Особенности фармакокинетики и фармакодинамики трех лекарственных форм нифедипина

Применение препаратов нифедипина и бета-блокаторов в кардиологической практике
Сборник докладов симпозиума
IКонгресс Ассоциации Кардиологов СНГ

А.П. Родионов, С.Г. Козлов, С.Ф. Соколов, В.И. Малахов, А.А. Крученков, И.А. Кабанова, А.А. Лякишев
Российский Кардиологический научно-производственный комплекс МЗ РФ, г. Москва;
Государственный институт доклинической и клинической экспертизы лекарств МЗ РФ, г. Москва.

Антагонисты кальция уже более двух десятилетий занимают ведущее место в лечении широко распространенных сердечно-сосудистых заболеваний таких как ишемическая болезнь сердца и гипертоническая болезнь. Однако после публикации в 1995 г Psaty и соавт. (1) метаанализа отдаленных результатов терапии больных гипертонической болезнью, свидетельствующих об увеличении частоты инфаркта миокарда.часть врачей с определенной осторожностью стали относиться к назначению антагонистов кальция. Проанализированные Psaty, а также и последующие данные Furberg и Psaty (2), были получены у больных, у которых применялись нифедипины короткого действия в больших дозах. Уже в 1996 году были опубликованы результаты многоцентрового исследования, посвященного оценке эффективности нифедипина длительного действия у больных с ишемической болезнью сердца (TIBET) (3). Основным выводом данной публикации явилось то, что при двухлетней терапии нифедипином или бета-блокатором частота внезапных смертей и острого инфаркта миокарда была одинаковой.

Уровень концентрации дигидропиридинов в крови оказывает большое влияние на показатели гемодинамики и состояние нейро-гуморальных механизмов регуляции сердечно-сосудистой системы, а, соответственно, и на частоту побочных эффектов. Данный факт необходимо учитывать при изучении эффективности и безопасности применения нифедипинов. Продолжительность желаемого эффекта прямо зависит от присутствия нифедипина в месте действия в необходимой концентрации на протяжении определенного временного интервала (4-6). Поэтому для достижения оптимального соотношения между клинической эффективностью и частотой побочных эффектов при изучении антагонистов кальция, важно рассмотрение фармако-кинетических особенностей его различных лекарственных форм.

Целью настоящего исследования явилось сравнение фармакокинетических и фармакодинамических показателей трех лекарственных форм нифедипина. Исследование проводили в два этапа.

Целью первого этапа было изучение фармакокинетических и фармакодинамических показателей быстродействующего нифедипина (капсулы) и двух наиболее распространенных в России не-быстро-действующих форм нифедипина - Коринфар® и Коринфар® ретард.

Исследование проводилось у 12 здоровых мужчин (добровольцев) в возрасте от 34 до 52 лет, средний возраст (45±5 лет), весом 76±7 кг и ростом 178+6 см, имевших диастолическое АД 90±13 мм рт. ст. и систолическое АД 130±9 мм рт. ст., без поражений функции печени и почек и не имевших язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, в условиях открытого перекрестного протокола. Перед началом исследования испытуемые подвергались тщательному врачебному контролю с проведением лабораторных анализов. На каждого пациента составлялась индивидуальная карта обследования, в которой отмечали возникающие в связи с приемом препаратов побочные явления.

Началу исследования предшествовал 2-х недельный контрольный период, в течение которого добровольцы не принимали нифедипин, и также лекарственных средств, которые могли бы изменить фармакокинетику исследуемого препарата (диуретики, барбитураты и другие). По истечении контрольного периода производили 24-часовое мониторирование ЭКГ. После завершения мониторирования в условиях открытого перекрестного протокола в соответствии с рандомизацией однократно назначали нифедипин в капсулах по 10 мг, драже Коринфар® по 10 мг и драже Коринфар® ретард по 20 мг (все формы нифедипина принимались не разжевывая). Перед каждым приемом препарата за 1 час начинали суточное мониторирование ЭКГ. После каждого приема проводили определение концентраций препаратов в плазме крови и одновременно оценивали фармакодинамические показатели. В ходе исследования каждый пациент получал последовательно все три анализируемые лекарственные формы нифедипина. Период между двумя исследованиями составлял не менее 2 дней, когда принимался Коринфар® ретард и 24 часа, если принимались Коринфар® или капсулы нифедипина.

