Миома матки у женщин в постменопаузе: влияние гормонотерапии

Опубликовано в журнале:
« Проблемы репродукции » 2, 2015 Д.м.н., проф. Я.З. Зайдиева, д.м.н. М.А. Чечнева, к.м.н. О.С. Горенкова, Е.В. Кручинина, А.В. Глазкова
ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» (дир. — акад. РАН, проф. В.И. Краснопольский), Москва, Россия, 101000

Цель исследования — оптимизация лечения менопаузального синдрома у женщин с миомой матки в постменопаузе.
Материал и методы. 21 пациентке проведена оценка тяжести менопаузального синдрома (шкала Грина), а также УЗИ органов малого таза в сочетании с цветовым допплеровским картированием (ЦДК) и допплерометрией сосудов матки и внутриопухолевых сосудов.
Результаты. Установлено, что у больных с миомой матки малых размеров в постменопаузе на фоне лечения менопаузального синдрома тиболоном объем матки и миоматозных узлов, а также параметры маточного и внутриопухолевого кровотока остаются стабильными.
Выводы. Гормонотерапия тиболоном — эффективный метод лечения менопаузальных расстройств, не оказывающий пролиферативного воздействия на эндометрий и миометрий у больных с миомой матки малых размеров в постменопаузе.

Ключевые слова: постменопауза, менопаузальный синдром, миома матки малых размеров, гормонотерапия, тиболон, УЗИ+ЦДК.

Менопаузальная гормонотерапия (МГТ), эффективность которой доказана в крупных многоцентровых рандомизированных плацебо-контроли-руемых исследованиях, широко используется при лечении менопаузальных расстройств (МС) у женщин в климактерии [2, 11]. Вместе тем существуют определенные ограничения для назначения половых гормонов женщинам в постменопаузе с различными гинекологическими заболеваниями [1, 4, 12]. В частности, вопрос — является ли миома матки относительным противопоказанием для назначения МГТ — до настоящего времени остается дискуссионным [3, 6, 13]. Остаются спорными вопросы влияния эстрогенов и прогестагенов на объем миомы матки в период лечения женщин в постменопаузе. Кроме того, у врачей и больных с миомой матки существует страх не только увеличения размеров миомы матки, но и повышения риска онкологических заболеваний на фоне МГТ [16].

Предметом обсуждения является применение МГТ у женщин с миомой матки, так как исследований о влиянии МГТ на миомы матки у женщин в менопаузе недостаточно и результаты большинства из них противоречивы. C. Yang и соавт. [17] опубликовали результаты проспективного сравнительного клинического исследования, в котором изучалось влияние 3-летнего применения МГТ на рост миомы матки у 37 женщин в постменопаузе. Методом случайной выборки все участницы получали непрерывный комбинированный режим МГТ: 0,625 мг конъюгированных эквин эстрогенов и 5 мг медроксипрогестерона ацетата (МПА). Группу контроля составили 35 женщин в постменопаузе с миомой матки, которые не получали МГТ.

Объем узлов измерялся с помощью ультразвукового исследования (УЗИ) с трансвагинальным датчиком исходно, а затем ежегодно в течение 3 лет. Клинически значимый рост миомы был определен как увеличение объема более чем на 25% по сравнению с исходным уровнем. Результаты: объем миомы значительно увеличился после 1 года как в группе получавших МГТ, так и в группе контроля. Это увеличение продолжалось в течение второго года на фоне МГТ, но не в группе контроля. Тем не менее объемы узлов снизились на 3-м году до исходных значений в группе контроля. Хотя объем миомы значительно увеличился на третьем году лечения МГТ в сравнении с исходными показателями, различий в объеме миомы со вторым годом не выявлено. В конце 3-го года лечения у 4 из 34 женщин объем миомы увеличился более чем на 25% по сравнению с исходным уровнем у больных в группе контроля и на фоне МГТ соответственно. Авторы считают, что МГТ статистически достоверно не увеличивает объем миомы матки.

