Применение иммуномодулирующей терапии в комплексном лечении хронических воспалительных заболеваний внутренних половых органов

Опубликовано в журнале:
«CONSILIUM MEDICUM», Том 12, № 6, с. 26-30

Л.Е.Смирнова,
МГМСУ

Среди заболеваний, послуживших причиной госпитализации в гинекологический стационар, превалируют хронические воспалительные заболевания внутренних половых органов (ХВЗВПО), на долю которых приходится до 40% всех случаев, причем среди пациенток, обращающихся в женские консультации, эта группа болезней диагностируется в 60-65% случаев [1-3].

ХВЗВПО включают самостоятельные нозологические формы: эндометрит, сальпингит, оофорит, тубоовариальный абсцесс, тазовый перитонит и/или их комбинацию. Преобладают хронические сальпингоофориты, нередко в сочетании с хроническими эндометритами, имеющими затяжное течение с частыми обострениями. Возрастает частота стертых клинических форм, что, как правило, связано с изменением реактивности организма и биологическими особенностями возбудителей. ХВЗВПО могут быть следствием острых, не излеченных до конца заболеваний, а могут иметь характер первично хронических процессов.

В последние годы увеличилась частота ХВЗВПО, вызываемых условно-патогенными или оппортунистическими микроорганизмами. Выраженность клинических признаков хронических воспалительных заболеваний органов малого таза зависит от характеристики, количества микроорганизмов, их сочетаний, степени патогенности возбудителей, выраженности воспалительной реакции и характера экссудата [2-4].

Патогенетические изменения

Существование стойкого очага воспаления в малом тазу приводит к нарушениям менструального цикла, которые чаще всего проявляются в виде альгодисменореи, метроррагии, меноррагии, аменореи.

ХВЗВПО у женщин репродуктивного возраста следует рассматривать как общее полисистемное поражение. Образующиеся в очаге воспаления гистаминоподобные вещества, лейкотоксины, адренергические и холинергические соединения, воздействуя на рецепторы, вызывают изменения в центральной и периферической нервной системе [5, 6]. У пациенток с ХВЗВПО наблюдается снижение функциональных возможностей симпатоадреналовой системы. Изменения в рецепторном аппарате матки и придатков, дисрегуляция центральной нервной системы приводят к сбою эндокринной регуляции половой системы и нарушению репродуктивной функции [1, 7-9].

Несвоевременное и неадекватное диагностирование и лечение ХВЗВПО провоцируют развитие диспареуний, контактных кровотечений, формирование опухолевидных образований шейки, тела и придатков матки, нередко становятся причинами хронических тазовых болей, бесплодия и невынашивания беременности, часто обусловливают развитие патологии плода и новорожденного, приводят к стойкому нарушению менструальной, половой, репродуктивной функций, что способствует инвалидизации. В 48-80% наблюдений ХВЗВПО обусловливают развитие внематочной беременности [1, 4, 10].

В настоящее время имеется достаточно работ, свидетельствующих о наличии изменений в иммунном статусе женщин с ХВЗВПО. Особое значение при воспалительных процессах приобретает развитие иммуносупрессии, связанной с условно-патогенной микрофлорой, являющейся триггером патологии только у иммунокомпрометированных пациентов [11, 12].

Установлено, что вялотекущие хронические воспалительные заболевания матки и/или придатков сопровождаются развитием вторичного иммунодефицита, снижающего сопротивление организма к инфекциям. Степень глубины иммунодефицита определяется количеством инфекций и наиболее выражена при 3 или 4 перенесенных ранее инфекционных процессах [3-5].

Лечение

Ведущую роль в лечении больных с обострением ХВЗВПО играет антибактериальная терапия, но даже использование современных эффективных препаратов не предупреждает рецидивов болезни, так как длительно текущие хронические воспалительные процессы характеризуются снижением общих и местных защитных реакций организма, синдромом эндогенной интоксикации.

