Результаты многоцентрового международного исследования эффективности и безопасности препарата Ремаксол у пациентов с лекарственными поражениями печени на фоне противоопухолевой терапии

© Р.А. ЗУКОВ¹, М.В. КОПП², А.В. СУЛТАНБАЕВ³, А.Ю. ШМЕЛЕВ⁴, Е.А. ГОТОВКИН⁵, О.А. ГЛАДКОВ⁶, А.А. ФИЛИППОВ⁷, Е.Н. КАЛИНИНА⁸, М.Х. КАРСИЕВ⁹, М.Н. НЕЧАЕВА¹⁰, К.Г. БАБИНА¹¹, Э.М. БАРОКОВ¹², Ф.М. РАУФОВ¹³, Н.С. ЗАКАРЯН¹⁴, А.Ш. ПИРМАГОМЕДОВ¹⁵, К.Л. РАЙХЕЛЬСОН^{16, 17}, С.В. ОКОВИТЫЙ¹⁸, С.В. КАМЫШОВ¹⁹

¹КГБУЗ «Красноярский краевой клинический онкологический диспансер им. А.И. Крыжановского», Красноярск, Россия;
²ЧУОО ВО «Медицинский университет «Реавиз», Самара, Россия;
³ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» Минздрава Республики Башкортостан, Уфа, Россия;
⁴АО «Северо-Западный центр доказательной медицины», Санкт-Петербург, Россия;
⁵ОБУЗ «Ивановский областной онкологический диспансер», г. Иваново, Россия;
⁶ООО «Эвимед», Челябинск, Россия;
⁷ГБУЗ Новосибирской области «Городская клиническая больница № 1». Новосибирск, Россия;
⁸КОГКБУЗ «Центр онкологии и медицинской радиологии», г. Киров, Россия;
⁹ГБУЗ ЛО «Сертоловская городская больница», г. Сертолово, Россия;
¹⁰ГБУЗ Архангельской области «Северодвинская больница №2 скорой медицинской помощи», Северодвинск, Россия;
¹¹ГБУЗ «Волгоградский областной клинический онкологический диспансер», Волгоград, Россия;
¹²ГБУЗ «Республиканский клинический медико-хирургический центр» Минздрава Кабардино-Балкарской Республики, Нальчик, Россия;
¹³Самаркандский государственный медицинский университет, Самарканд, Республика Узбекистан;
¹⁴ГБУЗ ЛО «Кингисеппская межрайонная больница им. П.Н. Прохорова», г. Кингисепп, Россия;
¹⁵ООО «Новая линия», Нальчик, Кабардино-Балкарская Республика;
¹⁶ФГБОУ ВО Санкт-Петербургский государственный университет», Санкт-Петербург, Россия;
¹⁷ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия;
¹⁸ФГБОУ ВО Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия;
¹⁹Республиканский специализированный научно-практический медицинский центр онкологии и радиологии Минздрава Республики Узбекистан, Ташкент, Республика Узбекистан

РЕЗЮМЕ

Лекарственные поражения печени (ЛПП) представляют серьезную проблему у пациентов с онкологическими заболеваниями, так как многие противоопухолевые препараты обладают гепатотоксичностью, что осложняет лечение и ухудшает прогноз. Своевременная диагностика и лечение ЛПП критически важны при противоопухолевой терапии [1]. Препарат Ремаксол , сбалансированный инфузионный раствор, в состав которого входят инозин, меглюмин, метионин, никотинамид и янтарная кислота, обладает гепатопротекторным действием.

Цель исследования. Оценка эффективности и безопасности препарата Ремаксол у взрослых пациентов при лечении ЛПП на фоне противоопухолевой терапии.

Материал и методы. Мультицентровое, международное, проспективное, неинтервенционное, параллельное исследование включало данные 334 пациентов. В реальной клинической практике проводилась оценка эффективности и безопасности применения препаратов Ремаксол (раствор для инфузий, 400 мл в сутки; 12 дней) и S-аденозил-L-метионина (Адеметионин) для парентерального введения (800 мг в сутки; 14 дней). Основная оценка эффективности терапии была основана на анализе доли пациентов, которым полихимиотерапия (ПХТ) после терапии Ремаксолом и Адеметионином проводилась в полном объеме без редукции дозы химиопрепаратов. Оценка безопасности включала анализ нежелательных реакций, наблюдаемых при применении исследуемых препаратов.

Результаты. При сравнении групп больных, получавших Ремаксол или Адеметионин, установлено, что эти группы не отличаются по ключевому показателю — доле пациентов, у которых ПХТ выполнена в полном объеме без уменьшения дозы химиопрепарата (90,4% и 88,9% соответственно; p ≥20,05). Не выявлено статистически значимых различий, касающихся относительного числа пациентов с полной нормализацией активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы, уровня общего и прямого билирубина на время 2, 3 и 4-го визитов (p20,05). Аналогично не обнаружено значимых изменений динамики состояния по шкалам Карновского и ECOG (p20,05). Терапия препаратом Ремаксол признана не уступающей по эффективности терапии Адеметионином. Серьезных нежелательных реакций, связанных с приемом исследуемых препаратов, не наблюдалось.