Однако результаты, полученные S. Palomba и соавт. [18], отличаются от приведенных выше. Авторами оценивалось влияние двух доз МПА на размеры миомы у женщин в постменопаузе. 30 женщин получали перорально микронизированный эстрадиол (Е2) в дозе 2 мг в день в комбинации с МПА в дозе 2,5 мг в сутки (группа А) или 5 мг в день (группа В). На этапе скрининга и через 1 год лечения были оценены размеры миомы с помощью трансвагинального УЗИ. После 1 года терапии значительное изменение средних значений объема миомы наблюдалось в группе с более высокой дозой МПА. Ученые считают, что у женщин в постменопаузе с миомой матки необходимо использовать минимально эффективную дозу прогестина (2,5 мг МПА) из-за высокого риска роста опухоли.

Согласно данным других источников литературы [5, 8, 10], на фоне проведения МГТ стандартными дозами имеется риск роста миоматозных узлов, что ограничивает применение данной терапии у больных с миомой матки. Поскольку распространенность миомы матки среди женщин в климактерии составляет 10—15%, оценка безопасности гормонотерапии в данной когорте пациенток имеет большое значение для клинической практики [7, 9, 14].

Таким образом, ряд нерешенных вопросов и высокая частота встречаемости миомы матки у женщин в постменопаузе делает актуальной проблему разработки клинико-диагностических критериев, на основании которых будут обоснованы принципы дифференцированного подхода к назначению МГТ для коррекции менопаузальных расстройств у больных с миомой матки малых размеров.

Цель исследования — оптимизация лечения ме-нопаузального синдрома у женщин с миомой матки в постменопаузе.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Основу проведенного нами открытого проспективного исследования составили результаты комплексного клинико-лабораторного и инструментального обследования и лечения 21 женщины с менопаузальным синдромом и миомой матки малых размеров в постменопаузе, возраст которых колебался от 40 до 65 лет (53,8±5,2 года), а длительность постменопаузы составляла оболее 1 года.

На этапе отбора пациенток был тщательно проанализирован анамнез. Критерии исключения: наличие противопоказаний для гормонотерапии.

Программа обследования пациенток включала общеклинические методы и гинекологический осмотр. УЗИ органов малого таза в сочетании с цветовым допплеровским картированием (ЦДК) и допплерометрией сосудов матки и внутриопухолевых сосудов осуществляли c использованием мультича-стотного трансвагинального датчика на аппаратах ACCUVIX V-20, V-10 и MEDISON (Корея). Для определения объема тела матки и узлов миомы производили вычисление по предложенной G. Healy (1989) формуле для эллипсоидных опухолей, основанной на данных ультразвукового сканирования, с определением (в см) продольного, поперечного и переднезаднего размеров (R. Shaw, 1998). Для изучения состояния гемодинамики матки предпочтительным считался трансвагинальный доступ, проводили допплерометрическое измерение кривых скоростей кровотока по стандартной методике. Проводилось измерение показателей в правой и левой маточной артериях, а также в артериях, кровоснабжающих миоматозный узел (или наибольший из миоматозных узлов при множественной миоме матки).

Исходно объем тела матки не превышал 43,1±18,2 см³. Число миоматозных узлов колебалось от 1 до 3, диаметр узлов варьировал от 0,5 до 4,0 см, а объем наибольшего не превышал 3,7±2,7 см³. 2/3 узлов были субсерозными, 1/3 — узлами, расположенными интерстициально. Большинство узлов были гипоэхогенными по структуре.

Показанием для назначения гормонотерапии тиболоном (ледибоном) является наличие менопаузальных расстройств у женщин в постменопаузе.

Среди широкого спектра лекарственных средств, предназначенных для гормонотерапии менопаузальных расстройств у женщин в постменопаузе, при наличии у больных миомы матки малых размеров мы выбрали тиболон (ледибон); таблетки 2,5 мг. В отличие от других препаратов, применяемых для гормонотерапии, тиболон представляет собой молекулу гестагена, относящегося к классу норстероидов. При приеме тиболона внутрь образуются три метаболита (3α-OH-tibolone,3β-OH-tibolone, Δ4-изомер), которые избирательно связываются с андрогенными, прогестероновыми и эстрогенными рецепторами в тканях-мишенях. Так, Δ4-изомер связывается в матке только с рецепторами прогестерона, оказывая антипролиферативное действие.

Согласно дизайну исследования, контроль эффективности и безопасности лечения больных осуществляли при динамическом обследовании пациенток исходно и через 12 мес.

Статистический анализ полученных данных проводили с использованием статистического пакета прикладных программ Statistica for Windows v. 6.0 («Stat Soft Inc.», США).