В последнее время стало уделяться большое внимание вопросам комплексной терапии, предполагающей более адекватное влияние на все звенья патогенеза заболевания, на коррекцию метаболических и иммунологических расстройств, сопровождающих данный вид патологии.

Достижение максимальной эффективности при лечении больных с обострением ХВЗВПО возможно лишь с применением новых научных подходов.

Иммунотропная терапия

Целью иммунотропной терапии при ХВЗВПО являются коррекция и стабилизация иммунных нарушений в период обострения заболевания и на этапе реабилитации, а ее результатом должно стать предупреждение хронизации воспалительного процесса и развития рецидива заболевания.

Иммунотропные препараты в клинической практике в настоящее время используются достаточно широко, и в многочисленных исследованиях приводятся убедительные доказательства их эффективности.

Преимущества иммуномодуляторов:

• при стимуляции иммунитета не истощают резервных возможностей кроветворной системы;
• не нарушают естественных механизмов торможения иммунных реакций;
• происходит нормальное формирование как Т-супрессоров, так и функционирование уже сформировавшихся Т-супрессоров.

Главной мишенью иммуномодулирующих препаратов служат вторичные иммунодефициты. В основе любого хронического инфекционно-воспалительного процесса лежат те или иные изменения в иммунной системе, являющиеся одной из причин этого процесса. Изучение параметров иммунной системы не всегда выявляет эти изменения. В связи с этим при наличии хронического инфекционно-воспалительного процесса возможно назначение иммуномодулирующих препаратов даже в том случае, если иммунодиагностические исследования не выявляют существенных отклонений в иммунном статусе.

Полиоксидоний

В последнее время в комплексной терапии хронических воспалительных процессов в гинекологической практике достаточно широко применяются препараты, воздействующие на фагоцитарное звено иммунитета.

Этим свойством обладает и полимерный иммуномодулятор Полиоксидоний. Характерной чертой его действия является активация всех факторов естественной резистентности - клеток моноцитарно-макрофагальной системы, нейтрофилов и естественных клеток-киллеров, что вызывает повышение их функциональной активности при ее исходно сниженных показателях. Активация макрофагов ведет к усилению синтеза практически всех цитокинов, вырабатываемых этими клетками, следствием чего является усиление функциональной активности факторов как клеточного, так и гуморального иммунитета. В конечном итоге, под влиянием Полиоксидония приходит в движение вся иммунная система организма, что соответствует естественному ходу активации иммунитета, наблюдаемому при развитии любого иммунного ответа.

Клиническое исследование

Материалы и методы

Проведены обследование и лечение 86 пациенток с достоверно установленным обострением ХВЗВПО в возрасте от 18 до 42 лет (средний возраст 29,1±2,3 года).

Основную группу составили 39 пациенток, которым проводили базисную антибактериальную терапию в сочетании с применением иммуномодулятора Полиоксидоний. Пациентки получали препарат Полиоксидоний по 12 мг интравагинально ежедневно в течение 3 дней, в последующем суппозитории вводились интравагинально 1 раз в 3 дня. Курсовая доза Полиоксидония составила 120 мг

Одновременно проводилась базисная антибактериальная терапия, включающая офлоксацин (200 мг каждые 12 ч 2 раза в сутки на протяжении 7 дней) или доксициклин (100 мг каждые 12 ч 2 раза в сутки на протяжении 7 дней), метронидазол (2 50 мг каждые 8 ч 3 раза в сутки на протяжении 7 дней), нистатин (500 тыс. ЦЦ, каждые 6 ч 4 раза в сутки на протяжении 7 дней).

В контрольную группу вошли 47 больных, которым проводилась только базисная антибактериальная терапия.

Пациенткам обеих групп проводили лечение преформированными физическими факторами (диадинамические токи, ультразвук в импульсном режиме).

Комплексное обследование включало опрос, объективное и гинекологическое обследование/осмотр, лабораторные методы, общеклинические методы исследования, микробиологическое, бактериоскопическое, бактериологическое исследование, метод прямой иммунофлюоресценции (ПИФ), ДНК-диагностику - метод полимеразной цепной реакции (ПЦР), иммунологические методы, ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза в динамике и статистическое исследование.

