Эффективность нового таблетированного гепатотропного препарата у пациентов с хроническими диффузными заболеваниями печени: многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое сравнительное исследование

К.Л. Райхельсон^1,2^, https://orcid.org/0000-0002-8821-6142, kraikhelson@mail.ru

С.В. Оковитый^1,3, orcid.org/0000-0003-4294-5531, sergey.okovity@pharminnotech.com

О.С. Кетлинская⁴, https://orcid.org/0009-0009-7495-4150, o_ketlinskaya@polysan.ru

Ю.А. Пфаргер⁴, https://orcid.org/0000-0002-3304-6190, yu_pfarger@polysan.ru

¹ Санкт-Петербургский государственный университет; 199034, Россия, Санкт-Петербург, Университетская наб., д. 7-9
² Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова; 197022, Россия, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6-8
³ Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет; 197022, Россия, Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14а
⁴ ООО «НТФФ «ПОЛИСАН»; 192102, Россия, Санкт-Петербург, ул. Салова, д. 72, корп. 2а

Резюме

Введение. Хронические заболевания печени (ХЗП) - гетерогенная группа заболеваний, требующих новых терапевтических подходов для снижения бремени болезней.

Цель. Оценить эффективность и безопасность таблетированного препарата Ремаксолив (комбинация инозин, метионин, никотинамид, янтарная кислота) в сравнении с инфузионным препаратом Ремаксол (комбинация инозин, меглюмин, метионин, никотинамид, янтарная кислота) и плацебо у пациентов с внутрипеченочным холестазом (ВПХ) при ХЗП.

Материалы и методы. В многоцентровое проспективное рандомизированное плацебо-контролируемое двухэтапное сравнительное исследование в параллельных группах были включены пациенты от 18 до 70 лет с ВПХ при ХЗП. На первом этапе определяли режим дозирования, эффективность и безопасность препарата Ремаксолив. На втором - оценивали его эффективность и безопасность на расширенной выборке: группа II-1 (n = 130) получала Ремаксолив перорально (2 таблетки 1 раз в день), группа II-2 (n = 129) - Ремаксол внутривенно (400 мл/сут), группа II-3 (n = 69) - плацебо перорально. Курс терапии 10 дней. Ответ на терапию (день 11) определяли как снижение от исходного уровня: активности гамма-глутамилтрансфера-зы £ 40%, и/или щелочной фосфатазы £ 30%, и/или уровня общего билирубина £ 30%. Сравнивалась доля пациентов, ответивших на терапию, в группе препарата Ремаксолив по сравнению с группой препарата Ремаксол, а также с группой плацебо.

Результаты. В анализ включено 296 пациентов. Доля ответивших пациентов составила 65,6% (Ремаксолив), 73,3% (Ремаксол; различия незначимы) и 42,4% (плацебо; значимо ниже по сравнению с группой Ремаксолив, р = 0,003). Межгрупповых различий по частоте нежелательных явлений не выявлено.

Выводы. Ремаксолив (2 таблетки 1 раз в день, 10 дней) продемонстрировал не меньшую эффективность по сравнению с препаратом Ремаксол, превосходство над плацебо и благоприятный профиль безопасности у пациентов с ВПХ при ХЗП.

Ключевые слова: внутрипеченочный холестаз, хронические заболевания печени, Ремаксол, Ремаксолив, рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, эффективность, безопасность

Для цитирования: Райхельсон КЛ, Оковитый СВ, Кетлинская ОС, Пфаргер ЮА. Эффективность нового таблетированного гепатотропного препарата у пациентов с хроническими диффузными заболеваниями печени: многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое сравнительное исследование. Медицинский совет. 2026;20(15):11-20. doi.org/10.21518/ms2026-316.

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. ООО «НТФФ «ПОЛИСАН» не оказывало влияния на анализ полученного материала, интерпретацию результатов и написание статьи.

Введение

Хронические заболевания печени (ХЗП) представляют собой обширную группу патологий различной этиологии, включая неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП), хронические гепатиты различной этиологии, алкогольную болезнь печени (АБП) и др. [1-3]. Согласно исследованию Глобального бремени болезней (Global Burden of Disease) 2021 г., распространенность ХЗП достигла 1,7 млрд случаев, заболеваемость - 58,4 млн случаев, смертность - 1,4 млн случаев [4]. Рост заболеваемости обусловлен увеличением доли НАЖБП (в среднем 26,3% в популяции). По данным российского клинико-эпидемиологического исследования DIREG (регистр заболевания НАЖБП), частота выявления НАЖБП в общей структуре амбулаторных пациентов составила в 2007 г. 27,0%, а в 2014 г. - 37,3% [5]. При этом НАЖБП стала преобладать и в этиологии цирроза печени, который в 2021 г. стал причиной 1,43 млн смертей [1, 6]. Эти тенденции подчеркивают необходимость инновационных подходов к терапии ХЗП для снижения бремени заболевания.

Высокая эффективность и безопасность при ХЗП различной этиологии показана для отечественного лекарственного препарата Ремаксол (инозин + меглюмин + метионин + никотинамид + янтарная кислота), раствор для инфузий (ООО «НТФФ «ПОЛИСАН», Россия). Благодаря входящим в состав препарата Ремаксол активным компонентам препарат оказывает гепатотропное действие, способствуя восстановлению функционального состояния печени, нормализации липидного и пигментного обменов, повышению качества жизни пациентов [7-10].