РЕЗУЛЬТАТЫ

Для углубленного обследования и лечения была отобрана 21 женщина в возрасте от 40 до 65 лет (средний возраст 53,8±5,2 года) с миомой матки небольших размеров и менопаузальными расстройствами различной степени тяжести в периоде постменопаузы.

Длительность постменопаузы в среднем составила 3,3±1,5 года, длительность менопаузального синдрома в среднем составила 4,8±3,0 года, при этом у 2 пациенток отмечено атипическое течение климактерического синдрома в течение 10 лет.

У всех пациенток были жалобы на нейровегета-тивные нарушения (приливы «жара», ночная потливость, головная боль, изменение настроения), психоэмоциональные расстройства (депрессия, раздражительность, изменение ритма сна, плаксивость, слабость, нарушение концентрации и внимания, повышенная утомляемость, ухудшение памяти), нарушения генитоуретрального тракта (диспареуния, вагинальная атрофия, недержание мочи, снижение либидо) различной степени выраженности.

На момент обследования перед началом лечения у всех больных (n=21) менструации отсутствовали от 1 года до 5 лет; ни в одном случае не выявлено сопутствующих гинекологических заболеваний, за исключением миомы матки малых размеров. Анализ эффективности лечения проводился на основании результатов клинических, лабораторных и инструментальных методов обследования.

Оценивалось влияние терапии на симптомы МС, гормональный профиль, содержание биохимических показателей в плазме крови, показатели гемостаза и клинического анализа крови, а также характер ответной реакции органов-мишеней, и, в частности, миомы матки — по ультразвуковым биометрическим параметрам и допплерометрическим показателям кровотока в артериях матки и миоматозных узлов.

Распределение женщин по степени тяжести КС, согласно оценке по шкале J. Greene, было следующим: у 54% — тяжелая степень, у 28% — средняя степень тяжести и только у 18% — легкие клинические проявления КС. Средний показатель для всей группы исходно составил 21,9±8,3 балла. Через 12 мес приема препарата тиболон (ледибон) средний показатель снизился до 8,6±1,7 балла.

Клиническая эффективность лечения менопаузальных расстройств у женщин с миомой матки малых размеров в постменопаузе тиболоном (ледибоном) составила 83%. Таким образом, достигнутые результаты лечебного эффекта убедительно свидетельствуют об эффективности тиболона (ледибона) в нормализации общего состояния больных, повышении качества жизни женщин в постменопаузе. Анализ клинических данных на фоне лечения тиболоном (ледибоном) показал отсутствие или кратковременность выраженных побочных эффектов и хорошую переносимость препарата.

Наряду с вышеуказанными положительными изменениями клинического состояния больных получены объективные данные лабораторных и инструментальных исследований, подтверждающие отсутствие отрицательного влияния гормонотерапии тиболоном на органы-мишени: ни в одном случае роста узлов миомы не выявлено.

Уровень яичникового онкомаркера СА-125 не превышал нормативных значений (в среднем 7,5±1,6 ед/мл). При контроле гормональных показателей и онкомаркера СА-125 через 12 мес лечения значимых изменений не отмечено (7,1±1,2 ед/мл).

Результаты биохимического и клинического анализов крови, а также показатели гемостаза как до, так и через 12 мес после лечения свидетельствовали об отсутствии отрицательного влияния на данные показатели.

Контроль состояния органов малого таза (в том числе эндометрия, матки и миомы) осуществлялся у всех больных до начала и спустя 12 мес лечения ти-болоном (ледибоном). В процессе первичного обследования и динамического наблюдения вычислялись размеры и объем матки, доминантного миоматозно-го узла, яичников, срединного М-эха (табл. 1).

Таблица 1.
Эхографическая характеристика органов малого таза до и через 1 год терапии

Согласно полученным результатам, у всех обследованных пациенток до начала лечения отражение эндометрия (М-эха) колебалось от «линейного» до 0,5 см, т.е. соответствовало возрастной норме, при отсутствии патологических очагов гиперэхогенности.

Структура яичников характеризовалась уменьшением их размеров и отсутствием фолликулярного аппарата у всех обследованных пациенток. Описанные изменения в яичниках являются характерными для женщин в постменопаузе.