Динамику общих и местных клинических симптомов изучали по следующим признакам заболевания:

• оценке характера боли (постоянные, периодические, ситуационные);
• выявлению патологических выделений из влагалища, зуда, жжения, отека и гиперемии наружных половых органов;
• наличию слабости, гипертермии, озноба, снижения физической активности, социального дискомфорта.

В сыворотке крови исследовали специфические иммуноглобулины классов М и G к Clamidia trachomatis, Ureaplasma urealiticum, Trichomonas vaginalis, Gardnerella vaginalis, Mycoplasma homenis, CMV и уровни IgA, IgM, IgG, секреторного IgA (slgA) в отделяемом цервикального канала.

Факт обнаружения антител класса G к Clamidia trachomatis, Ureaplasma urealiticum, Trichomonas vaginalis, Gardnerella vaginalis, Mycoplasma homenis, CMV не расценивался как показатель текущего заболевания. Для подтверждения значимости данных микроорганизмов в ге-незе заболевания необходимо было обнаружить IgM, a также получить результаты исследования отделяемого цервикального канала на наличие ДНК Clamidia trachomatis, Ureaplasma urealiticum, Trichomonas vaginalis, Gardnerella vaginalis, Mycoplasma homenis, CMV методом ПЦР. IgA, IgG, IgM, slgA определяли в слизи цервикального канала, так как она является физиологическим барьером с антимикробной активностью, препятствующим проникновению патологических микроорганизмов из влагалища в полость матки.

Клиническая характеристика больных

Длительность заболевания у всех больных составляла от 1 года до 12 лет.

Характерными для большинства обследованных пациенток с обострением ХВЗВПО являлись следующие особенности:

• высокая частота инфекционных заболеваний в детском и пубертатном возрасте;
• длительность заболевания более 1 года;
• рецидивирующий характер течения хронического воспалительного процесса внутренних половых органов;
• наличие более 3 половых партнеров в течение года, предшествовавшего обострению ХВЗВПО;
• нерациональное использование методов контрацепции;
• нарушение специфических функций женского организма (менструальной, детородной);
• наличие сочетанной гинекологической патологии;
• частое сочетание с воспалительными заболеваниями желудочно-кишечного тракта.

Результаты и обсуждение

Основными жалобами пациенток при поступлении в стационар были боли разной локализации и интенсивности (100%) с иррадиацией в область прямой кишки (27,9%), внутреннюю поверхность бедер (3,4%), в эпигастрий (2,3%); 88,3% пациенток отмечали гипертермию, снижение физической активности беспокоило - 62,7%, социальный дискомфорт - 37,2%, головные боли -24,4%, общая слабость - 82,5%, зуд - 50%, чувство жжения во влагалище - 19,7%, диспареуния - 6,9%, дизурические расстройства - 2,3%.

При гинекологическом исследовании почти у половины (48,8%) больных выявлена болезненность матки, в 10,4% случаев - ее ограниченная подвижность, практически у всех (82,5%) больных придатки матки с обеих сторон были увеличены, отечны (инфильтрированы), а в 62,7% случаев определялась болезненность при их пальпации. У всех пациенток имелись патологические выделения из половых путей разного характера: гноевидные (47,6%), мутные слизистые (45,3%) или кровянистые (8,1%).

Заболевания шейки матки, цервикального канала и влагалища выявлялись в виде эктопии (27,9%), эндоцервицита (20,9%) и кольпита (22%).

В клиническом анализе крови во всех случаях выявлен лейкоцитоз (до 2х10¹⁰/л), палочкоядерный сдвиг влево (до 16±3,6%), ускоренная СОЭ (до 28±1,2 мм/ч).

При УЗИ органов малого таза, проведенном у всех пациенток до начала лечения, выявлялись эхографические признаки хронического сальпингита (100%), обострения хронического эндомиометрита (20,9%), сальпингоофорита (82,5%), спаечного процесса в малом тазу (44,6%), кистозной дегенерации яичников (17,4%).