Холтеровское мониторирование осуществляли с помощью аппаратуры "Астрокард" (ЗАО Медитек, Россия). За 20-25 минут до приема препарата через венозный катетер отбиралась контрольная проба крови в объеме 10 мл. После приема препаратов пробы крови отбирались в следующие временные интервалы: 0,5; 1; 1,5; 2; 3; 4; 6 и 7 часов. Кровь центрифугировалась, плазма отбиралась в полипропиленовые пробирки и хранилась при температуре -20°С в темноте. После завершения исследования проводилась обработка проб для их качественного и количественного анализа по разработанной методике.

Метод количественного определения нифедипина в плазме крови.

К 4 мл плазмы добавляли внутренний стандарт (из расчета на 1 мл плазмы 250 нгфеназепама), 0,1 мл 35 % NaOH и 16 мл диэтиловый эфир, встряхивали 15 мин, центрифугировали при 3000 об/мин, отбирали органический слой и упаривали досуха. К остатку добавляли 0,1мл ацетонитрила. Пробы анализировали на высокоэффективном жидкостном хроматографе.

Качественное и количественное определение нифедипина производили с использованием жидкостного хроматографа фирмы "Hewlett Packard" 1050, интегратора фирмы "Hewlett Packard" 3395. Колонка Sverisorb C8 5 микрон длиной 25 см и диаметром 4,6 мм. Для определения нифедипина использовалась длина волны 280 нм. Подвижная фаза: цитратно-фосфатный буфер:ацетонитрил:метанол в соотношении 55:30:15. Скорость потока подвижной фазы 1 мл/мин. Внутренний стандарт - феназепам. Время выхода нифедипина в приведенных условиях составляло 5,6 минут. Процент экстракции 75±5 %. Получен калибровочный график, описываемый линейным уравнением вида Y=a+bX, показывающий зависимость между площадью хромато-графического пика и концентрацией. Линейный диапазон определяемых концентраций нифедипина находился от 5 до 250 нг/мл.

Результаты и обсуждение.

Для препаратов нифедипина характерна большая индивидуальная вариабельность в фармакокинетике всасывания и выведения. Изучавшиеся три различные лекарственные формы нифедипина в значительной степени различаются по фармакокинетике (рис 1).

Рис.1
Кривые изменения концентрации нифедипина в плазме крови после однократного перорального приема капсулы 10 мг, Коринфар® 10 мг, Коринфар® ретард 20 мг.

Прослеживая изменения фармакокинетических параметров Т_max и С_max, являющихся основными интегральными показателями скорости поступления препарата в кровяное русло, можно судить об интенсивности и быстроте наступления фармакологического эффекта. Более быстрое поступление препарата в кровеносное русло из капсул (рис. 1), чем из драже и ретардной лекарственной формы, сопровождается и малым пребыванием его в организме. Если для капсул величина среднего времени пребывания препарата в крови MRT равно 2.60±0.76 часов, то для драже Коринфара® и Коринфара® ретард значение этого фармакокине-тического показателя было соответственно в 1.5 и 2.6 раза выше (Табл. 1), что и объясняетаболее продолжительное действие этих лекарственных форм.

Таблица 1,
Фармакокинетические параметры трех лекарственных форм нифедипина.

Под действием различных форм нифедипина происходило снижение диастолического и среднего артериального давления, однако максимальных значений эти показатели достигали в различные сроки: после приема капсул это происходило на 60-й минуте, после приема Коринфара® 10 мг - на 3-м часу, и после приема Коринфара® ретард - на 4-м часу, что согласуется с выявленными отличиями в фармакокинетике препаратов (рис. 2).