Заключение. Результаты анализа исследования свидетельствуют об эффективности и безопасности препарата Ремаксол у взрослых пациентов при ЛПП на фоне противоопухолевой терапии.

Ключевые слова: лекарственное поражение печени, противоопухолевая терапия, гепатотоксичность, Ремаксол, Адеметионин , сукцинат, метионин, инозин, никотинамид.

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ:

Зуков Р.А. — orcid.org/0000-0002-7210-3020

Копп М.В. — orcid.org/0000-0002-2783-9493

Султанбаев А.В. — orcid.org/0000-0003-0996-5995

Шмелев А.Ю. — orcid.org/0000-0001-7017-2527

Готовкин Е.А. — e-mail: evg.gotovkin@mail.ru

Гладков О.А. — e-mail: gladkovoa@gmail.com

Филиппов А.А. — orcid.org/0009-0009-4008-4839

Калинина Е.Н. — orcid.org/0009-0007-1950-1787

КарсиевМ.Х. — e-mail: magomedkarsiev@gmail.com

Нечаева М.Н. — orcid.org/0009-0005-4128-2643

Бабина К.Г. — e-mail: k.babina@mail.ru

Бароков Э.М. — e-mail: barokoaldar@mail.ru

Рауфов Ф.М. — orcid.org/0000-0002-7119-6798

Закарян Н.С. — orcid.org/0009-0009-2383-6832

Пирмагомедов А.Ш. — orcid.org/0009-0000-2867-6326

Райхельсон К.Л. — orcid.org/0000-0002-8821-6142

Оковитый С.В. — orcid.org/0000-0003-4294-5531

Камышов С.В. — orcid.org/0000-0002-1581-6032

Автор, ответственный за переписку: Райхельсон К.Л. — e-mail: kraikhelson@mail.ru

КАК ЦИТИРОВАТЬ: Зуков Р.А., Копп М.В., Султанбаев А.В., Шмелев А.Ю., Готовкин Е.А., Гладков О.А., Филиппов А.А., Калинина Е.Н., Карсиев М.Х., Нечаева М.Н., Бабина К.Г., Бароков Э.М., Рауфов Ф.М., Закарян Н.С., ПирмагомедовА.Ш., Райхельсон К.Л., Оковитый С.В., КамышовС.В. Результаты многоцентрового международного исследования эффективности и безопасности препарата Ремаксол у пациентов с лекарственными поражениями печени на фоне противоопухолевой терапии. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2025;14(5):24- 31. doi.org/10.17116/onkolog20251405124

Рост числа случаев лекарственных поражений печени (ЛПП), наблюдаемый в настоящее время, связан с расширением ассортимента препаратов, доступностью фармакотерапии, усилением контроля за безопасностью лекарственных средств и улучшением выявляемости нежелательных реакций (НР) [1]. Печень как центральный орган биотрансформации особенно восприимчива к побочному действию лекарственных препаратов [2].

Противоопухолевые препараты чаще всего вызывают ЛПП и, по данным отдельных центров [3, 4], составляют около четверти фиксируемых случаев ЛПП. В современных рекомендациях по поддерживающей терапии в онкологии говорится, что при изменении биохимических показателей, соответствующих I степени гепатотоксичности, можно продолжать проведение химиотерапии с тщательным мониторингом лабораторных показателей пациента (оценка биохимических показателей, функциональных печеночных тестов) 1—2 раза в неделю. У больных с лекарственным поражением печени II-й степени необходимо рассмотреть возможность уменьшения дозы или временного прекращения приема химиопрепарата. Также требуется проведение оценки динамики биохимических показателей крови с частотой 1 раз в 3—4 дня. Развитие гепатотоксичности III-IV-й степени диктует необходимость временной или полной отмены химиопрепарата, а также проведения оценки биохимических показателей крови 1 раз в 2 дня для обеспечения своевременной диагностики развития фульминантной печеночной недостаточности [5].

У пациентов с онкологическими заболеваниями своевременная диагностика и лечение ЛПП являются критически важными. Гепатотоксичность противоопухолевых препаратов может затруднить полноценное проведение терапии, что негативно сказывается на прогнозе заболевания [1, 6].

В клинической практике Ремаксол применяется как препарат, сочетающий свойства сбалансированного полиионного раствора, антигипоксанта. В его состав входят янтарная кислота, метионин, инозин и никотинамид. Метионин превращается в присутствии янтарной кислоты в S-аденозил-L-метионин, обладающий детоксикационным действием и активно включающийся в дальнейшем в синтез холина, лецитина и других фосфолипидов. Никотинамид способствует активации синтетических процессов в гепатоцитах и поддержанию их энергетического обеспечения за счёт активации НАД-зависимых ферментных систем. Комплексным антигипоксическим и метаболическим действием обладает инозин, являющийся предшественником синтеза пуриновых нуклеотидов, необходимых не только для ресинтеза макроэргических соединений аденозинтрифосфата (АТФ) и гуанозинтрифосфата (ГТФ), но и вторичных мессенджеров циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), а также нуклеиновых кислот. Также Ремаксол оказывает антиоксидантное действие [7, 8].