У всех обследованных больных была выявлена смешанная инфекция, в большинстве случаев представленная возбудителями заболеваний, передающихся половым путем, ЗППП и условно-патогенными микроорганизмами, наибольшая активность или вирулентность среди которых выявлена у Streptococcus spp., Staphylococcus spp. и микроорганизмов кишечного происхождения - Enterococcus spp. и Escherihia coli.

Согласно данным литературы [3, 5, 11], форма и исход воспаления зависят от полноценности иммунного ответа [4-6]. Местом наибольшей иммунологической актив- ности в локальной системе противоинфекционной защиты у женщин является шейка матки как основной барьер на пути восходящей инфекции между бактериально обсемененным влагалищем и маткой. При инфицировании гениталий женщины в цервикальном канале значительно увеличивается содержание Ig, особенно slgA, так как именно он блокирует прикрепление бактерий к эпителиальным клеткам и инактивирует локально действующие токсины. Учитывая длительное течение ХВЗВПО, выявленные нарушения местного иммунитета проявлялись в повышении уровня IgG в 2 раза (рВыявленные изменения уровней Ig в слизи цервикального канала обусловлены как хроническим рецидивирующим течением заболевания, так и длительной антибактериальной терапией воспалительного процесса внутренних половых органов.

При изучении параметров специфического иммунитета методом иммуноферментного анализа, обладающего высокой специфичностью, чувствительностью и воспроизводимостью (более 90%), нами обнаружено повышение уровней IgG и IgM к Clamidia trachomatis у 76,7% больных, к Ureaplasma urealiticum - у 72,1%, к Gardnerella vaginalis - у 50%, к Cytomegalovirus - у 11,6%, к Trichomonas vaginalis - у 8,1, к Mycoplasma homenis - у 10,4%. Выявление увеличения уровней IgG и IgM к специфическим возбудителям может служить маркером реинфекции и реактивации воспалительного процесса.

Полученные данные свидетельствуют об иммунодефицитном состоянии, приводящем к повышенной восприимчивости макроорганизма к действию патогенных микроорганизмов и проявляющемуся клинически часто рецидивирующими инфекционно-воспалительными заболеваниями внутренних половых органов. Изменения в иммунном статусе пациенток с обострением ХВЗВПО обосновали необходимость включения в программу комплексного лечения иммуномодулирующей терапии для повышения активности компенсаторно-защитных механизмов и восстановления нарушенных показателей параметров иммунной системы.

Местные и общие клинические симптомы после проведенной комплексной терапии у пациенток основной группы исчезли практически полностью, тогда как в контрольной группе у 1/3 пациенток сохранились боли и патологические выделения из половых путей, у 10,6% -зуд и у 2,1% - чувство жжения наружных половых органов, у 4,2% - дизурические расстройства, у 4,2% - диспареуния. После проведенной антибактериальной терапии у 23,4% больных в 3 группе оставалось снижение физической активности, на слабость и головные боли продолжали жаловаться 25,5% и 8,1% больных соответственно.

Проведенная комплексная терапия больных с обострением ХВЗВПО с включением Полиоксидония позволила в среднем на 5-7 дней быстрее по сравнению с остальными пациентками добиться улучшения состояния, что проявлялось улучшением общего самочувствия, исчезновением болевого синдрома или уменьшением его интенсивности, более быстром исчезновении общих и местных клинических симптомов данного заболевания.

Изменения в клиническом анализе крови у всех больных основной группы имели выраженный положительный характер уже на 5-7-й день комплексной терапии, что выражалось в исчезновении лейкоцитоза в периферической крови и палочкоядерного сдвига лейкоцитарной формулы, нормализации СОЭ; тогда как у пациенток контрольной группы в эти же сроки лечения положительная динамика со стороны всех клинических показателей отмечалась только у 29 (61,7%) больных. Выраженную тенденцию к более быстрой нормализации значений СОЭ, лейкоцитарной формулы у пациенток получавших комплексную терапию, можно объяснить детоксицирующим действием Полиоксидония.