Ремаксол показан к применению у взрослых с 18 лет для терапии синдрома внутрипеченочного холестаза (ВПХ) при ХЗП (АБП, токсическое поражение печени, фиброз и склероз печени, жировая дегенерация печени, хронический гепатит); других нарушений функции печени вследствие острого и хронического ее повреждения (токсические, алкогольные, вирусные, лекарственные гепатиты)¹ [11-15].

Известно, что приверженность пациентов к терапии пероральными лекарственными формами существенно выше, чем к парентеральным (внутривенным, внутримышечным, ингаляционным и др.). Это обусловлено возможностью самостоятельного приема без привлечения медицинского персонала, отсутствием боли при инвазивных манипуляциях, а также меньшими затратами времени и ресурсов, что особенно актуально при длительном лечении хронических заболеваний. Неудовлетворительная приверженность терапии представляет собой доказанный фактор риска при любых патологиях, снижая клиническую эффективность терапии, увеличивая затраты на лечение, повышая вероятность осложнений, ухудшая прогноз заболевания и качество жизни пациентов [16-18].

Для повышения доступности и эффективности фармакотерапии у пациентов с ХЗП разработан таблетированный лекарственный препарат Ремаксолив (инозин 133 мг + метионин 50 мг + никотинамид 17 мг + янтарная кислота 352 мг), содержащий такие же активные компоненты, как препарат Ремаксол.

Цель исследования - оценить эффективность и безопасность нового таблетированного препарата Ремаксолив в сравнении с оригинальным инфузионным препаратом Ремаксол, а также с плацебо у пациентов с ВПХ при ХЗП.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Многоцентровое проспективное рандомизированное плацебо-контролируемое двухэтапное сравнительное исследование в параллельных группах проводили под контролем совета по этике при Министерстве здравоохранения (МЗ) Российской Федерации (РФ) в соответствии с этическими принципами, изложенными в Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (Форталеза, 2013 г.), и действующими в РФ нормативными документами. Исследование по протоколу RXA-II-III-Chol-2022 (разрешение МЗ РФ на проведение клинического исследования №196 от 06.04.2023 г.) выполняли на базе 17 исследовательских центров РФ в период с 27.05.2023 г. по 04.10.2024 г. Спонсор исследования - ООО «НТФФ «ПОЛИСАН».

Это клиническое исследование проводили как комбинированное двухэтапное исследование II/III фазы с адаптивным дизайном. На первом этапе (фаза II клинического исследования) планировали выбрать дозу и установить оптимальный режим дозирования препарата Ремаксолив, а также продемонстрировать его не меньшую эффективность в сравнении с препаратом Ремаксол на ограниченной выборке пациентов. На втором этапе (фаза III клинического исследования) планировали подтвердить не меньшую эффективность препарата Ремаксолив в сравнении с препаратом Ремаксол на расширенной выборке пациентов (первичная конечная точка) и доказать превосходство над плацебо (вторичная конечная точка). Адаптивный дизайн предполагал проведение раннего анализа данных независимым комитетом по мониторингу данных (НКМД) при промежуточном анализе (после первого этапа исследования).

В исследование включали мужчин и женщин в возрасте от 18 до 70 лет (включительно), подписавших информированное согласие на участие в исследовании и соответствующих основным критериям включения:

1) подтвержденный диагноз ХЗП (код МКБ-10: К 70.0; К 70.1; К 70.2; К 71.0; К 71.3; К 71.5; К 71.6; К 73.0; К 73.2.; К 74.0; К 74.1; К 76.0; B 18.0; В 18.1; В 18.2; В 18.8);
2) гамма-глутамилтрансфераза (ГГТ) ^ 3 значений верхней границы нормы (ВГН) и/или щелочная фосфатаза (ЩФ) ^ 1,5 ВГН;
3) согласие ограничить употребление алкоголя до максимум 2 единиц алкоголя в месяц или полное воздержание от него на период проведения исследования.

В исследование не включали пациентов: с ХЗП в стадии цирроза печени; гипербилирубинемией выше 100 мкмоль/л; ГГТ >10 ВГН; аутоиммунным заболеванием печени в анамнезе (аутоиммунный гепатит, аутоиммунный холангит, первичный склерозирующий холангит, перекрестный аутоиммунный синдром); острыми вирусными гепатитами любой этиологии; любым соматическим заболеванием в стадии декомпенсации; анамнестическими сведениями о хронической болезни почек С4-С5 и/или скоростью клубочковой фильтрации <30 мл/мин; нестабильной стенокардией; инфарктом миокарда давностью 3 мес. и менее до предполагаемой даты включения в исследование; хронической сердечной недостаточностью III-IV функционального класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA); наличием в анамнезе онкологических заболеваний в течение последних 5 лет, психических заболеваний, ВИЧ-инфекции, сифилиса, туберкулеза, наркотической зависимости; женщин в период беременности и лактации, пациентов с регулярным приемом более чем 2 единиц алкоголя в неделю в период исследования, лиц с гиперчувствительностью к любому компоненту и/или непереносимостью любого компонента исследуемого/референтного препаратов.

Критериями исключения из исследования были: отзыв пациентом информированного согласия; необходимость проведения оперативного вмешательства во время проведения исследования; прием пациентом лекарственных препаратов (гепатотропных и гиполипидемических средств, антибактериальных средств системного действия, глюкокортикоидов, противоопухолевых препаратов и иммунодепрессантов, нестероидных противовоспалительных средств (курсовой прием), препаратов для лечения подагры, оральных контрацептивов); положительный тест на употребление алкоголя; несоблюдение предписанных дозировок исследуемых препаратов или процедур, связанных с исследованием; выявление у пациента критериев невключения; любое состояние пациента, требующее вывода его из исследования.