Динамическое наблюдение за состоянием органов малого таза не выявило различий в размерах матки и яичников, толщине эндометрия по сравнению с исходными данными. Как средний показатель толщины эндометрия, так и индивидуальные значения находились в рамках нормальных величин и соответствовали периоду постменопаузы.

Структурных изменений и изменений в размерах яичников за период наблюдения не отмечено. Объем доминантного миоматозного узла существенно не менялся. Полученные нами результаты согласуются с данными других авторов [8, 9].

В целях визуального контроля безопасности лечения при динамическом наблюдении детальному изучению допплерографических параметров подвергались доминантные миоматозные узлы и восходящие ветви маточных артерий. При проведении исследований с помощью цветовой допплерографии, несмотря на то что миоматозные узлы изменяли сосудистую архитектуру матки, кровоток во внутриматочных сосудах можно было определить как умеренный у 100% больных. Допплерометрические показатели — пиковая систолическая скорость (ПСС), пульсационного индекса (ПИ) и индекса резистентности (ИР) в восходящих ветвях маточных артерий у всех больных не отличались от исходных значений, при незначительном нарастании сосудистого сопротивления в маточных артериях. Значения показателей ПИ и ПСС в миоматозных узлах не претерпели значимых изменений в сравнении с исходными показателями (табл. 2).

Таблица 2.
Допплерометрические показатели кровотока в маточных артериях и сосудах миоматозных узлов до и через 1 год лечения

Таким образом, анализ эхографических и допплерографических показателей, полученных при обследовании больных на этапе скрининга и на фоне гормонотерапии тиболоном (ледибон), свидетельствует об отсутствии отрицательного влияния препарата на объем матки и миоматозных узлов, параметры кровоснабжения матки и узлов, а также интенсивность кровотока в миоматозных узлах при клиническом успехе МГТ в отношении менопаузальных расстройств.

ОБСУЖДЕНИЕ

Число публикациий, посвященных влиянию МГТ на миому матки у женщин в постменопаузе, ограничено. Тем не менее предполагается, что миома матки тесно связана с физиологическими изменениями уровня половых гормонов, вырабатываемых яичниками. Это подтверждается низкой частотой миомы матки у девочек до наступления менархе и регрессом миоматозных узлов после наступления менопаузы. Известно, что появление миомы матки и рост миоматозных узлов зависят от уровня эстрогенов [16]. Кроме того, доказана роль прогестерона в патогенезе развития миомы матки.

Наличие рецепторов эстрогенов и прогестерона в ткани миомы матки в настоящее время подтверждается рядом исследований. Половые стероидные гормоны (эстрогены и прогестерон) способствуют возникновению и росту миоматозных узлов в матке, что, как сообщается, тесно связано с увеличением гормональных рецепторов в узлах миомы [25, 26]. Размер миомы матки уменьшается после наступления менопаузы, которая, как полагают, связана с уменьшением уровня эстрогена и прогестерона в крови. Тем не менее действие экзогенных гормонов на миому матки у женщин в менопаузе окончательно не ясно. В большинстве исследований не выявлено существенных изменений размеров миомы матки на фоне МГТ у женщин в постменопаузе.

Использованию МГТ у женщин с миомой матки до сих пор уделяется мало внимания в литературе, несмотря на распространенность этого заболевания. В различных исследованиях сообщается о влиянии МГТ на миому матки после менопаузы [19—24].

Считается, что размер миомы матки зависит от числа рецепторов к эстрогену, дозы эстрогенов, а также от типа и дозы комбинированного прогестагена. В ряде крупных исследований установлено, что размер миомы матки не зависит от типа перорального эстрогена [20, 22, 23, 27]. Однако последствия влияния трансдермального эстрогена обсуждаются авторами [19, 22, 23]. Некоторые из них сообщили, что размер миомы матки не увеличивается при использовании трансдермального пластыря, содержащего 17 β-эстрадиол [19].

С другой стороны, существуют данные, доказывающие, что размеры миомы матки чаще имеют тенденцию к росту на фоне трансдермального эстрогена, в сравнении с группой женщин, принимающих эстроген перорально [22, 23]. Однако в этих исследованиях пока не доказано, что увеличение размера миомы матки обусловлено чрезмерной секрецией эстрогена или прогестерона, поскольку в различных протоколах исследования изучалось влияние перорального или трансдермального непрерывного комбинированного режима МГТ (прогестаген в комбинации с эстрогеном). A. Sener и соавт. [23] утверждают, что увеличение размера миомы матки вызвано различными дозами гестагена (5 мг МПА против 2,5 мг), а не различными путями введения эстрогена, так как уровень эстрогенов в крови в обеих группах был одинаковый.