Материал и методы

Исследование проводилось на базе 15 исследовательских центров в Российской Федерации и Республике Узбекистан в период с 17.01.23 по 16.12.24. Дизайн исследования — мультицентровое, международное, проспективное, неинтервенционное, параллельное исследование. В исследовании собиралась информация об эффективности и безопасности применения препаратов Ремаксол и Адеметионин в реальной клинической практике.

«Протокол наблюдательного исследования», «Информационный листок пациента с формой информированного согласия» и прочие необходимые документы были одобрены локальными этическими комитетами.

В исследовании использовались следующие шкалы и критерии:

— общие критерии токсичности Национального института рака США (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for Adverse Events, CTCAE) для оценки гепатотоксичности, связанной с противоопухолевой терапией [8, 9];

— шкала оценки тяжести состояния пациента Восточной объединенной онкологической группы (ECOG) для оценки функционального состояния пациента [10];

— шкала Карновского для описания уровня функционирования пациента с точки зрения его способности заботиться о себе, повседневной активности и физических возможностей [11];

— шкала гепатотоксичности по Шапошникову для оценки функционального состояния печени при различных заболеваниях [12].

В исследование были включены пациенты в возрасте от 36 до 70 лет, которым по назначению врача планировалась терапия препаратом Ремаксол, раствор для инфузий (400 мл в сутки, 12 дней), или Адеметионин, лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения (800 мг в сутки, 14 дней) и которые соответствовали всем нижеприведенным критериям:

1. Верифицированный диагноз новообразования (доказанный морфологически).

В группе применения Ремаксола наиболее часто встречались новообразования молочной железы (22,8%), ободочной кишки (15,2%), желудка (10,9%). В группе Адеметионина наибольшее количество случаев приходилось на новообразования молочной железы (32%), бронхов и легкого (12%). Остальные диагнозы новообразований встречались реже и не превышали 10% от общего числа случаев.

2. Прохождение курсовой полихимиотерапии (ПХТ).

3. Режимы ПХТ, сопровождающиеся выраженной гепатотоксичностью, с использованием препаратов из указанных фармакологических классов: антиметаболиты, алкилирующие агенты, противоопухолевые антибиотики, препараты, воздействующие на тубулин, ингибиторы топоизомеразы. Наиболее частым режимом ПХТ являлась комбинация антиметаболитов и алкилирующих агентов (112 (30,35%) пациентов). Комбинация алкилирующих агентов с препаратами, воздействующими на тубулин, встречалась в 60 (16,26%) случаях. Режимы, включающие алкилирующие агенты и противоопухолевые антибиотики, проводились в 44 (11,92%) случаях. Комбинация алкилирующих агентов с препаратами, воздействующими на тубулин, и противоопухолевыми антибиотиками зарегистрирована в 26 (7,05%) случаях. Остальные режимы ПХТ встречались реже и не превышали 7% от общего числа случаев.

4. Наличие противопоказаний к продолжению ПХТ на визите к врачу для ее продолжения по причине развившейся гепатотоксичности.

5. Показатели по шкале статуса ECOG у пациентов: 1—2 балла (50—80% по шкале Карновского), гепатотоксичность по классификации CTCAE II и III степени, а по избранным параметрам шкалы CTCAE I и II степени.

6. Осознанное понимание пациентом, выдвигаемых требований к участникам исследования, зарегистрированное письменное согласие на участие в исследовании и выполнение всех предписанных лечащим врачом процедур.

Пациента не включали в исследование, если присутствовал любой из следующих критериев:

1. Беременность, период грудного вскармливания.

2. Психические заболевания, требующие наблюдения психиатра.

3. Хронический алкоголизм и/или наркотическая зависимость.

4. Наличие ВИЧ-инфекции, сифилиса, вирусных гепатитов, аутоиммунного гепатита, болезни накопления, туберкулеза.

5. Применение моноклональных антител, (мульти)ки-назных ингибиторов в предшествующем сеансе ПХТ перед началом данного исследования.

6. Прием метионин-, адеметионин-, малат- и/или сукцинатсодержащих препаратов в течение последнего месяца.

7. Назначение иных препаратов, содержащих малат, сукцинат, метионин (мексидол, цитофлавин и др.).

8. Наличие любых тяжелых или клинически выраженных соматических заболеваний в стадии декомпенсации.

9. Наличие противопоказаний, указанных в утвержденных инструкциях по применению лекарственных препаратов, используемых в исследовании.

10. Заболевание или прием препаратов, которые, по мнению врача, могут влиять на безопасность, переносимость и эффективность исследуемых препаратов.

Регистрация данных происходила в формате 4 визитов: 1-й визит —начало исследуемой гепатопротекторной терапии после отмены ПХТ; 2-й и 3-й визиты — соответственно 7-й и 15-й день от начала исследуемой терапии; 4-й визит — день возобновления ПХТ либо через 28 дней с момента начала исследуемой терапии (зависит от того, что наступит раньше).