Клиническое исследование состояло из периодов: скрининга (до 7 дней), терапии (10 дней) и последующего наблюдения (8 дней). Общая продолжительность исследования составила не более 25 дней.

Расчет размера выборки базировался на результатах исследования препарата Ремаксол [7] и гипотезе не меньшей эффективности препарата Ремаксолив по отношению к препарату сравнения для доли пациентов с ответом на терапию. Для этой гипотезы определена граница не меньшей эффективности (20%), а оценка эффективности основана на анализе доверительного интервала (ДИ) для разницы долей ответивших пациентов между исследуемым препаратом и препаратом сравнения. Для одной из вторичных точек (сравнение исследуемого препарата с плацебо) дополнительно рассчитан размер группы плацебо с учетом границы превосходства 0% и ожидаемой разницы между группами 25% (на основании литературных данных) [19].

В исследовании была запланирована дополнительная рандомизация пациентов на втором этапе с учетом риска досрочного выбывания из исследования. Суммарно в исследование включили 414 пациентов.

Проверка на соответствие нормальному закону распределения проводили с помощью критерия Шапиро -Уилка. Для сравнения значений количественных показателей, полученных в конце терапевтического курса, с исходными данными в рамках одной группы использовали T-критерий Вилкоксона (тест для двух зависимых выборок, распределенных по отличному от нормального закону распределения) или t-критерий Стьюдента для зависимых выборок, если данные в каждой группе соответствовали нормальному закону распределения. Сравнения значений количественных показателей между группами в рамках одного визита производили с помощью дисперсионного анализа (ANOVA)/mecma Крускала - Уоллиса в зависимости от характера распределения значений количественных показателей. В случае наличия статистически значимых различий (p-value теста менее 0,05) проводили post-hoc-анализ с помощью теста Тьюки или теста Данна в зависимости от характера распределения значений количественных показателей. Сравнение частот качественных показателей между группами проводили с использованием критерия х² Пирсона в том случае, если в каждой ячейке ожидаемая частота была ^ 5, иначе - с помощью точного критерия Фишера.

Гипотеза не меньшей эффективности препарата Ремаксолив по сравнению с препаратом Ремаксол проверялась анализом достижения первичной конечной точки (H₀: s ≤ – 0,20, H₁: s > – 0,20). Сравнение долей проводилось с использованием х² Пирсона или точного теста Фишера; не меньшая эффективность считалась доказанной, если нижняя граница ДИ превышает -20%. С учетом проведения промежуточного анализа применены поправки на множественность сравнений, рассчитаны соответствующие ДИ.

Для анализа категориальных вторичных конечных построены двусторонние 95% ДИ для разницы долей ответчиков.

ДИ для разницы долей (пропорций) пациентов, ответивших на терапию, по лабораторным показателям в динамике (снижение активности ГГТ не менее чем на 40% от исходного, и/или снижение активности ЩФ не менее чем на 30% от исходного, и/или снижение уровня общего билирубина не менее чем на 30% от исходного к концу курса (на 11-й день исследования)) рассчитаны на основе нормальной аппроксимации биноминального распределения.

Статистически значимыми считали различия при p <0,05 для двусторонних тестов.

Результаты

В исследовании скринировано на первом этапе 234 человека, на втором - 307 человек. На втором этапе в исследование включены данные пациентов первого этапа: группа I-3 - 43 пациента (данные включены в группу II-1), группа I-4 - 43 пациента (данные включены в группу II-2). Дополнительно включено в группу II-1 87 пациентов, в группу II-2 - 86 пациентов, в группу II-3 - 69 пациентов. Таким образом, на втором этапе рандомизировано 328 пациентов: в группу II-1 - 130 пациентов, в группу II-2 - 129 пациентов, в группу II-3 - 69 пациентов. В популяцию безопасности SAF (Safety Set, «популяция для оценки безопасности») вошли 328 пациентов, в популяцию ITT (Intent-to-treat, «популяция по намерению лечить») -328 пациентов, в популяцию РР (Per Protocol, «популяция пациентов без отклонений от протокола») - 296 пациентов. Исследование завершили 315 (96,04%) пациентов, у 19 (5,79%) пациентов выявлены значимые отклонения от протокола, в связи с чем эти пациенты не были включены в популяцию PP (рис. 1).

Рисунок 1. Потоковая диаграмма распределения субъектов в клиническом исследовании RXA-II-III-Chol-2022.

Figure 1. Distribution of patients in the study RXA-II-III-Chol-2022.

Этап I: группа I-1 (Ремаксолив) - по 2 таблетки 3 раза в день после еды, группа I-2 (Ремаксолив) - по 2 таблетки 2 раза в день после еды. Этап II: группа II-1 (Ремаксолив) - по 2 таблетки 1 раз в день после еды, группа II-2 (Ремаксол) - по 400 мл внутривенно 1 раз в день, группа II-3 (плацебо) - по 2 таблетки 1 раз в день после еды.

ITT - популяция по намерению лечить (Intent-to-treat), n - количество пациентов в группе, PP - популяция пациентов без отклонений от протокола (Per Protocol), SAF - популяция для оценки безопасности (Safety Set)

Исследуемые группы были сопоставимы по исходным демографическим и антропометрическим характеристикам (p >0,05) (табл. 1). Также не было отмечено значимых различий между группами по основному заболеванию (табл. 2). При этом у части пациентов было отмечено более одного диагноза, являющегося основным заболеванием для исследования. Группы были сопоставимы по данным аллергологического анамнеза, сопутствующей патологии и терапии, а также по потреблению алкоголя и табакокурению (p >0,05).