При значительном увеличение размера миомы матки во время МГТ последняя должна быть прекращена. N. Colacurci соавт [19] считают, что проведение УЗИ 1 раз в 3 мес может быть полезным для оценки изменений в размерах миомы матки. Кроме того, снижение сопротивления маточной артерии, выявленное при допплерометрии, связано с увеличением размера миомы матки на фоне МГТ.

Рост миомы матки во время МГТ вызывает тревогу у врачей и пациентов, потому что невозможно провести дифференцированную диагностику между миомой и саркомой матки на основании только диагностических радиологических исследований, включая УЗИ. Саркома матки является редкой злокачественной опухолью, которая возникает менее чем в 1% случаев всех злокачественных опухолей, и имеет плохой прогноз [28].

Кроме того, нет никаких доказательств того, что экзогенный эстроген увеличивает и частоту развития саркомы матки. Если размер миомы матки непрерывно увеличивается, лекарства должны быть изменены или их прием должен быть временно прекращен, после чего необходимо длительное наблюдение за этими пациентками.

В заключение можно сделать вывод, что МГТ у значительного числа женщин в менопаузе не влияет на размер миомы матки. МГТ может быть назначена женщинам с миомой матки малых размеров в постменопаузе для лечения менопаузальных расстройств.

Тем не менее, необходимо динамическое наблюдение в случае непрерывного увеличения размера миомы матки для своевременного принятия необходимых лечебных мер.

ВЫВОДЫ

1. Результаты комплексного обследования пациенток с миомой матки малых размеров в постменопаузе на фоне терапии тиболоном (ледибоном) с использованием УЗИ, ЦДК для оценки состояния матки и миоматозных узлов, маточного и внутриопухолевого кровотока дают основание рассматривать тиболон, как высокоэффективное лечебное средство, не оказывающее пролиферативного воздействия на эндометрий и миометрий у больных с миомой матки малых размеров в постменопаузе.

2. Полученные результаты позволили расширить возможность проведения гормонотерапии для коррекции климактерических расстройств у пациенток с миомой матки малых размеров в постменопаузе.

3. Согласно «EMAS position statement» (2014), МГТ не противопоказана при наличии бессимптомной миомы матки. Данные по этому вопросу малочисленны, однако практически во всех исследованиях не установлено достоверного увеличения объема миоматозных узлов на фоне непрерывного комбинированного режима МГТ. При субмукозном росте миомы матки МГТ увеличивает риск аномальных маточных кровотечений [15].

