострения хронического эндомиометрита (20,9%), сальпингоофорита (82,5%), спаечного процесса в малом тазу (44,6%), кистозной дегенерации яичников (17,4%).

У всех обследованных больных была выявлена смешанная инфекция, в большинстве случаев представленная возбудителями заболеваний, передающихся половым путем, ЗППП и условно-патогенными микроорганизмами, наибольшая активность или вирулентность среди которых выявлена у Streptococcus spp., Staphylococcus spp. и микроорганизмов кишечного происхождения - Enterococcus spp. и Escherihia coli.

Согласно данным литературы [3, 5, 11], форма и исход воспаления зависят от полноценности иммунного ответа [4-6]. Местом наибольшей иммунологической актив- ности в локальной системе противоинфекционной защиты у женщин является шейка матки как основной барьер на пути восходящей инфекции между бактериально обсемененным влагалищем и маткой. При инфицировании гениталий женщины в цервикальном канале значительно увеличивается содержание Ig, особенно slgA, так как именно он блокирует прикрепление бактерий к эпителиальным клеткам и инактивирует локально действующие токсины. Учитывая длительное течение ХВЗВПО, выявленные нарушения местного иммунитета проявлялись в повышении уровня IgG в 2 раза (рВыявленные изменения уровней Ig в слизи цервикального канала обусловлены как хроническим рецидивирующим течением заболевания, так и длительной антибактериальной терапией воспалительного процесса внутренних половых органов.

При изучении параметров специфического иммунитета методом иммуноферментного анализа, обладающего высокой специфичностью, чувствительностью и воспроизводимостью (более 90%), нами обнаружено повышение уровней IgG и IgM к Clamidia trachomatis у 76,7% больных, к Ureaplasma urealiticum - у 72,1%, к Gardnerella vaginalis - у 50%, к Cytomegalovirus - у 11,6%, к Trichomonas vaginalis - у 8,1, к Mycoplasma homenis - у 10,4%. Выявление увеличения уровней IgG и IgM к специфическим возбудителям может служить маркером реинфекции и реактивации воспалительного процесса.

Полученные данные свидетельствуют об иммунодефицитном состоянии, приводящем к повышенной восприимчивости макроорганизма к действию патогенных микроорганизмов и проявляющемуся клинически часто рецидивирующими инфекционно-воспалительными заболеваниями внутренних половых органов. Изменения в иммунном статусе пациенток с обострением ХВЗВПО обосновали необходимость включения в программу комплексного лечения иммуномодулирующей терапии для повышения активности компенсаторно-защитных механизмов и восстановления нарушенных показателей параметров иммунной системы.

Местные и общие клинические симптомы после проведенной комплексной терапии у пациенток основной группы исчезли практически полностью, тогда как в контрольной группе у 1/3 пациенток сохранились боли и патологические выделения из половых путей, у 10,6% -зуд и у 2,1% - чувство жжения наружных половых органов, у 4,2% - дизурические расстройства, у 4,2% - диспареуния. После проведенной антибактериальной терапии у 23,4% больных в 3 группе оставалось снижение физической активности, на слабость и головные боли продолжали жаловаться 25,5% и 8,1% больных соответственно.

Проведенная комплексная терапия больных с обострением ХВЗВПО с включением Полиоксидония позволила в среднем на 5-7 дней быстрее по сравнению с остальными пациентками добиться улучшения состояния, что проявлялось улучшением общего самочувствия, исчезновением болевого синдрома или уменьшением его интенсивности, более быстром исчезновении общих и местных клинических симптомов данного заболевания.

Изменения в клиническом анализе крови у всех больных основной группы имели выраженный положительный характер уже на 5-7-й день комплексной терапии, что выражалось в исчезновении лейкоцитоза в периферической крови и палочкоядерного сдвига лейкоцитарной формулы, нормализации СОЭ; тогда как у пациенток контрольной группы в эти же сроки лечения положительная динамика со стороны всех клинических показателей отмечалась только у 29 (61,7%) больных. Выраженную тенденцию к более быстрой нормализации значений СОЭ, лейкоцитарной формулы у пациенток получавших комплексную терапию, можно объяснить детоксицирующим действием Полиоксидония.

При контрольном УЗИ органов малого таза, проведенном на 5-7-е сутки лечения, отмечены положительные изменения ультразвуковой картины у 80,2% больных основной группы, что выражалось в отсутствии свободной жидкости в позадиматочном пространстве и нормализации звукопроводимости тканей яичников, тогда как у 79% пациенток 3 группы положительные изменения ультразвуковой картины происходили на 10-14-е сутки терапии. Контрольное УЗИ позволило оценить клинический эффект проводимого лечения и сделать вывод, что у пациенток, получавших комплексную терапию с применением Полиоксидония, значительно быстрее исчезали эхографические признаки обострения ХВЗВПО.