При контрольном УЗИ органов малого таза, проведенном на 5-7-е сутки лечения, отмечены положительные изменения ультразвуковой картины у 80,2% больных основной группы, что выражалось в отсутствии свободной жидкости в позадиматочном пространстве и нормализации звукопроводимости тканей яичников, тогда как у 79% пациенток 3 группы положительные изменения ультразвуковой картины происходили на 10-14-е сутки терапии. Контрольное УЗИ позволило оценить клинический эффект проводимого лечения и сделать вывод, что у пациенток, получавших комплексную терапию с применением Полиоксидония, значительно быстрее исчезали эхографические признаки обострения ХВЗВПО.

Проведенная комплексная терапия обострения ХВЗВПО с включением Полиоксидония способствовала значительному улучшению микробного пейзажа, что подтверждается микробиологическими методами исследования. Так, у пациенток основной группы при контрольной микроскопии отделяемого влагалища и цервикального канала специфических возбудителей и «ключевых» клеток обнаружено не было, а частота выявляемости Candida albicans уменьшилась в 9 раз. В то же время проведение только антибактериальной терапии у пациенток контрольной группы привело к уменьшению количества специфических возбудителей в 1,6 раза и наблюдалась лишь тенденция к уменьшению частоты выявляемости Candida albicans и «ключевых» клеток.

При контрольном бактериологическом исследовании количество условно-патогенных микроорганизмов у пациенток основной группы уменьшилось почти в 1,6 раза, тогда как у больных контрольной группы полимикробный пейзаж улучшился незначительно - в 1,1 раза (табл. 1).

Таблица 1. Бактериологическое исследование содержимого цервикального канала пациенток клинических групп (в %)

В 92% случаев у пациенток основной группы была достигнута элиминация специфических возбудителей из шеечной слизи, тогда как у пациенток контрольной группы элиминация возбудителей достигнута лишь в 32% случаев (табл. 2,3).

Таблица 2. ДНК-исследование слизи цервикального канала у больных в стадии обострения ХВЗВПО (в %)

Таблица 3. Определение специфических возбудителей методом ПИФу пациенток клинических групп (в %)

После проведения комплексного лечения обострения ХВЗВПО с включением Полиоксидония у пациенток основной группы уровень Ig в слизи цервикального канала достиг значений нормы: IgG - 0,5б±0,0б г/л (рТаблица 4. Уровень канала у пациенток IgA, IgG, slgA, IgM в слизи цервикального после лечения

При контрольном определении специфических IgG и IgM в сыворотке крови к Clamidia trachomatis, Ureaplasma urealiticum, Gardnerella vaginalis, Cytomegalovirus, Mycoplasma homenis, Trihomonas vaginalis выявлено, что у больных контрольной группы после окончания курса антибактериальной терапии наблюдалась лишь тенденция к их уменьшению, тогда как у пациенток, получавших комплексную терапию с применением Полиоксидония, в 96% случаев достигнута нормализация этих значений, что коррелирует с другими лабораторными показателями, клинической картиной и свидетельствует о вступлении больных в фазу реконвалесценции.

Заключение

Результаты проведенной комплексной терапии у больных с обострением ХВЗВПО демонстрируют клиническое выздоровление всех больных исчезновение болевого синдрома, патологических выделений из половых путей, дизурических расстройств, восстановление физической активности, нормализацию температуры тела и числа лейкоцитов крови, уменьшение СОЭ.

Полиоксидоний в виде вагинальных суппозиториев не обладает побочными эффектами, что позволяет рекомендовать его применение в широкую клиническую практику.

Ни в одном из наблюдений не выявлено перехода обострения воспаления матки и/или придатков в гнойные тубоовариальные образования и генерализованные формы воспаления.

