Эффективность 1,4% раствора для инфузий аргинина сукцината натрия у пациентов с облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей (международное клиническое исследование)

Лукьянов Ю.В.¹, Сокуренко Г.Ю.^{2, 3}, Петров А.Ю.⁴, Коваленко А.Л.⁵, Лукьянчиков В.В.⁶, Диденко Ю.П.⁷, Богомолов М.С.¹

¹ Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 197022, г. Санкт-Петербург, Российская Федерация
² Клиника № 2, Федеральное государственное бюджетное учреждение «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины имени А.М. Никифорова» Министерства чрезвычайных ситуаций Российской Федерации, 194044, г. Санкт-Петербург, Российская Федерация
³ Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «СевероЗападный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 191015, г. Санкт-Петербург, Российская Федерация
⁴ Медицинский институт, Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Санкт-Петербургский государственный университет», 199106, г. Санкт-Петербург, Российская Федерация
⁵ Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-клинический центр токсикологии имени академика С.Н. Голикова» Федерального медико-биологического агентства, 192019, г. Санкт-Петербург, Российская Федерация
⁶ Общество с ограниченной ответственностью «Вита Этерна», 109235, г. Москва, Российская Федерация
⁷ Санкт-Петербургское государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Городская многопрофильная больница № 2», 194354, г. Санкт-Петербург, Российская Федерация

Резюме

В статье представлены результаты международного многоцентрового рандомизированного двойного слепого двухэтапного перекрестного, с двумя последовательностями сравнительного исследования эффективности и безопасности аргинина натрия сукцината и пентоксифиллина в виде внутривенных инфузий у пациентов с облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей II стадии по классификации А.В. Покровского.

Цель исследования - сравнить эффективность терапии аргинином натрия сукцинатом и пентоксифиллином по абсолютному изменению максимально проходимой дистанции и дистанции безболевой ходьбы на следующий день после завершения терапии по сравнению с исходным уровнем.

Материал и методы. В исследование рандомизированы 229 пациентов в соотношении 1:1 в каждую группу лечения. Первичные параметры эффективности: относительный (%) и абсолютный (м) прирост проходимого расстояния при проведении тредмил-теста (максимально проходимой дистанции) на следующий день после завершения терапии исследуемым препаратом по сравнению с исходным уровнем.

Результаты и обсуждение. После 12-дневного курса терапии при сравнительном анализе выявлено достоверное превосходство аргинина натрия сукцината над пентоксифиллином по показателю «максимальная проходимая дистанция», при средних значениях его прироста 29,4 и 19,6 м соответственно, эти различия составили 9,8 м (95% ДИ 5,67-13,88). Таким образом, 1,4% раствор аргинина натрия сукцината показал большую эффективность, чем пентоксифиллин.

В отношении показателя «дистанция безболевой ходьбы» средний прирост в группах, проходивших лечение аргинина натрия сукцинатом, составил 23,9 м, а в группе сравнения - 16,1 м, что также показало более высокую эффективность аргинина натрия сукцината.

Заключение. Для всех показателей оценки эффективности продемонстрировано достоверное статистически значимое превосходство 1,4% раствора аргинина натрия сукцината при курсовом лечении пациентов с облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей II стадии в сравнении с пентоксифиллином.

Ключевые слова: аргинина натрия сукцинат; Унифузол; пентоксифиллин; облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей; инфузионная терапия; максимальная проходимая дистанция, эндотелий

Финансирование. Спонсор исследования - ООО «НТФФ ПОЛИСАН», Россия.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Концепция и дизайн исследования - Лукьянчиков В.В., Коваленко А.Л., Петров А.Ю.; сбор и обработка материала - Лукьянчиков В.В., Лукьянов Ю.В.; статистическая обработка - Лукьянчиков В.В.; написание текста - Лукьянов В.В., Лукьянчиков В.В. Петров А.Ю.; редактирование - Сокуренко Г.Ю., Лукьянчиков В.В. Диденко Ю.П., Богомолов М.С.