Таблица 1. Демографические и антропометрические показатели исследуемых больных
Table 1. Baseline demographic and anthropometric characteristics of patients

* Данные представлены в виде медианы (мин., макс.). ИМТ - индекс массы тела. Различия показателей между группами статистически незначимы (p >0,05).

Таблица 2. Информация об основном заболевании согласно кодированию МКБ-10.
Table 2. Information about the main disease according to ICD-10 coding

Приверженность лечению (комплаентность) в группе пациентов, получавших Ремаксолив/плацебо, составила 98 и 97% соответственно, в группе пациентов, получавших Ремаксол, этот показатель не оценивали, поскольку введение препарата проводилось медицинским персоналом в исследовательском центре.

Оценка первичной конечной точки

Результаты оценки первичной конечной точки в основной популяции (РР) представлены на рис. 2. За ответ на терапию принималось снижение активности ГГТ не менее чем на 40% от исходного, и/или снижение активности ЩФ не менее чем на 30% от исходного, и/или снижение уровня общего билирубина не менее чем на 30% от исходного к концу курса (на 11-й день исследования).

PP - популяция пациентов без отклонений от протокола (Per Protocol)

По данным анализа в популяции РР, доля пациентов, ответивших на терапию, в группе II-1 (Ремаксолив) составила 65,6%, в группе II-2 (Ремаксол) - 73,3%, что было статистически незначимым. Нижняя граница ДИ для разницы долей, ответивших на терапию, в группе II-1 и группе II-2 составила -19,6%. Нижняя граница ДИ не пересекала границу не меньшей эффективности, установленную протоколом как -20%. Таким образом, был сделан вывод о не меньшей эффективности препарата Ремаксолив в сравнении с препаратом Ремаксол в отношении первичного критерия эффективности в исследуемой популяции.

Анализ данных в популяции ITT, как и результат анализа данных в популяции РР, также показал не меньшую эффективность препарата Ремаксолив в сравнении с препаратом Ремаксол. В популяции ITT доля пациентов, ответивших на терапию, в группе II-1 (Ремаксолив) составила 65,1%, в группе II-2 (Ремаксол) - 68,8%. Различие между группами по долям пациентов, ответивших на терапию, было статистически незначимым. Нижняя граница ДИ для разницы долей, ответивших на терапию, в группе II-1 и группе II-2 составила -15,47%.

Оценка вторичных конечных точек

По данным анализа в популяции РР, в группе II-3 (плацебо) доля пациентов, у которых отмечена динамика целевых лабораторных показателей, составила 42,4%, что было статистически значимо меньше, чем в группе Ремак-солив, - 65,6% (p = 0,003). Средняя разница долей между группами составила 23,18% c нижней границей ДИ 8,63% (рис. 3). За ответ на терапию принималось снижение активности ГГТ не менее чем на 40% от исходного, и/или снижение активности ЩФ не менее чем на 30% от исходного, и/или снижение уровня общего билирубина не менее чем на 30% от исходного к концу курса (на 11-й день исследования).

PP - популяция пациентов без отклонений от протокола (Per Protocol)

р - группа II-1 vs II-3.

* Данные представлены в виде среднее ± стандартное отклонение.

Достоверных данных о влиянии препарата Ремаксолив на другие вторичные конечные точки (активность аминотрансфераз, показатели липидного обмена, размеры печени по данным УЗИ) на исследуемой выборке пациентов с ВПХ при ХЗП получено не было.

У 136 (32,9%) пациентов был зарегистрирован кожный зуд. В группе препарата Ремаксолив кожный зуд наблюдался у 71 (52,2%) пациента, в группе препарата Ремаксол - у 42 (30,8%) пациентов, в группе плацебо - у 23 (17,0%) пациентов. При анализе динамики выраженности кожного зуда (оцененного по ВАШ) наблюдались статистически значимые различия между исходными показателями и в конце курса (на 11-й день исследования) во всех группах, получавших терапию. Наиболее выраженное снижение зуда отмечено в группе Ремаксол (табл. 4).

Таблица 4. Динамика интенсивности кожного зуда по 10-балльной визуально-аналоговой шкале. Популяция пациентов без отклонений от протокола.
Table 4. Dynamics of skin itching intensity measured on a 10-point visual analogue scale (VAS) in the PP population

Данные представлены в виде среднее ± стандартное отклонение.

Оценка безопасности применяемой терапии проводилась у 328 пациентов. Не было зарегистрировано ни одного жизнеугрожающего или серьезного НЯ. Всего было выявлено 223 НЯ, развившихся у 123 из 328 пациентов (37,50%). Статистически значимых межгрупповых различий, в т. ч. с группой плацебо, по количеству зарегистрированных НЯ не обнаружено. 58 НЯ, развившихся у 44 из 328 пациентов (13,41%), имели как минимум возможную связь с приемом исследуемого препарата по оценке исследователя. При этом статистически значимой разницы между группами терапии не было (табл. 5), что свидетельствует об отсутствии существенных различий профилей безопасности исследуемых препаратов.

Таблица 5. Нежелательные явления. Популяция SAF.
Table 5. Adverse events. SAF population

n (%) - число пациентов, имевших как минимум одно НЯ данной группы. СНЯ - серьезное нежелательное явление.