Проведенная комплексная терапия обострения ХВЗВПО с включением Полиоксидония способствовала значительному улучшению микробного пейзажа, что подтверждается микробиологическими методами исследования. Так, у пациенток основной группы при контрольной микроскопии отделяемого влагалища и цервикального канала специфических возбудителей и «ключевых» клеток обнаружено не было, а частота выявляемости Candida albicans уменьшилась в 9 раз. В то же время проведение только антибактериальной терапии у пациенток контрольной группы привело к уменьшению количества специфических возбудителей в 1,6 раза и наблюдалась лишь тенденция к уменьшению частоты выявляемости Candida albicans и «ключевых» клеток.

При контрольном бактериологическом исследовании количество условно-патогенных микроорганизмов у пациенток основной группы уменьшилось почти в 1,6 раза, тогда как у больных контрольной группы полимикробный пейзаж улучшился незначительно - в 1,1 раза (табл. 1).

Таблица 1. Бактериологическое исследование содержимого цервикального канала пациенток клинических групп (в %)

Микрофлора Основная группа (n=39) Контрольная группа (n=47)
Streptococcus spp. 12,7 17,0
Streptococcus pyogenes 4,6 4,2
Enterococcus 8,1 12,8
Staphylococcus spp. 8,1 10,6
St. epidermidis 4,6 8,5
St. saprofiticus 3,4 2,1
Corynebacterium spp. 5,8 8,5
Escherihia coli 8,1 10,6
Candida albicans 4,6 8,5
Laktobacillus spp., Bifidobacterium spp 16,2 0

В 92% случаев у пациенток основной группы была достигнута элиминация специфических возбудителей из шеечной слизи, тогда как у пациенток контрольной группы элиминация возбудителей достигнута лишь в 32% случаев (табл. 2,3).

Таблица 2. ДНК-исследование слизи цервикального канала у больных в стадии обострения ХВЗВПО (в %)

Возбудитель Основная
группа (n=39)
Контрольная
группа (n=47)
до лечения после лечения до лечения после лечения
Clamidia trachomatis 72,3 0 78,7 63,8
Mycoplasma homenis 8,5 0 12,7 12,7
Mycoplasma genitalis 65,9 2,1 85,1 53,2
Ureaplasma urealiticum 68,1 8,5 70,2 40,4
Gardnerella vaginalis 46,8 0 51,1 31,9
Trichovonfs vaginalis 8,5 0 8,5 4,2
CMV 12,7 12,7 12,7 12,7

Таблица 3. Определение специфических возбудителей методом ПИФу пациенток клинических групп (в %)

Возбудитель Основная группа (n=39) Контрольная группа (n=47)
до лечения после лечения до лечения после лечения
Clamidia trachomatis 72,3 0 78,7 63,8
Mycoplasma homenis 8,5 0 12,7 12,7
Ureaplasma urealiticum 65,9 0 70,2 40,4

После проведения комплексного лечения обострения ХВЗВПО с включением Полиоксидония у пациенток основной группы уровень Ig в слизи цервикального канала достиг значений нормы: IgG - 0,5б±0,0б г/л (рТаблица 4. Уровень канала у пациенток IgA, IgG, slgA, IgM в слизи цервикального после лечения

Ig, г/л Основная группа (n=39) Контрольная группа (n=47)
А 0,53±0,05 (р<0,05) 0,34±0,02 (р<0,05)
G 0,56±0,06 (р<0,05) 0,36±0,05 (р<0,05)
М 0,19±0,08 0,20±0,02
sA 0,44±0,01 (р<0,05) 0,24±0,01 (р<0,05)

При контрольном определении специфических IgG и IgM в сыворотке крови к Clamidia trachomatis, Ureaplasma urealiticum, Gardnerella vaginalis, Cytomegalovirus, Mycoplasma homenis, Trihomonas vaginalis выявлено, что у больных контрольной группы после окончания курса антибактериальной терапии наблюдалась лишь тенденция к их уменьшению, тогда как у пациенток, получавших комплексную терапию с применением Полиоксидония, в 96% случаев достигнута нормализация этих значений, что коррелирует с другими лабораторными показателями, клинической картиной и свидетельствует о вступлении больных в фазу реконвалесценции.

Заключение

Результаты проведенной комплексной терапии у больных с обострением ХВЗВПО демонстрируют клиническое выздоровление всех больных исчезновение болевого синдрома, патологических выделений из половых путей, дизурических расстройств, восстановление физической активности, нормализацию температуры тела и числа лейкоцитов крови, уменьшение СОЭ.