Благодарности. Авторы выражают благодарность сотрудникам исследовательских центров, принимавших участие в исследовании: доктору медицинских наук, профессору И.А. Сучкову (ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава России, г. Рязань), Ф.Ю. Копылову (ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России, г. Москва); кандидату медицинских наук А.С. Агафьиной (СПб ГБУЗ «Городская больница № 40», г. Санкт-Петербург); Л.Я. Однополозовой (ООО «Альянс Биомедикал - Уральская группа», г. Ижевск), О.В. Орликовой (ГУЗ «Областной клинический кардиологический диспансер», г. Саратов); Д.В. Саенко (ООО «Клиника УЗИ 4Д», г. Пятигорск); А.Т. Умбетжановой (ТОО «Медицинский центр МУА», г. Астана, Казахстан); А.А. Сейткалиеву (РГП «Больница Медицинского центра» Управления делами Президента Республики Казахстан, г. Астана, Казахстан).

Для цитирования: Лукьянов Ю.В., Сокуренко Г.Ю., Петров А.Ю., Коваленко А.Л., Лукьянчиков В.В., Диденко Ю.П., Богомолов М.С. Эффективность 1,4% раствора для инфузий аргинина сукцината натрия у пациентов с облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей (международное клиническое исследование). Ангиология и сосудистая хирургия. Журнал имени академика А.В. Покровского. 2025; 31 (1): 58-68. DOI: doi.org/10.33029/1027-6661-2025-31-1-58-68

Статья поступила в редакцию 09.01.2025. Принята в печать 27.02.2025.

Введение

Стеноокклюзирующие поражения артерий нижних конечностей (н/к) относятся к часто встречающимся проявлениям системного атеросклероза. У пациентов старше 50 лет наблюдается повышение частоты встречаемости данного заболевания, а у людей в возрасте 75 лет и старше она достигает 20% [1]. В качестве неинвазивной диагностики облитерирующего атеросклероза сосудов н/к (ОАСНК) в повседневной клинической практике измеряется лодыжечно-плечевой индекс (ЛПИ). Снижение ЛПИ <0,9 является объективным признаком наличия гемодинамически значимых поражений магистральных артерий н/к. Кроме того, значение ЛПИ <0,9 также указывает на высокую вероятность наличия у больного других проявлений генерализованного атеросклероза, в первую очередь - сопутствующих коронарных и цереброваскулярных заболеваний. Так, при каждом снижении индекса на 0,1 ниже 0,9 риск серьезного сердечно-сосудистого события возрастает на 10%. Аналогичным образом у каждого четвертого пациента с ОАСНК при ангиологическом обследовании диагностируют гемодинамически значимые поражения в артериях каротидного бассейна или в почечных артериях [1].

Симптом перемежающейся хромоты является одним из наиболее ранних клинических проявлений ОАСНК. Пациенты с ОАСНК стараются ходить медленно или вынужденно ограничивают передвижения, чтобы реже испытывать эти болевые ощущения. Согласно ряду исследований, у пациентов, страдающих хронической ишемией н/к (ХИНК), смертность от всех причин примерно в 2 раза выше, а при 10-летнем наблюдении сосудистая смертность и серьезные коронарные события развиваются чаще по сравнению с людьми без ОАСНК. Помимо этого, отмечается прогрессирование заболевания без адекватного лечения, а примерно у 11% пациентов развивается хроническая критическая ишемия, угрожающая потерей конечности [2, 3].

На протяжении последних десятилетий для лечения клинических проявлений перемежающейся хромоты было предложено несколько классов фармакологических препаратов, но ни один из них не продемонстрировал однозначно признанной высокой клинической эффективности. По данным разных клинических исследований, достичь легкого или умеренного улучшения показателей ходьбы позволяют лишь некоторые из этих препаратов, в связи с чем они были включены в клинические рекомендации в разных странах. Согласно результатам известных исследований, к числу лекарственных препаратов, которые могут оказывать положительное влияние на дистанцию безболевой ходьбы, относятся пентоксифиллин, цилостазол, ницерголин, нафтидрофурил, карнитин и пропионил-L-карнитин [4].

К настоящему времени никто не оспаривает тот факт, что эндотелиальная дисфункция входит в число наиболее значимых факторов, влияющих на прогрессирование ОАСНК. Поэтому препараты, корректирующие эндотелиальную дисфункцию, активно изучаются в качестве возможного эффективного компонента медикаментозного лечения таких больных [5-7]. Таким образом, вопрос выбора оптимальной схемы лечения пациентов с ОАСНК на сегодняшний день остается открытым и актуальным, а поиск и разработка эффективных консервативных и хирургических методов лечения при данной патологии продолжаются.