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

ЛИТЕРАТУРА

1. Кулаков В.И., Уварова Е.В., Юренева С.В. Гормональная реабилитация женщин при выпадении функции яичников: пособие для врачей. Под ред. В.И. Кулакова. М. 2000;23.
2. Сметник В.П. Медицина климактерия. Ярославль: Изд-во Литера 2006;848.
3. Archer DF. Endometrial bleeding during hormone therapy: The effect of progestogens. Maturitas. 2007;57:71-76.
3. Bergeron C, Ferenczy A. Endometrial safety of continuous combined hormone replacement therapy with 17β-oestradiol (1 or 2 mg) and dydrogesterone. Maturitas. 2001;37:191-199.
4. Bodner-Adler B. Expression of p16 protein in patients with uterine smooth muscle tumors: an immunohistochemical analysis. Gyne-col Oncol. 2005;96:1:62-66.
5. Cardoso EB. Transvaginal Doppler sonography: is it advantageous in the differentiation of endometrial lesions, Abstract. Gynecol Infertility. 2007;65.
6. Cesausu I, Rahimian H, Ciulcu A. Pipelle and direct hysteroscopic biopsy in evaluation of the endometrium in postmenopause. Ma-turitas. 2006;5:4:Suppl. 1:13-16.
7. Dixon D. Cell proliferation and apoptosis in human uterine leio-myomas and myometria. Virchows Arch. 2002;441:53-62.
8. Luoto R, Kaprio J, Rutanen EM, Taipale P, Perola M, Koskenvuo M. Heritability and risk factors of uterine fibroids — the Finnish Twin Cohort study. Maturitas. 2000;37:15-26.
9. Magali A. A dynamic shift of VEGF isoforms with a transient and selective progesterone-induced expression of VEGF189 regulates angiogenesis and vascular permeability in human uterus. Cell biology PNAS. 2002;99:9:6023-6028.
10. Pines A. Postmenopausal hormone therapy: the way ahead. Ma-turitas. 2007;57:1:3-5.
11. Sturdee DW. Endometrial cancer and HRT. Reviews in Gynecological Practice. 2005;5:51-56.
12. Sitruk-Ware R. Pharmacological profile of progestins. Maturitas. 2004;47:277-283.
13. Van de Weijer PH, Mattsson LA, Ylikorkala O. Benefits and risks of long-term low-dose oral continuous combined hormone therapy. Maturitas. 2007;56:3:231-248.
14. Pérez-López FR, Ornat L, Ceausu I, Depypere H, Tamer Erel C, Lambrinoudaki I, Schenck-Gustafsson K, Simoncini T, Tremol-lieres F, Rees M. EMAS position statement: Management of uterine fibroids. Maturitas. 2014;79:Issue 1:106-116.
16. Chang IJ, Gi Y, Hong Y, Lim Oh, Byoung R, Kim S, Nam Park, Lee Y, Jin Na, Namkung J.Effects of Menopausal Hormone Ther apy on Uterine Myoma in Menopausal Women. J Menopausal Med. 2013;19(3):123-129.
17. Yang CH, Lee JN,Hsu SC, Kuo CH, Tsai EM. Effect of hormone replacement therapy on uterine fibroids in postmenopausal wom-en—a 3-year study. Maturitas. 2002;43:Issu 1:35-39.
18. Palomba S, Sena T, Morelli M, Noia R, Zullo F, Mastrantonio P. Effect of different doses of progestin on uterine leiomyomas in postmenopausal women. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2002;102:199-201.
19. Colacurci N, De Franciscis P, Cobellis L, Nazzaro G, De Placido G. Effects of hormone replacement therapy on postmenopausal uterine myoma. Maturitas. 2000;35:167-173.
20. de Aloysio D, Altieri P, Penacchioni P, Salgarello M, Ventura V. Bleeding patterns in recent postmenopausal outpatients with uterine myomas: comparison between two regimens of HRT. Maturi-tas. 1998;29:261-264.
21. Fedele L, Bianchi S, Raffaelli R, Zanconato G. A randomized study of the effects of tibolone and transdermal estrogen replacement therapy in postmenopausal women with uterine myomas. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2000;88:91-94.
22. Polatti F, Viazzo F, Colleoni R, Nappi RE. Uterine myoma in postmenopause: a comparison between two therapeutic schedules of HRT. Maturitas. 2000;37:27-32.
23. Sener AB, Seckin NC, Ozmen S, Gökmen O, Doğu N, Ekici E. The effects of hormone replacement therapy on uterine fibroids in postmenopausal women. Fertil Steril. 1996;65:354-357.
24. Simsek T, Karakus C, Trak B. Impact of different hormone replacement therapy regimens on the size of myoma uteri in post-menopausal period: tibolone versus transdermal hormonal replacement system. Maturitas. 2002;42:243-246.
25. Chrapusta S, Sieinski W, Konopka B, Szamborski J, Paszko Z. Estrogen and progestin receptor levels in uterine leiomyomata: relation to the tumour histology and the phase of menstrual cycle. Eur J Gynaecol Oncol. 1990;11:381-387.
26. Rein MS. Advances in uterine leiomyoma research: the progesterone hypothesis. Environ Health Perspect. 2000;108:Suppl 5:791-793.
27. Schwartz SM, Weiss NS, Daling JR, Gammon MD, Liff JM, Watt J. et al. Exogenous sex hormone use, correlates of endogenous hormone levels, and the incidence of histologic types of sarcoma of the uterus. Cancer. 1996;77:717-724.
28. Giuntoli RL, Metzinger DS, DiMarco CS, Cha SS, Sloan JA, Keeney GL, et al. Retrospective review of 208 patients with leio-myosarcoma of the uterus: prognostic indicators, surgical management, and adjuvant therapy. Gynecol Oncol. 2003;89:460-469.

Комментарии