Рис.2
Изменение диастолического артериального давления после однократного перорального приема капсулы 10 мг нифедипина, Коринфар®10 мг, Коринфар® ретард 20 мг.

Обращает на себя внимание различие в скорости развития и выраженности компенсаторной реакции в виде учащения ритма сердца, которая развивалась немедленно после приема капсул нифедипина, была отсрочена во времени после приема драже Коринфара® и практически отсутствовала при приеме Коринфар® ретард (рис. 3).

Рис. 3
Изменение ЧСС после однократного приема капсулы 10 мг нифедипина, Коринфар® 10 мг, Коринфар® ретард 20 мг.

После приема капсул зарегистрированы побочные эффекты в виде чувства жара, гиперемии кожных покровов, ощущения сердцебиения, которые наблюдались на 40-й минуте у 50 % обследованных и коррелировали с достижением пиковых значений концентрации препарата. Указанные побочные явления не наблюдались вовсе после приема двух других лекарственных форм нифедипина (Коринфар®, Коринфар® ретард).

Таким образом, показано, что при приеме капсул нифедипина, препарат быстро проникает в кровеносное русло (T_max = 0.96 час) при максимальной концентрации равной С_max = 76,4 нг/мл, вызывает резкое понижение артериального давления, сопровождающееся ранним развитием компенсаторной тахикардии, что в 50 % случаев проявляется побочными реакциями организма. Использование драже Коринфара® приводит к более медленному поступлению нифедипина в кровеносное русло (Т_max = 1.85 часа) в два раза и более низким концентрациям (С_max = 41.4 нг/мл) препарата в крови. Введение Коринфара® ретард характеризуется нарастанием концентрации нифедипина до С_max = 68,1 нг/мл к Т_max = 2.05 часа и дальнейшему длительному высвобождению препарата. Фармакодинамические показатели при этом изменяются еще более плавно в сравнении с Коринфаром® драже 10 мг, не приводя к неблагоприятным реакциям организма, связанным с избыточной резкой вазодилатацией.

Целью второго этапа явилось изучение фармако-динамических показателей быстродействующей (капсулы) и небыстродействующей (Коринфар®) лекарственной формы нифедипина.

Обследовано 15 больных гипертонической болезнью, средний возраст которых составил 45±2 года), в том числе 9 мужчин и 6 женщин. В исследование включали больных гипертонической болезнью I-II стадии по классификации ВОЗ (1970), имевших диастолическое АД от 95 до 114 мм рт. ст. в двух измерениях в положении больного сидя за 1 и 2 дня до окончания 2-х недельного контрольного периода, что соответствует критериям мягкой и умеренной артериальной гипертонии. Диагноз гипертонической болезни устанавливали исключением вторичных форм артериальной гипертонии при стационарном обследовании больных. Продолжительность гипертонической болезни равнялась 12±2 годам. В исследование не включали больных с тяжелой и симптоматической артериальной гипертонией, кризовым течением гипертонии, застойной сердечной недостаточностью, ишемической болезнью сердца, аритмией, требующей назначения медикаментозной терапии, а также с почечной и печеночной недостаточностью.

Изучение влияния нифедипина на динамику АД при его назначении в виде драже (Коринфар®) осуществляли с помощью метода 24-часового мониторирования АД. Оценку изменений АД при назначении быстродействующей формы нифедипина в капсулах производили посредством измерений АД через определенные промежутки времени с помощью ртутного сфигмоманометра по методу Короткова.