На экспериментальных моделях острой массивной кровопотери, ишемии-реперфузии тонкой кишки, критической ишемии н/к, инфаркта миокарда, гипоксического поражения изолированного сердца у крыс и стеноза аорты кроликов и других моделях эндотелиальной дисфункции показано, что инфузионная терапия новым оригинальным лекарственным препаратом - 1,4% раствором аргинина натрия сукцинатом оказывала выраженный эндо телиопротекторный эффект, приводила к уменьшению интенсивности апоптоза клеток эндотелия и усилению их функциональной активности. Внутривенное введение раствора аргинина натрия сукцината животным за счет активации продукции монооксида азота стимулировало капиллярный кровоток и улучшало микроциркуляцию, оказывая кардиопротекторный, противоишемический эффект. Кроме того, применение 1,4% раствора аргинина натрия сукцината оказывало умеренное диуретическое и антиагрегантное действие [8-12].

Анализ доклинических исследований и данных литературы дает основание предположить эффективность аргинина натрия сукцината при лечении состояний, сопровождающихся нарушением периферического кровообращения (в том числе при атеросклеротическом поражении кровеносных сосудов, трофических нарушениях тканей).

Результаты I фазы клинического исследования доказали безопасность и хорошую переносимость препарата при разных скоростях введения и режимах дозирования у здоровых добровольцев [13].

Представленные Л.В. Савиной и соавт. в 2024 г. результаты II фазы клинического исследования безопасности и эффективности препарата Унифузол^® подтвердили эффективность инфузионной терапии 1,4% раствора аргинина натрия сукцинатом у больных с ОАСНК (стадия II по классификации А.В. Покровского) при курсовом применении в течение как 10, так и 20 дней (10 и 20 инфузий соответственно) [14]. Полученные результаты клинических исследований позволили рекомендовать продолжить клиническое изучение раствора аргинина натрия сукцината.

Цель исследования - сравнить эффективность терапии аргинина натрия сукцинатом и пентоксифиллином по абсолютному изменению максимально проходимой дистанции и дистанции безболевой ходьбы на следующий день после завершения терапии по сравнению с исходным уровнем.

Материал и методы

Данное клиническое исследование III фазы проводилось как международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое двухэтапное перекрестное, с двумя последовательностями сравнительное исследование эффективности и безопасности 1,4% раствора аргинина натрия сукцината и пентоксифиллина в виде внутривенных инфузий у пациентов с ОАСНК II стадии по классификации А.В. Покровского. Исследование проводилось в Российской Федерации и Республике Казахстан.

Исследуемый препарат Унифузол^® (производитель ООО «НТФФ ПОЛИСАН», Россия) - сбалансированный нормоосмолярный инфузионный раствор с активным компонентом аргинина натрия сукцинат в количестве 14,0 г/л и неорганическими солями, обеспечивающими содержание в растворе ключевых ионов в физиологической норме: натрия - 147 ммоль/л, калия - 4 ммоль/л, магния - 1,26 ммоль/л, хлоридов - 109 ммоль/л. Это обеспечивает естественную потребность в электролитах и устранение их патологических потерь. Форма выпуска лекарственного препарата - раствор для инфузий во флаконах по 500 мл в готовом для применения виде, что не требует дополнительных операций по разведению и приготовлению препарата перед введением.

Аргинина натрия сукцинат обладает эндотелиопротективным действием. Достижение его основного терапевтического эффекта происходит за счет воздействия на тонус периферических сосудов. Препарат улучшает микроциркуляцию, способствуя активации продукции естественного вазодилататора - монооксида азота, стимулирует капиллярный кровоток. Помимо этого, аргинина натрия сукцинат вызывает умеренный диуретический и антиагрегантный эффект.

В качестве препарата сравнения использован пентоксифиллин (Трентал^®, производитель «Санофи Индия Лимитед»). Лекарственная форма - концентрат для приготовления раствора в ампулах по 5 мл. Состав препарата: активное вещество - пентоксифиллин 20,0 мг/мл, вспомогательные вещества - натрия хлорид 7,0 мг/мл.