Обсуждение

Учитывая более высокую приверженность пациентов к пероральным лекарственным формам по сравнению с парентеральными [16-18], таблетированная форма препарата Ремаксол была разработана для повышения доступности эффективной терапии у пациентов с ХЗП. К тому же при пероральном приеме препарата Ремаксолив предполагается более выраженный эффект активных компонентов в связи с эффектом первого прохождения и быстрым метаболизмом в печени. Основным результатом проведения многоцентрового двухэтапного сравнительного рандомизированного исследования явилось доказательство не меньшей эффективности препарата Ремаксолив (по 2 таблетки 1 раз в день внутрь после еды на протяжении 10 дней) в сравнении с препаратом Ремаксол (по 400 мл 1 раз в день внутривенно в течение 10 дней) по доли пациентов, ответивших на терапию, по показателям функционального состояния печени в динамике лабораторных показателей. Ремаксолив, как и Ремаксол, способствовал достижению ответа на терапию к концу терапевтического курса у значительного числа пациентов (66% в группе Ре-максолив и 73% в группе Ремаксол, p = 0,262). Анализ вторичной конечной точки выявил большую эффективность в сравнении с плацебо по доле пациентов, ответивших на терапию (66% в группе Ремаксолив против 42% в группе плацебо, p = 0,003). Результаты анализа других вторичных конечных точек также согласуются с результатом анализа первичной конечной точки. Подтверждение не меньшей эффективности препарата Ремаксолив в сравнении с препаратом Ремаксол и большей эффективности в сравнении с плацебо получено при анализе долей пациентов со снижением уровней маркеров холестаза (ГГТ и ЩФ) и анализе абсолютных уровней маркеров холестаза. При оценке выраженности кожного зуда в группе препарата Ремаксолив наблюдалась положительная динамика в виде статистически значимых различий между исходными показателями ВАШ и в конце терапевтического курса.

Продемонстрированная в данном клиническим исследовании не меньшая эффективность препарата Ремаксо-лив в сравнении с инфузионным препаратом с доказанной эффективностью Ремаксол служит основанием для того, чтобы рекомендовать его для терапии пациентов с ХЗП различной этиологии.

Необходимо отметить, что в связи с потребностью в длительном лечении НАЖБП представляется актуальным и патогенетически обоснованным дальнейшее исследование безопасности и эффективности препарата Ремаксо-лив в рамках рандомизированных клинических исследований с пролонгацией курса лечения.

Особую значимость имеют и лекарственные поражения печени (ЛПП), для лечения и профилактики которых применяется Ремаксол [13, 20, 21]. В связи с этим многообещающим представляется изучение эффективности и безопасности таблетированного препарата Ремаксолив в рандомизированных клинических исследованиях у пациентов с ЛПП.

Учитывая введение новой номенклатуры жировой болезни печени (ЖБП) и выделение метаболически-ассоции-рованной ЖБП в сочетании с избыточным употреблением алкоголя (МетАБП) как значимой формы с распространенностью до 10% среди пациентов с ЖБП [22, 23], перспективной является оценка эффективности и безопасности препарата Ремаксолив при сочетанных метаболических и алкогольных поражениях печени.

Таким образом, комплексное исследование безопасности и эффективности препарата Ремаксолив при различных ХЗП в рандомизированных клинических исследованиях с длительным применением позволит расширить арсенал патогенетически обоснованной терапии заболеваний печени.

Выводы

Результаты, полученные при проведении многоцентрового двухэтапного сравнительного рандомизированного исследования II/III фазы, свидетельствуют о сопоставимом профиле безопасности и эффективности таблетированного препарата Ремаксолив с инфузионным препаратом Ремаксол, что делает обоснованным применение Ремаксолива по аналогичным, как у Ремаксола, показаниям: ВПХ при ХЗП различной этиологии и другие нарушения функции печени вследствие острого или хронического ее повреждения.

Список литературы / References

1. Zhang Y, Luo M, Ming Y. Global burden of cirrhosis and other chronic liver diseases caused by specific etiologies from 1990 to 2021. BMC Gastroenterol. 2025;25:641. https://doi.org/10.1186/s12876-025-04264-5.

2. De Siervi S, Cannito S, Turato C. Chronic Liver Disease: Latest Research in Pathogenesis, Detection and Treatment. Int J Mol Sci. 2023;24(13):10633. doi.org/10.3390/ijms241310633.

3. Wu XN, Xue F, Zhang N, Zhang W, Hou JJ, Lv Y et al. Global burden of liver cirrhosis and other chronic liver diseases caused by specific etiologies from 1990 to 2019. BMC Public Health. 2024;24:363. https://doi.org/ 10.1186/s12889-024-17948-6.

4. Zhao Y, Bo Y, Zu J, Xing Z, Yang Z, Zhang Y et al. Global Burden of Chronic Liver Disease and Temporal Trends: A Population-Based Analysis From 1990 to 2021 With Projections to 2050. Liver Int Off J Int Assoc Study Liver. 2025;45(6):e70155. https://doi.org/10.1111/liv.70155.

5. Драпкина ОМ, Евстифеева СЕ, Шальнова СА, Куценко ВА, Баланова ЮА, Имаева АЭ и др. Распространенность неалкогольной жировой болезни печени и ее ассоциации с сердечно-сосудистыми факторами риска (данные российских эпидемиологических исследований). Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2025;24(2):4316. https://doi.org/10.15829/ 1728-8800-2025-4316.Drapkina OM, Evstifeeva SE, Shalnova SA, Kutsenko VA, Balanova YuA, Imaeva AE et al. Prevalence of non-alcoholic fatty liver disease and its association with cardiovascular risk factors (data from Russian epidemiological studies). Cardiovascular Therapy and Prevention (Russian Federation). 2025;24(2):4316. (In Russ.) https://doi.org/10.15829/1728-8800-2025-4316.