Основная оценка эффективности терапии была основана на анализе доли пациентов, которым последующий сеанс ПХТ проводится без уменьшения дозы химиопрепарата (ПХТ выполняется в полном объеме) после терапии препаратами Ремаксол или Адеметионин.

Кроме этого, оценивались следующие параметры:

1. Доля пациентов, достигших 0 баллов по шкале статуса пациента ECOG.

2. Среднее количество дней от начала применения препаратов исследования до момента возобновления проведения сеанса ПХТ.

3. Доля пациентов, которые в 28-дневный срок с момента начала применения препаратов исследования возобновили сеанс ПХТ.

4. Доля пациентов с полной нормализацией активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы (ЩФ), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), уровня общего и прямого билирубина на 2, 3 и 4-м визитах.

5. Доля пациентов с I степенью тяжести гепатотоксичности по шкале CTCAE как минимум по 3 из 5 показателей: ЩФ, АЛТ, АСТ, общий и прямой билирубин, ГГТ.

6. Доля пациентов с IV степенью тяжести гепатотоксичности по шкале CTCAE.

7. Разность средних значений суммарных баллов по шкале гепатотоксичности А.В. Шапошникова.

8. Доля пациентов, достигших показателя 90% и более по шкале Карновского.

9. Динамика состояния пациента согласно шкалам Карновского и ECOG.

10. Доля пациентов, имеющих показатели состояния токсичности хотя бы одной из систем или органов (по избранным параметрам) согласно критериям общей токсичности I и III степени по шкале CTCAE.

11. Динамика изменений и нормализация активности АЛТ, АСТ, ГГТ, ЩФ, уровня общего и прямого билирубина.

12. Средняя длительность терапии препаратами Ремаксол/Адеметионин.

Оценка безопасности включала анализ НР, их частоты, тяжести и связи с препаратами.

Статистический анализ проводился с использованием R (версия 4.3.2) и RStudio (версия 2023.12.0+369).

Для контроля ошибки первого рода при множественном тестировании гипотезы были разделены на смысловые семейства. Гипотезы, связанные с лабораторными показателями функции печени, и гипотезы, основанные на используемых шкалах оценки состояния пациентов, были выделены в отдельные семейства. Для каждого семейства применялась поправка Бенджамини—Хохберга, что позволило контролировать долю ложноположительных результатов внутри однородных групп гипотез, сохраняя при этом адекватную статистическую мощность анализа.

Результаты

В рамках анализа рассмотрены данные 368 пациентов, отвечающих всем критериям отбора. В группе, получавшей препарат Ремаксол, средний возраст составил 55,52±9,39 лет, масса тела — 72,99±13,53 кг, а индекс массы тела (ИМТ) — 26,27±4,75 кг/м². В группе Адеметионина средний возраст составил 56,42±8,77 лет, масса тела — 71,62±14,11 кг, а ИМТ — 25,42±4,71 кг/м2. В обеих группах преобладали женщины (72,28 и 67,39% соответственно). Была применена псевдорандомизация (propensity score matching) для формирования сопоставимых подгрупп пациентов с похожими характеристиками. Для анализа использовалась только часть исходной выборки (334 пациентов) — пациенты, успешно сопоставленные между группами, что повысило достоверность оценки эффекта лечения.

Рассмотрим результаты анализа, сгруппированные по ключевым категориям. Все значения приведены с 95% доверительным интервалом (ДИ).

Рис. Шкала статуса пациента ECOG.
ECOG patient status scale.

Примечание. * — наблюдается тенденция в пользу препарата Ремаксол (p>0,05). V — визит.
Note. * — there is a trend in favor of Remaxol (p>0.05). V — visit.

В группе, получавшей препарат Ремаксол, доля пациентов, которым последующий сеанс ПХТ проводился без уменьшения дозы химиопрепарата (ПХТ осуществляется в полном объеме), составила 0,904 (0,832—0,947), в группе Адеметионина — 0,899 (0,828—0,943) (p≥0,05, d =0,152), разница долей равнялась 0,0048, а нижняя граница 95% доверительного интервала разницы была -0,0624, что выше заданной границы ϭ (-0,1327774 [13]). В расчетах доля определялась как отношение числа пациентов, у которых ПХТ проведена в полном объеме без снижения дозы, к общему числу пациентов в группе (простая пропорция), доверительный интервал рассчитывался методом Уилсона. Таким образом, гипотеза неменьшей эффективности подтверждена, и терапия препаратом Ремаксол в дозе 400 мл в сутки признана не уступающей по эффективности терапии Адеметионином в дозе 800 мг в сутки по ключевому показателю сохранения полноты последующего сеанса ПХТ.