Пентоксифиллин уменьшает вязкость и улучшает реологические свойства крови (текучесть) за счет улучшения нарушенной деформируемости эритроцитов, уменьшения агрегации тромбоцитов и эритроцитов, снижения концентрации фибриногена и активности лейкоцитов, уменьшения адгезии лейкоцитов к эндотелию сосудов.

Исследование проводилось в соответствии с Федеральным законом от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств», Правилами проведения клинических исследований лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза от 03.11.2016 № 79 и Руководством по экспертизе лекарственных средств (Москва, 2014), а также соответствующими нормативными документами Республики Казахстан.

Исследование было одобрено на заседании Совета по этике (27.06.2023, протокол № 337) по заданию Министерства здравоохранения Российской Федерации 4253632-25-2/ЭС от 05.06.2023.

В исследование включались пациенты с ОАСНК [код по Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10): I70.2)] и диагнозом осложнения -ХИНК II стадии (классификация А.В. Покровского).

Критерии включения: ЛПИ <0,9, наличие синдрома перемежающейся хромоты в течение 6 мес и более (до начала скрининга), боль возникала при ходьбе, вызывая ограничение физической активности до максимальной проходимой дистанции от 200 до 350 м включительно. Тредмил-тест проводится со скоростью 3,0 км/ч с наклоном беговой дорожки 10%. Данный тест выбран потому, что он является стандартизованным и легко воспроизводимым инструментом для оценки дистанции ходьбы при проведении исследований в разных центрах.

В клиническое исследование включены 229 пациентов (популяция ITT), отвечающих критериям включения/ невключения, 223 из которых полностью прошли все процедуры исследования в соответствии с протоколом (популяция PP). Исследование проводилось в 9 исследовательских центрах. Сводные результаты представлены в табл. 1.

Таблица 1. Лодыжечно-плечевой индекс и переменные эффективности до начала лечения по последовательностям

Примечание. ЛПИ - лодыжечно-плечевой индекс; WIQ - Walking Impairment Questionnaire (опросник нарушения ходьбы).

Группы лечения достоверно не различались по полу, возрасту, массе тела, индексу массы тела и значениям основных показателей оценки эффективности.

Обоснование размера выборки

В рамках данного исследования планировалось показать превосходство исследуемого препарата над препаратом сравнения пентоксифиллином по абсолютному приросту максимальной дистанции ходьбы на следующий день после завершения терапии по сравнению с исходным уровнем у пациентов с ОАСНК II стадии. Исследование проведено в перекрестном дизайне в 2 периода, 2 последовательности. Согласно имеющимся данным литературы, для препарата пентоксифиллин прирост максимальной проходимой дистанции составляет в среднем 48,4 м с 95% доверительным интервалом (ДИ) от 18,3 до 78,6 м [15]. Таким образом, стандартное отклонение прироста максимальной дистанции можно оценить как:

(78,6-18,3)/(1,96х2) = 15,4 м.

Граница превосходства была задана на уровне 10% от средней величины (т. е. 5 м) как минимальная клинически значимая разница. При этом ожидаемое превосходство исследуемого препарата должно было составить около 8 м (µT-µR). Таким образом, нулевая и альтернативная статистические гипотезы могут быть сформулированы следующим образом:

H₀: µT - µR <5 м,
H_A: µT - µR >5 м,

где µT и µR - размер эффекта (прироста максимальной дистанции на следующий день после завершения терапии по сравнению с исходным уровнем) в группах исследуемого препарата (T) и препарата сравнения (R) соответственно.

Планируемая мощность исследования 80% при одностороннем уровне статистической значимости 0,025. Для расчета размера выборки была использована программа PASS 15. Анализ показал, что в исследование должны быть включены не менее 209 пациентов. С учетом 15% запаса на возможное досрочное выбывание и отсутствия данных по первичной конечной точке эффективности в исследование необходимо было скринировать 240 пациентов (по 120 на каждую последовательность).

Пациентов, соответствующих критериям отбора в исследование, рандомизировали в соотношении 1:1 в одну из следующих групп лечения по перекрестной схеме.