6. Duo H, You J, Du S, Yu M, Wu S, Yue P et al. Liver cirrhosis in 2021: Global Burden of Disease study. PLOS ONE. 2025;20(7):e0328493. https://doi.org/ 10.1371/journal.pone.0328493.

7. Стельмах ВВ, Коваленко АЛ, Попова ВБ, Успенский ЮП, Морозов ВГ, Беликова ТН и др. Результаты мультицентрового открытого сравнительного рандомизированного исследования III фазы REM-CHOL-III-16 у пациентов с синдромом внутрипеченочного холестаза при хронических диффузных заболеваниях печени. Терапевтический архив. 2021;93(12):1470-1476. https://doi.org/10.26442/00403660.2021.12.201266.
Stel’makh VV, Kovalenko AL, Popova VB, Uspenskiy YuP, Morozov VG, Belikova TN et al. The results of phase III multicenter open randomized controlled study REM-Chol-III-16 in patients with intrahepatic cholestasis syndrome caused by chronic diffuse liver diseases. Terapevticheskii Arkhiv. 2021;93(12):1470-1476. (In Russ.) https//doi.org/10.26442/00403660. 2021.12.201266.

8. Ильченко ЛЮ, Оковитый СВ. Ремаксол: механизмы действия и применение в клинической практике. Часть I. Архивъ внутренней медицины. 2016;6(2):16-21. https://doi.org/10.20514/2226-6704-2016-6-2-16-21. Ilchenko LYu, Okovityi SB. Remaxol: mechanisms of action and application in real clinical practice. Part I. Russian Archive of Internal Medicine. 2016;6(2):16-21. (In Russ.) https//doi.org/10.20514/2226-6704-2016-6-2-16-21.

9. Стельмах ВВ, Козлов ВК, Иванова ВФ, Самусенко ИА. Эффективность инфузионного гепатотропного препарата ремаксол в патогенетической терапии хронических вирусных гепатитов на цирротической стадии. Терапевтический архив. 2015;87(8):67-72. https//doi.org/10.17116/ terarkh201587867-72.
Stelmakh VV, Kozlov VK, Ivanova VF, Samusenko IA. Efficacy of the infusion hepatotropic drug remaxol in the pathogenetic therapy for cirrhotic stage chronic viral hepatitides. TerapevticheskiiArkhiv 2015;87(8):67-72.(In Russ.) https://doi.org/10.17116/terarkh201587867-72.

10. Ильченко ЛЮ, Оковитый СВ. Ремаксол: механизмы действия и применение в клинической практике. Часть II. Архивъ внутренней медицины. 2016;3(29):8-18. https://doi.org/10.20514/2226-6704-2016-6-3-8-18.
Ilchenko LYu, Okovityi SB. Remaxol: mechanisms of action and application in real clinical practice. Part II. Russian Archive of Internal Medicine. 2016;3(29):8-18. (In Russ.) https://doi.org/10.20514/2226-6704-2016-6-3-8-18.

11. Ивашкин ВТ, Драпкина ОМ, Маевская МВ, Райхельсон КЛ, Оковитый СВ, Жаркова МС и др. Клинические рекомендации Российского общества по изучению печени, Российской гастроэнтерологической ассоциации, Российского общества профилактики неинфекционных заболеваний, Российской ассоциации эндокринологов, Российского научного медицинского общества терапевтов, Национального общества профилактической кардиологии, Российской ассоциации геронтологов и гериатров по неалкогольной жировой болезни печени. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2025;35(1):94-152. doi.org/10.22416/1382-4376-2025-35-1-94-152.
Ivashkin VT, Drapkina OM, Maevskaya MV, Raikhelson KL, Okovityi SV, Zharkova MS et al. Clinical Guidelines of the Russian Society for the Study of the Liver, Russian Gastroenterological Association, Russian Society for the Prevention of Non-Communicable Diseases, Russian Association of Endocrinologists, Russian Scientific Medical Society of Therapists, National Society of Preventive Cardiology, Russian Association of Gerontologists and Geriatricians on Non-Alcoholic Fatty Liver Disease. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2025;35(1):94-152. (In Russ.) https://doi.org/10.22416/1382-4376-2025-35-1-94-152.

12. Ивашкин ВТ, Драпкина ОМ, Райхельсон КЛ, Оковитый СВ, Маевская МВ, Гречишникова ВР и др. Клинические рекомендации Российского общества по изучению печени, Российской гастроэнтерологической ассоциации, Российского научного медицинского общества терапевтов, Российского общества профилактики неинфекционных заболеваний, Российского научного медицинского общества терапевтов, Российского общества клинической онкологии, Научного сообщества по изучению микробиома человека по лекарственным поражениям печени. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2026;36(1):70-146. https//doi.org/10.22416/1382-4376-2026-36-1-70-146. Ivashkin VT, Drapkina OM, Raikhelson KL, Okovityi SV, Maevskaya MV, Grechishnikova VR et al. Clinical Guidelines of the Russian Society for the Study of the Liver, Russian Gastroenterological Association, Russian Society for the Prevention of Non-Communicable Diseases, Russian Association of Endocrinologists, Russian Scientific Medical Society of Therapists, National Society of Preventive Cardiology, Russian Association of Gerontologists and Geriatricians on Drug-Induced Liver Injury. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2026;36(1):70-146. (In Russ.) https://doi.org/10.22416/1382-4376-2026-36-1-70-146.

13. Ивашкин ВТ, Лазебник ЛБ, Голованова ЕВ, Деева ТА, Драпкина ОМ, Еремина ЕЮ и др. Алкогольная болезнь печени: клинические рекомендации. М.; 2024. Режим доступа: https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/711_2.