1. Оценка состояния пациентов по шкалам:

— доля тех, кто достиг 0 баллов по шкале ECOG к 4-му визиту, была сопоставима между группами с тенденцией в пользу препарата Ремаксол: 11,02 (6,68—17,65) % и 2,14 (0,73—6,11) % в группах Ремаксола и Адеметионина соответственно (p≥0,05, d=-0,229) (см. рисунок);

— средние значения суммарных баллов по шкале гепатотоксичности А.В. Шапошникова на 3-м визите уменьшились на 5,04 (4,45—5,63) и 5,33 (4,81—5,84) в группах Ремаксола и Адеметионина соответственно без значимых различий между группами (p>0,05);

— динамика по шкалам Карновского и ECOG была сопоставима между группами (p>0,05). По шкале Карновского на 2-м визите среднее улучшение составило 3,40 (2,20—4,60)% и 2,53 (1,43—3,63)%, на 3-м визите — 6,44 (4,87—8,01)% и 6,03 (4,55—7,51)%, к 4-му визиту показатель увеличился на 5,24 (3,62—6,87) % и 4,16 (2,56— 5,76)% от исходного уровня в группах Ремаксола и Адеметионина соответственно. По шкале ECOG балл уменьшился на 8,64 (4,53—12,75)% и 5,72 (1,55—9,89)% на 2-м визите, на 17,41 (11,4—23,41)% и 17,07 (11,78— 22,37)% на 3-м визите, на 12,99 (6,71—19,27)% и 7,86 (2,53—13,19)% на 4-м визите соответственно;

— доли пациентов, достигших 90% и более по шкале Карновского на 3-м визите, были сопоставимы (31,01 (24,32— 38,60)% в группе Ремаксола и 30,49 (23,96- 37,91)% в группе Адеметионина);

— доли пациентов с I и IV степенями тяжести гепатотоксичности по шкале CTCAE как минимум по 3 из 5 показателей (активность ЩФ, АЛТ, АСТ, ГГТ, уровень общего и прямого билирубина) не различались между группами на 3-м и 4-м визите по сравнению с исходным значением (p>0,05). На 1-м визите доля пациентов с I степенью по 3 показателям и более составила 12,35 (6,85—21,26)% в группе Ремаксола и 20,99 (13,54— 31,07)% в группе Адеметионина, на 3-м визите — 47,92 (38,20—57,80)% и 56,67 (47,73—65,19)%, на 4-м визите — 53,33 (42,16—64,18)% и 50,51 (40,82—60,15)% соответственно. IV степень тяжести как минимум по 3 из 5 показателей не была зарегистрирована ни у одного пациента ни на одном визите;

— доли пациентов с показателями токсичности хотя бы одной из систем или органов (по выбранным параметрам), оцененные согласно критериям шкалы CTCAE, были сопоставимы между группами на различных визитах (p>0,05). На 1-м визите доля пациентов с I степенью хотя бы одной из систем или органов составила 96,88 (92,89—98,66)% в группе Ремаксола и 98,77 (95,64— 99,66)% в группе Адеметионина, на 3-м визите — 89,19 (80,09—94,42)% и 87,65 (78,74—93,15)%, на 4-м визите — 89,58 (77,83—95,47)% и 84,75 (73,48—91,76)% соответственно. III степень тяжести не была зарегистрирована ни у одного пациента ни на одном визите.

2. Проведение ПХТ:

— среднее количество дней от начала применения препаратов исследования до возобновления сеансов ПХТ не различалось между группами (p>0,05; 22,00 (21,6— 23,38) дня в группе Ремаксола и 22,00 (21,8—23,45) дня в группе Адеметионина);

— не выявлено различий (p>0,05) в доле пациентов, возобновивших сеансы ПХТ в 28-дневный срок (78,21 (71,09— 83,96)% в группе Ремаксола и 84,15 (77,78—88,95)% в группе Адеметионина);

— доля пациентов, которым последующий сеанс ПХТ проводился без уменьшения дозы химиопрепарата (ПХТ проводилась в полном объеме без снижения дозы химиопрепарата), была сопоставима между группами; p>0,05 (90,38 (83,20—94,69)% в группе Ремаксола и 89,91 (82,83—94,27)% в группе Адеметионина);

— статистически значимые различия по средней длительности получения терапии препаратами Ремаксол/Адемети-онин были обусловлены инструкцией по медицинскому применению (12 дней для Ремаксола и 14 дней для Адеметионина ) и вследствие этого дизайном исследования.

3. Лабораторные показатели:

— не выявлено статистически значимых изменений в доле пациентов с полной нормализацией активности АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТ, уровня общего и прямого билирубина на 2, 3 и 4-м визитах (p>0,05). Аналогично, значимых изменений не обнаружено и в динамике изменений этих показателей в течение исследования после применения поправки за множественное сравнение (табл. 1).

Таблица 1. Динамика биохимических показателей крови у пациентов, применявших препараты Ремаксол и Адеметионин, до и после терапии (среднее арифметическое (95% ДИ))
Table 1. Dynamics of biochemical blood parameters in patients using Remaxol and Ademetionine, before and after therapy (arithmetic mean (95% CI))

В ходе исследования зафиксировано 6 НР у 6 (1,80%) пациентов (табл. 2).