Период терапии 1

Группа А: пациенты получали в течение 12 дней внутривенно исследуемый 1,4% раствор для инфузий аргинина натрия сукцината по 500 мл/сут.

Группа Б: пациенты получали в течение 12 дней внутривенно препарат сравнения пентоксифиллин (5 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий 20 мг/ мл в 500 мл 0,9% раствора хлорида натрия) в сутки.

Период отмывки

Для устранения возможности остаточного эффекта препаратов в перекрестной схеме исследования период отмывки между введением препаратов исследования составил не менее 14 сут от даты последнего введения препарата в предыдущем периоде.

Период терапии 2

Группа А: пациенты получали в течение 12 дней внутривенно препарат сравнения пентоксифиллин (5 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий 20 мг/ мл в 500 мл 0,9% раствора хлорида натрия) в сутки.

Группа Б: пациенты получали в течение 12 дней внутривенно исследуемый 1,4% раствор для инфузий аргинина натрия сукцинат по 500 мл/сут.

График исследования

Общая длительность исследования для пациентов в каждой части проекта составляла 66 дней. Период скрининга - до 14 дней, период лечения - 12 дней, период отмывки - 14 дней, период лечения - 12 дней, период наблюдения - 14 дней.

В исследовании было запланировано 29 визитов: период скрининга - до 14 дней (визит 1); период лечения 1 - 12 дней (визит 2-13); визит оценки эффективности терапии - ВОЭТ1 (визит 14); период отмывки (14 дней) и период лечения 2 - 12 дней (визит 15-27); далее ВОЭТ2 - день 41 (визит 28) и период наблюдения (14 дней) - день 55 (визит 29).

С учетом данных доклинических и клинических исследований аргинина натрия сукцинат назначался в виде 1,4% раствора инфузий 500 мл, со скоростью введения 4,5 мл в минуту, один раз в сутки, в течение 12 дней.

В соответствии с инструкцией по медицинскому применению на пентоксифиллин его обычная доза составляет от 100 до 600 мг, разведенных в 250 или 500 мл 0,9 % раствора натрия хлорида или раствора Рингера, 1 или 2 раза в сутки. В связи с отсутствием тяжелых нарушений кровообращения н/к у пациентов-участников исследования и для сохранения единообразия схемы введения и водного баланса использована доза пентоксифиллина 100 мг в 500 мл 0,9% раствора хлорида натрия.

Курсовая доза в официальной инструкции по медицинскому применению на препарат пентоксифиллин не указана, поэтому препарат сравнения также вводился со скоростью 4,5 мл в минуту, один раз в сутки, в течение 12 дней. Продолжительность каждой инфузии препарата сравнения составляла не более 2 ч. Раствор пентоксифиллина приготавливался процедурной медицинской сестрой, непосредственно перед процедурой проведения инфузии.

Первичные параметры эффективности

Относительный (%) и абсолютный (м) прирост проходимого расстояния при проведении тредмил-теста (максимально проходимой дистанции) на следующий день после завершения терапии препаратами исследования по сравнению с исходным уровнем.

Вторичные параметры эффективности

Относительный (%) и абсолютный (м) прирост дистанции безболевой ходьбы на следующий день после завершения терапии препаратами исследования по сравнению с исходным уровнем.

Оценка динамики изменения средней суммы баллов по опроснику Walking Impairment Questionnaire (WIQ, опросник нарушения ходьбы). после завершения терапии (визиты ВОЭТ1 и ВОЭТ 2) по сравнению с исходным уровнем.

Оценка безопасности аргинина натрия сукцината в сравнении с пентоксифиллином

Для исследования безопасности использовались следующие методы - мониторинг лабораторных показателей крови и мочи, физикальный осмотр, оценка показателей жизненно важных функций, электрокардиография; оценка нежелательных явлений (НЯ).

Статистические методы

При проведении статистического анализа оценены все пациенты, включенные в исследование (FAS, Full Analysis Set). Эта популяция использована для описания базовых характеристик, включая демографические и антропометрические показатели, данные по сопутствующим заболеваниям, а также являлась основной для анализа параметров эффективности. Группы до начала лечения достоверно не различались по показателям «максимально проходимая дистанция» и «безболевая дистанция».