14. Абдурахманов ДТ, Бацких СН, Жаркова МС, Жданов КВ, Ивашкин ВТ, Козлов КВ и др. Хронический вирусный гепатит В: клинические рекомендации. М.; 2024. Режим доступа: https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/900_1.

15. Лодягин АН, Батоцыренов БВ, Симонова АЮ, Кузнецов ОА, Балабанова ОЛ, Нарзикулов РА. Острые отравления неопиоидными анальгезирующими, жаропонижающими и противоревматическими средствами: клинические рекомендации. М.; 2024. Режим доступа: https://cr.minzdrav.gov.ru/ view-cr/897_1.

16. Shahiwala A. Formulation approaches in enhancement of patient compliance to oral drug therapy. Expert Opin Drug Deliv. 2011;8(11):1521-1529. doi.org/10.1517/17425247.2011.628311.

17. Alqahtani MS, Kazi M, Alsenaidy MA, Ahmad MZ. Advances in Oral Drug Delivery. Front Pharmacol. 2021;12:618411. https://doi.org/10.3389/ fphar.2021.618411.

18. Лукина ЮВ, Кутишенко НП, Марцевич СЮ. Приверженность лечению: современный взгляд на знакомую проблему. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2017;16(1):91-95. https//doi.org/10.15829/1728-8800-2017-1-91-95.

Lukina YuV, Kutishenko NP, Martsevich SYu. Treatment adherence: modern view on a well known issue. Cardiovascular Therapy and Prevention (Russian Federation). 2017;16(1):91-95. (In Russ.) https//doi.org/10.15829/1728-8800-2017-1-91-95.

19. Frezza M, Terpin M. Use of S-adenosyl-L-methionine in the treatment of cholestatic disorders: meta-analysis of clinical trials. Drug Investigation. 1992;4(Suppl. 4):101-108. https//doi.org/10.1007/BF03258370.

20. Li M, Wang Y, Lv TT, Liu JM, Kong YY, Jia JD et al. Mapping the incidence of drug-induced liver injury: A systematic review and meta-analysis. J Dig Dis. 2023;24(5):332-339. https//doi.org/10.1111/1751-2980.13205.

21. Hosack T, Damry D, Biswas S. Drug-induced liver injury: a comprehensive review. Ther Adv Gastroenterol. 2023;16:17562848231163410. https://doi.org/ 10.1177/17562848231163410.

22. Райхельсон КЛ, Маевская МВ, Жаркова МС, Гречишникова ВР, Оковитый СВ, Деева ТА и др. Жировая болезнь печени: новая номенклатура и ее адаптация в Российской Федерации. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2024;34(2):35-44. https//doi.org/ 10.22416/1382-4376-2024-961.

Raikhelson KL, Maevskaya MV, Zharkova MS, Grechishnikova VR, Okovityi SV, Deeva TA et al. Steatotic Liver Disease: New Nomenclature and Its Localization in the Russian Federation. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2024;34(2):35-44. (In Russ.) doi.org/10.22416/1382-4376-2024-961.

23. Ayares G, Diaz LA, Idalsoaga F, Alkhouri N, Noureddin M, Bataller R et al. MetALD: New Perspectives on an Old Overlooked Disease. Liver Int OffJ Int Assoc Study Liver. 2025;45(5):e70017. https://doi.org/10.1111/liv.70017.

Вклад авторов:

Концепция статьи - К.Л. Райхельсон, С.В. Оковитый, О.С. Кетлинская

Концепция и дизайн исследования - К.Л. Райхельсон, С.В. Оковитый

Написание текста - К.Л. Райхельсон, С.В. Оковитый, О.С. Кетлинская, Ю.А. Пфаргер

Сбор и обработка материала - К.Л. Райхельсон, С.В. Оковитый, О.С. Кетлинская, Ю.А. Пфаргер

Обзор литературы - К.Л. Райхельсон, С.В. Оковитый, О.С. Кетлинская, Ю.А. Пфаргер

Анализ материала - К.Л. Райхельсон, С.В. Оковитый, О.С. Кетлинская, Ю.А. Пфаргер

Статистическая обработка - К.Л. Райхельсон, С.В. Оковитый

Редактирование - К.Л. Райхельсон, С.В. Оковитый

Утверждение окончательного варианта статьи - К.Л. Райхельсон, С.В. Оковитый

Информация об авторах:

Райхельсон Карина Леонидовна, д.м.н., профессор Научно-клинического и образовательного центра гастроэнтерологии и гепатологии, Санкт-Петербургский государственный университет; 199034, Россия, Санкт-Петербург, Университетская наб., д. 7-9; профессор кафедры общей врачебной практики (семейной медицины), Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова»; 197022, Россия, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6-8; kraikhelson@mail.ru

Оковитый Сергей Владимирович, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой фармакологии и клинической фармакологии, Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет; 197022, Россия, Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14а; профессор Научно-клинического и образовательного центра гастроэнтерологии и гепатологии, Санкт-Петербургский государственный университет; 199034, Россия, Санкт-Петербург, Университетская наб., д. 7-9; sergey.okovity@pharminnotech.com

Кетлинская Ольга Сергеевна, к.м.н., медицинский советник директора по науке, ООО «НТФФ «ПОЛИСАН»; 192102, Россия, Санкт-Петербург, ул. Салова, д. 72, корп. 2а; o_ketlinskaya@polysan.ru