Влияние нифедипина на профиль артериального давления (АД) оценивали методом мониторирования в амбулаторных условиях в течение 24 часов с помощью портативной автоматической системы SpaceLabs 90207 (США). В дневное время регистрация АД производилась каждые 15 мин., в ночное время - каждые 30 мин. Определяли такие показатели как среднее значение систолического АД (АДс) и диастолического АД (АДд), вариабельность АД, "нагрузка давлением" за 24-часовой период, в дневные и ночные часы. Вариабельность АД на протяжении суток оценивали по среднему квадратичному отклонению от средних значений АД. Нагрузку давлением рассчитывали по проценту измерений, при которых значения АД превышали 140/90 мм рт.ст. в дневные часы и 120/80 мм рт.ст. в ночное время.

Результаты и обсуждение

При приеме быстродействующей формы нифедипина (капсулы) уже на 20-й мин отмечалось достоверное снижение АДс на 10% и АДд на 8%. Максимальное падение АДс и АДд отмечалось через 1,5-2 часа после приема препарата и составило соответственно 17% и 21 % (рис. 4). Одновременно со снижением АД происходило достоверное увеличение ЧСС (рис. 5).

Рис. 4.
Изменение артериального давления при приеме быстродействующей формы нифедипина (капсулы)

Примечание. Во всех случаяхр<0,01 по сравнению с исходными данными (точка 0).

Рис. 5.
Изменение частоты сердечных сокращений при приеме быстродействующей формы нифедипина (капсулы)

Примечание. Во всех случаяхр<0,01 по сравнению с исходными данными (точка 0).

Анализ суточного профиля АД позволяет более объективно оценивать антигипертензивный эффект лекарственных препаратов, чем обычный клинический контроль по методу Короткова (7, 8). При приеме нифедипина в виде драже (Коринфар®) в первые сутки сохранялся двухфазный ритм АД, отмечено достоверное уменьшение средних значений АДс в дневные часы на 15 мм рт. ст., в ночные часы - на 11 мм рт. ст. (Табл. 2). Выявлено снижение средних значений АДд в аналогичные временные интервалы соответственно на 9 и 6 мм рт. ст. Нагрузка АДс за день снижалась на 31%, за ночь - на 18 %, нагрузка АДд уменьшалась в дневные часы на 33 %, в ночные часы - на 15 %. Не было эпизодов артериальной гипотонии на протяжении суток. Прием Коринфара® приводил в дневные часы к увеличению ЧСС, составившему лишь 5 уд/мин.

Таблица 2.
Динамика показателей суточного профиля АД

Примечание:
*-Р 0,001;
**-Р 0,01;
***-Р 0,05

Таким образом, у больных с мягкой и умеренной артериальной гипертонией нифедипин в виде драже (Коринфар®) достоверно снижал АД преимущественно в дневное время, а также показатели нагрузки давлением, в то же время существенного уменьшения исходно повышенной вариабельности АД при этом не отмечено, также не было зарегистрировано побочных эффектов препарата.

Заключение

Хорошо известно, что кальциевые антагонисты представлены не только разными препаратами, но и разными лекарственными формами одного и того же препарата, которые различаются по действию на сердечно-сосудистую систему и по их способности стимулировать активность симпато-адреналовой системы. Так, имеются препараты нифедипина быстрого и длительного действия. При приеме препаратов длительного действия отсутствуют резкие колебания концентрации нифедипина в крови и нет существенной стимуляции симпатической нервной системы. Нифедипины, относящиеся к дигидро-пиридиновой группе антагонистов кальция, широко применяются для лечения различных форм ИБС и артериальной гипертонии. У некоторых больных ИБС капсульная форма нифедипина может вызывать обострение стенокардии, что связывают с быстрой всасываемостью препарата, быстрым снижением АД и барорефлекторной активацией симпатической нервной системы (9, 10). С другой стороны, длительное лечение больных хронической ИБС длительно действующей формой нифедипина привело к уменьшению стенокардии напряжения и не сопровождалось быстрыми гемодинамическими реакциями и симпатической гиперактивностью (11).