Дополнительно анализ параметров эффективности проведен среди всех пациентов, завершивших исследования в соответствии с протоколом (PP-популяция).

В анализ параметров безопасности включены все пациенты, получившие по крайней мере одно введение исследуемого препарата/препарата сравнения. При этом группа пациента определялась по фактически полученному лечению.

Анализ первичной конечной точки

Для оценки данных по относительному (%) и абсолютному (м) приросту максимально проходимой дистанции при проведении тредмил-теста на следующий день после завершения терапии препаратами исследования по сравнению с исходным уровнем после введения каждого препарата использованы методы описательной статистики.

При межгрупповом сравнении использовано построение смешанной модели с использованием параметра эффективности в качестве зависимой переменной, группы, препарата и последовательности в качестве фиксированных факторов, а также номера субъекта в качестве случайного фактора. На основании этой модели проведена оценка эффекта препарата. Приведено арифметическое среднее значение и соответствующий 95% ДИ для фактора препарата в модели. Вывод о наличии превосходства аргинина натрия сукцината над пентоксифиллином по абсолютному приросту максимальной дистанции сделан на основании того, что нижняя граница двустороннего 95% ДИ находится выше заданной границы превосходства 5 м.

Анализ вторичных конечных точек

Для оценки динамики суммы баллов по опроснику WIQ, а также по относительному (%) и абсолютному (м) приросту безболевой проходимой дистанции при проведении тредмил-теста на следующий день после завершения терапии препаратами исследования по сравнению с исходным уровнем использованы методы описательной статистики. Сравнение между препаратами проведено с помощью парного t-теста. Дополнительно возможно построение смешанной модели, аналогично тому, как это описано для первичной конечной точки.

Результаты

Результаты оценки эффективности

Для всех показателей оценки эффективности показано достоверное статистически значимое превосходство терапии аргинина натрия сукцинатом в сравнении с пентоксифиллином.

Анализ первичного критерия эффективности был выполнен с помощью построения смешанной модели дисперсионного анализа, с абсолютным изменением максимально проходимой дистанции в качестве переменной отклика, препарата и последовательности в качестве фиксированных факторов и идентификатор субъекта в качестве объединяющего фактора. Основываясь на полученной модели, была получена точечная оценка средних различий между первичными конечными точками в группах, получавших аргинина натрия сукцинат в сравнении с группами, получавшими пентоксифиллин, и построен двусторонний 95% ДИ вокруг этой оценки с учетом поправки на множественность сравнений (Тьюки-Крамера). Сводные результаты представлены на рис. 1 и в табл. 2.

Рис. 1. Показатель «Максимально проходимая дистанция» в сравниваемых группах.

Таблица 2. Доверительный интервал первичной конечной точки (популяция ITT)

Здесь и в табл. 3: ДИ - доверительный интервал.

Первичная точка оценки эффективности

При точечной оценке превосходства аргинина натрия сукцината над препаратом пентоксифиллин по показателю «Абсолютный прирост максимально проходимой дистанции» в популяции ITT результат составил 9,8 м. Нижняя граница 95% двустороннего ДИ составила 5,7 м, что больше границы превосходства в 5 м, установленной протоколом. Результат подтвержден проведенным t-тестом для связанных выборок. Таким образом, превосходство аргинина натрия сукцината можно считать доказанным.

Средний относительный прирост максимально проходимой дистанции после применения аргинина натрия сукцината в популяции РР составил 10%, а после курса препарата пентоксифиллин максимально проходимая дистанция в среднем увеличилась на 7%. В медианном выражении после курса инфузий аргинина натрия сукцината максимально проходимая дистанция в среднем увеличилась на 8,8%, а после пентоксифилина - на 5,5%. Результаты дисперсионного анализа, проведенного для оценки влияния значимости фактора «Препарат» на общую вариабельность переменной «Относительный прирост максимально проходимой дистанции», показали статистически значимое влияние (p=0,00002). Среднее различие между относительными изменениями максимально проходимой дистанции после приема каждого из сравниваемых препаратов показало превосходство аргинина натрия сукцината над пентоксифиллином: пентоксифиллин на 3,4% с 95% двусторонним ДИ от 1,8 до 4,9%. Фактор последовательности был статистически незначим. Относительный прирост максимально проходимой дистанции на популяции ITT составил 3,4%. Нижняя граница 95% двустороннего ДИ составила 1,8%, что больше нуля. Таким образом, статистическое превосходство аргинина натрия сукцината над пентоксифиллином по данной конечной точке доказано.