Таблица 2. Сводная таблица нежелательных реакций и их описание у каждого пациента
Table 2. Summary table of adverse reactions and their description for each patient

Примечание. 1 — непредвиденная нежелательная реакция; 2 — серьезная нежелательная реакция.

Обсуждение

В рамках анализа данных 334 пациентов с диагнозом онкологического заболевания и ЛПП на фоне противоопухолевой терапии были оценены результаты применения гепатотропных препаратов для коррекции гепатотоксичности.

Было показано позитивное влияние исследуемых препаратов на нормализацию лабораторных показателей печени (ЩФ, АЛТ, АСТ, ГГТ), улучшение качества жизни пациентов, снижение гепатотоксичности. Это доказывает эффективность исследуемых препаратов в лечении ЛПП, ассоциированных с ПХТ. Сопоставимая позитивная динамика основных лабораторных показателей состояния печени на фоне применения исследуемого лекарственного средства по сравнению с адеметионином определила в нашем исследовании возможность проведения ПХТ в планируемые сроки и в должном объеме, что критически важно для лечения онкологических больных.

Также полученные данные позволяют отметить определенные тенденции. Так, среди пациентов, получавших Ремаксол, отмечалась более частая нормализация уровня АЛТ к 7-му дню после начала терапии, что может быть ассоциировано с улучшением функционального состояния печени, а доля тех, кто достиг 0 баллов по шкале ECOG к 4-му визиту, была выше в группе Ремаксола (11,02 и 2,14% соответственно). Между исследуемыми группами не наблюдалось статистически значимых различий (p≥0,05) в ряде других параметров, включая динамику состояния пациентов по шкалам Карновского и ECOG.

Безопасность применения препарата Ремаксол была подтверждена.

Заключение

Результаты, полученные при проведении многоцентрового международного наблюдательного сравнительного исследования, свидетельствуют о положительном эффекте терапии препаратом Ремаксол на показатели функционального состояния печени у пациентов с гепатотоксичностью на фоне ПХТ. Применение препарата Ремаксол раствор для инфузий в дозировке 400 мл в сутки в течение 12 дней продемонстрировало эффективность, не уступающую применению препаратов S-аденозил-L-метионина для парентерального введения в дозировке 800 мг в сутки 14 дней по ключевому показателю — сохранение полноты последующего сеанса ПХТ. Кроме того, установлены выраженный гепатотропный, антицитолитический и антихолестатический эффекты и восстановление функционального статуса пациентов.

Участие авторов

Концепция и дизайн исследования, сбор и обработка материала — Зуков Р.А., Копп М.В.. Султанбаев А.В.. Шмелев А.Ю., Готовкин Е.А., Гладков О.А., Филиппов А.А., Калинина Е.Н., Карсиев М.Х., Нечаева М.Н.. Бабина К.Г., Бароков Э.М., Рауфов Ф.М., Закарян Н.С., Пирмагоме-дов А.Ш., Райхельсон К.Л.

Статистическая обработка данных — Зуков Р.А.. Копп М.В., Султанбаев А.В., Шмелев А.Ю., Готовкин Е.А., Гладков О.А., Филиппов А.А., Калинина Е.Н., Карсиев М.Х.,

Нечаева М.Н., Бабина К.Г., Бароков Э.М., Рауфов Ф.М., Закарян Н.С., Пирмагомедов А.Ш.

Написание текста — Зуков Р.А., Копп М.В., Султанба-ев А.В., Шмелев А.Ю., Готовкин Е.А., Гладков О.А., Филиппов А.А., Калинина Е.Н., Карсиев М.Х., Нечаева М.Н., Бабина К.Г., Бароков Э.М., Рауфов Ф.М., Закарян Н.С., Пирмагомедов А.Ш., Райхельсон К.Л.

ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES

1. Vincenzi B, Yimin M, Andrade RJ, Morales Castillo M, Akhundova-Unadkat G and Mato JM. Management of drug-induced liver injury associated with anti-cancer therapy. Frontiers in physiology. 2025; 16:1541020. doi.org/10.3389/fphys.2025.1541020

2. Wang J, Zhang L, Sun J, Yang X, Wu W, Chen W, Zhao Q. Predicting drug-induced liver injury using graph attention mechanism and molecular fingerprints. Methods. 2024; 221: 18-26. doi.org/10.1016/j.ymeth.2023.11.014

3. Гериатрическая гастроэнтерология: руководство для врачей. Под ред. Л. П. Хорошининой. Издательство: ГЭОТАР-Медиа; 2022. Geriatricheskaja gastrojenterologija: rukovodstvo dlja vrachej. Pod red. L. P. Horoshininoj. Izdatel’stvo: GJeOTAR-Media; 2022. (In Russ.). doi. org/10.33667/2078-5631-2020-21-58-68

4. Pocurull A, Moreta M J, Heitman D, Olivas I, Collazos C, Canga E, Saez-Penataro J, Andrade RJ, Lucena M I, Marino Z, Diaz A, Lens S, Londono MC, Forns X. Anticancer drugs are the first cause of drug-induced liver injury in a reference hospital. Liver International. 2024; 44(2): 286-292. doi.org/10.1111/liv.15821