Пфаргер Юлия Андреевна, к.м.н., медицинский писатель регистрационного досье, ООО «НТФФ «ПОЛИСАН»; 192102, Россия, Санкт-Петербург, ул. Салова, д. 72, корп. 2а; yu_pfarger@polysan.ru

Efficacy of a new tablet hepatotropic drug in patients with chronic diffuse liver diseases: a multicenter, randomized, placebo-controlled, comparative study

Karina L. Raikhelson1,2^, orcid.org/0000-0002-8821-6142, kraikhelson@mail.ru
Sergey V. Okovityi1,3, orcid.org/0000-0003-4294-5531, sergey.okovity@pharminnotech.com
Olga S. Ketlinskaya4, orcid.org/0009-0009-7495-4150, o_ketlinskaya@polysan.ru
Iuliia A. Pfarger4, orcid.org/0000-0002-3304-6190, yu_pfarger@polysan.ru

1 Saint Petersburg State University; 7-9, Universitetskaya Emb., St Petersburg, 199034, Russia
2 Pavlov First Saint Petersburg State Medical University; 6-8, Lev Tolstoy St., St Petersburg, 197022, Russia
3 Saint Petersburg State Chemical-Pharmaceutical University; 14a, Professor Popov St., St Petersburg, 197376, Russia
4 STPF “POLYSAN”, Ltd.; 72, Bldg. 2а, Salov St., St Petersburg, 192102, Russia

Abstract

Introduction. Chronic liver diseases (CLD) are a heterogeneous group of disorders that require novel therapeutic approaches to reduce disease burden.

Aim. To evaluate the efficacy and safety of the new tablet drug Remaxoliv (a combination of inosine, methionine, nicotinamide, succinic acid) in comparison with the infusion drug Remaxol (a combination of inosine, meglumine, methionine, nicotinamide, succinic acid) and with placebo in patients with intrahepatic cholestasis (IHC) in CLD.

Materials and methods. A multicenter, prospective, randomized, placebo-controlled, two-stage, comparative, parallel-group study enrolled patients aged 18 to 70 years with IHC in CLD. Stage I determined the dosage regimen, efficacy, and safety of Remaxoliv, Stage II assessed the efficacy and safety in an expanded population: Group II-1 (n = 130) received Remaxoliv orally (2 tablets once daily), Group II-2 (n = 129) - Remaxol intravenously (400 ml once daily), Group II-3 (n = 69) - placebo orally. The treatment course - 10 days. Response to therapy (Day 11) was defined as a decrease from baseline in: gamma-glutamyl transferase activity £ 40%, and/or alkaline phosphatase activity £ 30%, and/or total bilirubin level £ 30%. The proportion of therapy responders in the Remaxoliv group was compared to the Remaxol group and the placebo group.

Results. 296 patients were included in the analysis. The proportion of patients who responded was 65.6% (Remaxoliv), 73.3% (Remaxol; differences are not significant), and 42.4% (placebo; significantly lower compared to the Remaxoliv group, p = 0.003). No intergroup differences in the frequency of adverse events were found.

Conclusions. Remaxoliv (2 tablets once a day, 10 days) demonstrated a non-inferiority versus Remaxol, superiority over placebo and a favorable safety profile in patients with IHC in CLD.

Keywords: intrahepatic cholestasis, chronic liver diseases, Remaxol, Remaxoliv, randomized placebo-controlled study, efficacy, safety

For citation: Raikhelson KL, Okovityi SV, Ketlinskaya OS, Pfarger IuA. Efficacy of a new tablet hepatotropic drug in patients with chronic diffuse liver diseases: a multicenter, randomized, placebo-controlled, comparative study. Meditsinskiy Sovet. 2026;20(15):11- kraikhelson@mail.ru Sergey V. Okovityi, Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of the Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology, Saint Petersburg State Chemical-Pharmaceutical University; 14a, Professor Popov St., St Petersburg, 197376, Russia; Professor of the Scientific, Clinical and Educational Centre of Gastroenterology and Hepatology, Saint Petersburg State University; 7-9, Universitetskaya Emb., St Petersburg, 199034, Russia; sergey.okovity@pharminnotech.com

Olga S. Ketlinskaya, Cand. Sci. (Med.), Medical Advisor to the Director of Science, STPF “POLYSAN”, Ltd.; 72, Bldg. 2а, Salova St., St Petersburg, 192102, Russia; o_ketlinskaya@polysan.ru

Iuliia A. Pfarger, Cand. Sci. (Med.), Medical Writer of the Registration Dossier, STPF “POLYSAN”, Ltd.; 72, Bldg. 2а, Salova St., St Petersburg, 192102, Russia; yu_pfarger@polysan.ru

Contribution of authors:

Concept of the article - Karina L. Raikhelson, Sergey V. Okovityi, Olga S. Ketlinskaya
Study concept and design - Karina L. Raikhelson, Sergey V. Okovityi
Text development - Karina L. Raikhelson, Sergey V. Okovityi, Olga S. Ketlinskaya, Iuliia A. Pfarger
Collection and processing of material - Karina L. Raikhelson, Sergey V. Okovityi, Olga S. Ketlinskaya, Iuliia A. Pfarger
Literature review - Karina L. Raikhelson, Sergey V. Okovityi, Olga S. Ketlinskaya, Iuliia A. Pfarger
Material analysis - Karina L. Raikhelson, Sergey V. Okovityi, Olga S. Ketlinskaya, Iuliia A. Pfarger
Statistical processing - Karina L. Raikhelson, Sergey V. Okovityi
Editing - Karina L. Raikhelson, Sergey V. Okovityi
Approval of the final version of the article - Karina L. Raikhelson, Sergey V. Okovityi

Комментарии