В нашем исследовании максимальная концентрация нифедипина в плазме крови после приема быстродействующего препарата в капсулах достигалась в среднем через 0,96 часа и составила в среднем 76,4 нг/ мл, в то время как после приема Коринфара® 10 мг эти величины составили соответственно 1,87 ч и 41,4 нг/мл, а после приема препарата длительного действия -Коринфара® ретард - 2,05 ч и 68,1 нг/мл. Таким образом, наибольшая скорость всасывания и поступления нифедипина в кровь обнаружена у капсульной формы препарата, что отражалось и в соответствующих клинических проявлениях. После приема каждой из трех лекарственных форм нифедипина происходило снижение артериального давления и по мере этого развивалось компенсаторное увеличение частоты сердечных сокращений. После приема Коринфара® 10 мг и Коринфара® ретард этот процесс был растянутым во времени на несколько часов и достоверного увеличения частоты сердечных сокращений не наступало. После приема быстродействующего нифедипина в капсулах частота сердечных сокращений достоверно увеличивалась уже в течение первого часа, тесно коррелируя с нарастанием уровня концентрации препарата в крови и сопровождалась на пике концентрации побочными эффектами в виде ощущения сердцебиения у 50% пациентов.

Различия характера действия нифедипина в разных лекарственных формах обусловлены в первую очередь скоростью всасывания препарата. Коринфар® и, тем более препарат пролонгированного действия, Коринфар® ретард, не относятся к разряду быстродействующих нифедипинов, что доказано при рассмотрении связи между скоростью нарастания гипотензивного эффекта и развитием неблагоприятных реакций, связанных с компенсаторной активацией симпатоадреналовой системы.

Литература
1. Psaty B.M., Heckbert S.R., Kolpsell Т.О. et el. -The risk of myocardial infarction associated with antihypertensive drug therapies, JAMA; 1995; 274; 8; 620-625
2. Furberg C.D., Psaty B.M.- Calcium antagonists: not appropriate as first line antihypertensive agents. Am J Hypertens. 1996; 9; 122-25
3. The total Ischaemic Burden European Trial (TIBET). Effects of atenolol, nifedipine SR and their combination on the exercise test and the total ischemic burden in 608 patients with stable angina. Fox K.M., Mulkahy D., Findlay I., Dargie H.J. on behalf of the TIBET Study Group; Eur. Heart J. 1996; 17; 96-103
4. Donnelly R., Elliott H.L. et a/. Nifedipine: Individual responses and concentration-effect relationships. Hlpertension; 12:443-449
5. Kleinbloesem CH, van Brummelen P.Danhof M, Faber H, Bremer P.O. Rate of increase in the plasma concentration of nifedipine as a major determinant of its hemodinamic effects in humans. Clin Pharmacol Ther 1987; 41: 26-40
6. Debbas NMG, Jackson SHD, Shah K, Abrams SML, Jonson A, Turner P. The bioavailability and pharmacokinetics of slow release nifedipine during chronic dosing in volunteers. Br J Clin Pharmacol 1986; 21: 385-388
7. Ощепкова Е.В., Епифанова О.Н., Рогоза А.Н. и др., Вариабельность артериального давления (по данным 24-часового мониторирования) при мягкой артериальной гипертонии. Тер. архив, 1994, 8, 34-37
8. Manica G., Giannattasio С., Omoboni S. Ambulatory blood pressure monitoring and antyhypertensive treatment. Eur.Heart J., 1992, 13, Suppl. G: 43-47
9. Stone P.H.,MullerJ.E.,TuriZ.G.era/. Effectof nifedipine therapy in patients with refractory angina pectoris: significance of the presence of coronary spasm. Am.Heart J., 1983,106: 644-652
10. Waters D. proischemic complications of calcium channel blockers. Circulation, 1991, 84: 2598-2600.
11. Ruzicka M., Leenen F.H.H. Relevance of 24 hour blood pressure profile and sympathetic activity for outcome on short versus long-acting 1,4-dihydropyridines. Am.J.Hypertens., 1996, 9: 86-94.

Коринфар - Досье препарата

Комментарии