5. Ткаченко П. Е., Ивашкин В. Т., Маевская М. В. Клинические рекомендации по коррекции гепатотоксичности, индуцированной противоопухолевой терапией. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации. 2021; 11: 40.
Tkachenko PE, Ivashkin VT, Maevskaja MV. Klinicheskie rekomendacii po korrekcii gepatotoksichnosti, inducirovannoj protivoopuholevoj terapiej. Zlokachestvennye opuholi: Prakticheskie rekomendacii. 2021; 11: 40. (In Russ.). doi.org/10.18027/2224-5057-2021-11-3s2-40

6. Ткаченко П. Е., Ивашкин В. Т., Маевская, М. В. Коррекция гепатотоксичности, индуцированной противоопухолевой терапией. Злокачественные опухоли. 2023; 13 (3s2-2): 69-82.
Tkachenko PE, Ivashkin VT, Maevskaja MV. Korrekcija gepatotoksichnosti, inducirovannoj protivoopuholevoj terapiej. Zlokachestvennye opuholi. 2023; 13(3s2-2): 69-82. (In Russ.). doi.org/10.18027/2224-5057-2023-13-3s2-2-69-82

7. Ильченко Л. Ю., Оковитый С. В. Ремаксол: механизмы действия и применение в клинической практике. Часть 1. Архивъ внутренней медицины. 2016; 6(2): 16-21.
Ilchenko LYu, Okovityi SV. Remaxol: Mechanisms of action and application in real clinical practice. Part II. Arhiv» vnutrennej mediciny. 2016; 6(2): 16-21. (In Russ.). doi.org/10.20514/2226-6704-2016-6-2-16-21

8. Тарасова Л. В., Арямкина О. Л., Волкова Т. В. Опыт лечения лекарственного поражения печени. РМЖ. 2020; 28(11): 35-38.
Tarasova LV, Aryamkina OL, Volkova TV. Experience in treating drug-induced liver injury. Russ. Med. J. 2020; 28(11): 35-38. (In Russ.)

9. National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE) [online]. Cancer Therapy Evaluating Program. Accessed March 13, 2025. https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/ctc.htm#ctc_50

10. Oken MM, Creech RH, Tormey DC, Horton J, Davis TE, McFadden ET, Carbone PP. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group. American Journal of Clinical Oncology. 1982; 5(6): 649-655. doi.org/10.1097/00000421-198212000-00014

11. Karnofsky DA, Burchenal J H. The clinical evaluation of chemotherapeutic agents in cancer. Evaluation of chemotherapeutic agents. 1949; 191-205. doi.org/10.1016/j.ejca.2013.06.008

12. Шапошников А. В. Интегральный подход к оценке функций печени при циррозах и опухолях печени. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2005; 15(4), 88-92.
Shaposhnikov A. V. Integral’nyj podhod k ocenke funkcij pecheni pri cirro-zah i opuholjah pecheni. Rossijskij zhurnal gastrojenterologii, gepatologii, koloproktologii. 2005; 15(4): 88-92. (In Russ.). old-gastro-j.ru/article/975-h2-integralnyiy-podhod…

13. Vincenzi B., Santini D., Frezza A. M., Berti P., Vespasiani U., Picardi A., Tonini G. The role of S-adenosyl methionine in preventing FOLFOX-induced liver toxicity: a retrospective analysis in patients affected by resected colorectal cancer treated with adjuvant FOLFOX regimen. Expert opinion on drug safety. 2011; 10(3): 345-349. doi.org/10.1517/14740338.2011.562888

Редактирование — Райхельсон К.Л., Оковитый С.В., Камышов С.В.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. The authors declare no conflicts of interest.

Results of a multicenter international study on the efficacy and safety of Remaxol in patients with drug-induced liver injury during antitumor therapy

© R.A. ZUKOV¹, M.V. KOPP², A.V. SULTANBAEV³, A.Yu. SHMELEV⁴, E.A. GOTOVKIN⁵, O.A. GLADKOV⁶,

A.A. FILIPPOV⁷, E.N. KALININA⁸, M.H. KARSIEV⁹, M.N. NECHAEVA^, K.G. BABINA”, E.M. BAROKOV12, F.M. RAUFOV13, N.S. ZAKARYAN14, A.Sh. PIRMAGOMEDOV15, K.L. RAIKHELSON^ 17, S.V. OKOVITY1⁸, S.V. KAMYSHOV19