Проведение комплексной терапии с включением Полиоксидония у пациенток с обострением ХВЗВПО позволило сократить их пребывание в стационаре на б,8±0,6 дня и составило 5,6+0,4 дня, тогда как больные, получавшие только антибактериальную терапию, находились в стационаре 12,5±0,7 дня.

После окончания лечения показатели всех лабораторных методов исследования находились в пределах нормы, что свидетельствует об эффективности применения иммуномодулятора Полиоксидония в лечении больных с обострением ХВЗВПО.

Во время дальнейшего наблюдения в течение 6-12 мес у всех пациенток, получавших комплексную терапию с применением Полиоксидония, не было рецидивов обострения ХВЗВПО, а также восстановились секреторная, менструальная и репродуктивная функции. Высокий клинический результат во многом обусловлен иммуномодулирующим действием Полиоксидония, его способностью увеличивать резистентность организма в отношении инфекций, активировать фагоцитирующие клетки и естественные киллеры, стимулировать антителообразование и восстанавливать иммунные реакции при вторичных иммунодефицитах, проявляющимися в нормализации показателей специфического и неспецифического иммунитета.

Системный эффект Полиоксидония, заключающийся в антиоксидантном и детоксицирущем действии, проявился в быстрой нормализации значений лейкоцитарной формулы, СОЭ, исчезновении общих клинических симптомов у больных с обострением ХВЗВПО, получавших комплексную терапию.

Включение иммуномодулятора Полиоксидония в комплексную терапию позволяет значительно снизить дозы и длительность применения антибактериальных, противовоспалительных препаратов у больных с обострением ХВЗВПО, способствует сокращению сроков пребывания в стационаре, удлинению периода ремиссии.

Выводы

Таким образом, в проведенном исследовании продемонстрирована клиническая эффективность и безопасность применения препарата Полиоксидоний у пациенток с обострением ХВЗВПО.

Положительная динамика иммунологических, бактериологических и клинических параметров позволяет рекомендовать применение Полиоксидония в виде вагинальных свечей.

Индекс лекарственных препаратов:
Азоксимер бромид: Полиоксидоний (НПО Петровакс Фарм ООО)

ЛИТЕРАТУРА
1. Newton W., Keith G.JReprodMed 1985; 30 (2): 82-8.
2. Дубоссарская З.М. Патогенез, принципы лечения и медицинской реабилитации больных воспалительными заболеваниями женских половых органов. Автореф. дис.... д-ра мед. наук. М., 1986.
3. Попова Т.В. Клинико-иммунологичсекие аспекты хронического эндометрита. Автореф. дис.... канд. мед. наук.М., 1990.
4. Серов В.Н., Ильенко Л.Н., Попова О.К., Ненахов В.Ф. Вестн.Рос. ассоц. акуш.-гин. 1996; 3: 75-7.
5. Зайдиева Я.З., Сметник ВПАкуш. и гин. 1990; 6: 7-11.
6. Евсеева М.М. Интенсивное лечение хронического саль-пингоофорита низкоимпульсным электростатическим полем низкой частоты: клинико-физиологическое обоснование. Автореф. дис.... канд.мед. наук.М., 1997.
7. Кулаков В.И., Адамян ЛВ. Акуш. и гин. 1995; 5:3 -6.
8. Федорова Т.А. Принципы лечения и реабилитации больных хроническими рецидивирующими неспецифическими сальпингоофоритами с использованием плазмофореза. Автореф. дис.... д-ра мед. наук. М., 1996.
9. Мызенская М.Л., Ярустовская ОВ., Кузнецов О.Ф., Есипова ТВ. Вестн. курортол. 1996; 6: 25-6.
10. Назаров В.Т. Воспалительные заболевания матки и ее придатков (некоторые вопросы патогенеза, диагностики, лечения и диспансерного наблюдения). Автореф. дис.... д-ра мед. наук. М., 1988.
11. Савельева Г.М., Антонова Л.В. Акуш. и гин. 1990; 7: 71-4.
12. Стрижанов А.Н., Давыдов А.И. Оперативная лапароскопия в гинекологии. М., 1990.

Комментарии