Полиоксидоний в виде вагинальных суппозиториев не обладает побочными эффектами, что позволяет рекомендовать его применение в широкую клиническую практику.

Ни в одном из наблюдений не выявлено перехода обострения воспаления матки и/или придатков в гнойные тубоовариальные образования и генерализованные формы воспаления.

Проведение комплексной терапии с включением Полиоксидония у пациенток с обострением ХВЗВПО позволило сократить их пребывание в стационаре на б,8±0,6 дня и составило 5,6+0,4 дня, тогда как больные, получавшие только антибактериальную терапию, находились в стационаре 12,5±0,7 дня.

После окончания лечения показатели всех лабораторных методов исследования находились в пределах нормы, что свидетельствует об эффективности применения иммуномодулятора Полиоксидония в лечении больных с обострением ХВЗВПО.

Во время дальнейшего наблюдения в течение 6-12 мес у всех пациенток, получавших комплексную терапию с применением Полиоксидония, не было рецидивов обострения ХВЗВПО, а также восстановились секреторная, менструальная и репродуктивная функции. Высокий клинический результат во многом обусловлен иммуномодулирующим действием Полиоксидония, его способностью увеличивать резистентность организма в отношении инфекций, активировать фагоцитирующие клетки и естественные киллеры, стимулировать антителообразование и восстанавливать иммунные реакции при вторичных иммунодефицитах, проявляющимися в нормализации показателей специфического и неспецифического иммунитета.

Системный эффект Полиоксидония, заключающийся в антиоксидантном и детоксицирущем действии, проявился в быстрой нормализации значений лейкоцитарной формулы, СОЭ, исчезновении общих клинических симптомов у больных с обострением ХВЗВПО, получавших комплексную терапию.

Включение иммуномодулятора Полиоксидония в комплексную терапию позволяет значительно снизить дозы и длительность применения антибактериальных, противовоспалительных препаратов у больных с обострением ХВЗВПО, способствует сокращению сроков пребывания в стационаре, удлинению периода ремиссии.

Выводы

Таким образом, в проведенном исследовании продемонстрирована клиническая эффективность и безопасность применения препарата Полиоксидоний у пациенток с обострением ХВЗВПО.

Положительная динамика иммунологических, бактериологических и клинических параметров позволяет рекомендовать применение Полиоксидония в виде вагинальных свечей.

Индекс лекарственных препаратов:
Азоксимер бромид: Полиоксидоний (НПО Петровакс Фарм ООО)

ЛИТЕРАТУРА
1. Newton W., Keith G.JReprodMed 1985; 30 (2): 82-8.
2. Дубоссарская З.М. Патогенез, принципы лечения и медицинской реабилитации больных воспалительными заболеваниями женских половых органов. Автореф. дис.... д-ра мед. наук. М., 1986.
3. Попова Т.В. Клинико-иммунологичсекие аспекты хронического эндометрита. Автореф. дис.... канд. мед. наук.М., 1990.
4. Серов В.Н., Ильенко Л.Н., Попова О.К., Ненахов В.Ф. Вестн.Рос. ассоц. акуш.-гин. 1996; 3: 75-7.
5. Зайдиева Я.З., Сметник ВПАкуш. и гин. 1990; 6: 7-11.
6. Евсеева М.М. Интенсивное лечение хронического саль-пингоофорита низкоимпульсным электростатическим полем низкой частоты: клинико-физиологическое обоснование. Автореф. дис.... канд.мед. наук.М., 1997.
7. Кулаков В.И., Адамян ЛВ. Акуш. и гин. 1995; 5:3 -6.
8. Федорова Т.А. Принципы лечения и реабилитации больных хроническими рецидивирующими неспецифическими сальпингоофоритами с использованием плазмофореза. Автореф. дис.... д-ра мед. наук. М., 1996.
9. Мызенская М.Л., Ярустовская ОВ., Кузнецов О.Ф., Есипова ТВ. Вестн. курортол. 1996; 6: 25-6.
10. Назаров В.Т. Воспалительные заболевания матки и ее придатков (некоторые вопросы патогенеза, диагностики, лечения и диспансерного наблюдения). Автореф. дис.... д-ра мед. наук. М., 1988.
11. Савельева Г.М., Антонова Л.В. Акуш. и гин. 1990; 7: 71-4.
12. Стрижанов А.Н., Давыдов А.И. Оперативная лапароскопия в гинекологии. М., 1990.

1 апреля 2012 г.
Связанные темы:

МЕДИ РУ в: МЕДИ РУ на YouTube МЕДИ РУ в Twitter МЕДИ РУ на FaceBook МЕДИ РУ вКонтакте Рейтинг@Mail.ru Яндекс.Метрика