¹Regional Clinical Oncology Dispensary named after A.I. Kryzhanovsky, Krasnoyarsk, Russia;
²Medical University «Reaviz», Samara, Russia;
³Republican Clinical Oncological Dispensary, Ufa, Russia;
⁴Northwest Center for Evidence-Based Medicine, St. Petersburg, Russia;
⁵Regional Oncology Dispensary, Ivanovo, Russia;
⁶“Evimed”, Chelyabinsk, Russia;
⁷City Clinical Hospital No. 1, Novosibirsk, Russia;
⁸Regional Oncology and Medical Radiology Center, Kirov, Russia;
⁹City Hospital, Sertolovo, Leningrad Region, Russia;
¹⁰City Clinical Hospital No. 2 of Emergency Medical Care, Severodvinsk, Russia;
¹¹Regional Clinical Oncology Dispensary, Volgograd, Russia;
¹²Republican Clinical Hospital, Nalchik, Russia;
¹³State Medical University, Samarkand, Uzbekistan;
¹⁴Interdistrict Hospital named after P.N. Prokhorov, Kingisepp, Russia;
¹⁵“New Line”, Nalchik, Russia;
¹⁶St Petersburg State University, St. Petersburg, Russia;
¹⁷Pavlov First St. Petersburg State Medical University, St. Petersburg, Russia;
¹⁸St. Petersburg State Chemical and Pharmaceutical University, St. Petersburg, Russia;
¹⁹Republican Specialized Scientific and Practical Medical Center of Oncology and Radiology, Tashkent, Uzbekistan

ABSTRACT

Drug-induced liver injury (DILI) poses a significant challenge in patients with oncological diseases, as many antitumor agents exhibit hepatotoxicity, complicating treatment and worsening prognosis. Timely diagnosis and management of DILI are critical during antitumor therapy. Remaxol, a balanced infusion solution containing inosine, meglumine, methionine, nicotinamide, and succinic acid, has hepatoprotective properties.

Objective. To evaluate the efficacy and safety of Remaxol in adult patients with DILI during antitumor therapy.

Material and methods. This multicenter, international, prospective, non-interventional, parallel study included data from 334 patients. In real-world clinical practice, the efficacy and safety of Remaxol infusion solution (400 ml/day for 12 days) and S-adenos-yl-L-methionine (Ademetionine) for parenteral administration (800 mg/day for 14 days) were assessed.

The primary efficacy endpoint was the proportion of patients who completed polychemotherapy (PCT) in full without dose reduction of chemotherapeutic agents after treatment with Remaxol or Ademetionine. Safety evaluation included analysis of adverse reactions observed during treatment.

Results. Comparison of patient groups receiving Remaxol or Ademetionine showed no significant difference in the key endpoint— the proportion of patients completing PCT without dose reduction (90.4% vs. 88.9%; p 20.05). No statistically significant differences were found in the relative number of patients achieving full normalization of alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase, alkaline phosphatase, gamma-glutamyltransferase, and total and direct bilirubin levels at visits 2, 3, and 4 (p 20.05). Similarly, no significant changes in the dynamics of these indicators were detected during the study, in the condition based on the Karnof-sky and ECOG scales (p20.05). Remaxol therapy was recognized as non-inferior in efficacy to Ademetionine therapy. No serious adverse reactions related to the study drugs were reported.

Conclusion. The study results demonstrate the efficacy and safety of Remaxol in adult patients with drug-induced liver injury during antitumor therapy.

Keywords: drug-induced liver injury, antitumor therapy, hepatotoxicity, Remaxol, Ademetionine, succinate, methionine, inosine, nicotinamide.

INFORMATION ABOUT THE AUTHORS:

Zukov R.A. — orcid.org/0000-0002-7210-3020

Kopp M.V. — orcid.org/0000-0002-2783-9493

Sultanbaev A.V. — orcid.org/0000-0003-0996-5995

Shmelev A.Yu. — orcid.org/0000-0001-7017-2527

Gotovkin E.A. — e-mail: evg.gotovkin@mail.ru

Gladkov O.A. — e-mail: gladkovoa@gmail.com

Filippov A.A. — orcid.org/0009-0009-4008-4839

Kalinina E.N. — orcid.org/0009-0007-1950-1787

Karsiev M.H. — e-mail: magomedkarsiev@gmail.com

Nechaeva M.N. — orcid.org/0009-0005-4128-2643

Babina K.G. — e-mail: k.babina@mail.ru

Barokov E.M. — e-mail: barokoaldar@mail.ru

Raufov F.M. — orcid.org/0000-0002-7119-6798

Zakaryan N.S. — orcid.org/0009-0009-2383-6832

Pirmagomedov A.Sh. — orcid.org/0009-0000-2867-6326

Raichelson K.L. — orcid.org/0000-0002-8821-6142

Okovity S.V. — orcid.org/0000-0003-4294-5531

Kamyshov S.V. — orcid.org/0000-0002-1581-6032

Corresponding author: Raikhelson K.L. — e-mail: kraikhelson@mail.ru

TO CITE THIS ARTICLE:

Zukov RA, Kopp MV, Sultanbaev AV, Shmelev AYu, Gotovkin EA, Gladkov OA, Filippov AA, Kalinina E., Karsiev MH., Nechaeva MN, Babina KG, Barokov EM, Raufov FM, Zakaryan NS, Pirmagmedov ASh, Raikelson KL, Okovity SV, Kamyshov SV. Results of a multicenter international study on the efficacy and safety of Remaxol in patients with drug-induced liver injury during antitumor therapy. P.A. Herzen Journal of Oncology. 2025;14(5):24-31. (In Russ.). doi.org/10.17116/onkolog20251405124

Комментарии