Вторичные точки оценки эффективности

Абсолютный прирост безболевой дистанции в популяции ITT при точечной оценке составил 7,9 м. Нижняя граница 95% двустороннего ДИ составила 4,39 м (от 4,4 до 11,4 м), что больше нуля. Фактор последовательности был статистически не значим. Таким образом, статистическое превосходство аргинина натрия сукцината над пентоксифиллином по данной конечной точке доказано. Сводные результаты представлены на рис. 2 и в табл. 3.

Рис. 2. Изменения показателя «Дистанция безболевой ходьбы» в сравниваемых группах

Таблица 3. Доверительный интервал вторичной конечной точки (популяция ITT)

Результаты дисперсионного анализа, проведенного с целью оценки значимости фактора «Препарат», в общей вариабельности переменной «абсолютный прирост безболевой проходимой дистанции на следующий день после завершения терапии препаратами исследования», показал его статистически значимое влияние (p=0,00002).

По показателю «Относительный прирост безболевой дистанции» на популяции ITT составил 3,6%. Нижняя граница 95% двустороннего ДИ составила 2,2%, что больше нуля. Таким образом, статистическое превосходство аргинина натрия сукцината над пентоксифиллином по данной конечной точке доказано.

Увеличение среднего балла по опроснику WIQ после курса терапии аргинина натрия сукцинатом выше, чем после курса терапии пентоксифиллином: среднее увеличение балла в абсолютном выражении составило 252,6±363,26 и 118,1±290,54 балла соответственно; а в относительном выражении - 24,8±40,06 против 10,06±22,50%. При точечной оценке относительное изменение по среднему баллу WIQ на популяции ITT составило 14,7%, с нижней границей ее ДИ 8,8%. Таким образом, статистическое превосходство аргинина натрия сукцината над пентоксифиллином по данной конечной точке доказано.

Результаты оценки безопасности

В ходе настоящего исследования летальных исходов и серьезных нежелательных явлений не зарегистрировано. Всего в исследовании отмечено 144 НЯ у 50 пациентов. Из них 137 (95%) НЯ были легкой степени тяжести. Два НЯ, не связанных с приемом исследуемого препарата (ИП), стали причиной досрочного выбывания пациентов из исследования.

Подавляющее число НЯ, связанных с приемом ИП, завершились выздоровлением/ разрешением, не потребовали лечения или проведения каких-либо других действий, и ни одно из них не привело к прекращению лечения либо досрочному прекращению участия пациента в исследовании. Одно НЯ, не связанное с приемом ИП, завершилось с последствиями (повреждение медиального мениска правого коленного сустава, отрыв корня), а исход еще одного НЯ (ОРВИ), не связанного с приемом ИП, неизвестен.

НЯ, связанные с приемом ИП, распределились по группам лечения следующим образом: 40 (34%) НЯ на фоне введения аргинина натрия сукцината и 79 (66%) НЯ - на фоне введения препарата сравнения. В целом переносимость исследуемого препарата была удовлетворительной.

Обсуждение

Согласно действующим отечественным клиническим рекомендациям, уровень доказательной эффективности в отношении улучшения показателей ходьбы у пациентов с ОАСНК в настоящее время наиболее высокий для цилостазола, официально разрешенного к применению в России в 2018 г. До того момента приоритет в нашей стране отдавался другому ингибитору фосфодиэстеразы 3-го типа - пентоксифиллину.

В сравнительных исследованиях эффективности пентоксифиллина с цилостазолом было показано, что, хотя цилостазол увеличивает дистанцию безболевой ходьбы в большей степени, частота негативных нежелательных эффектов при его приеме была значительно выше [16, 17]. Согласно инструкции по применению, назначение цилостазола противопоказано при наличии у пациентов многих сопутствующих заболеваний, характерных для пожилого возраста: хронической сердечной недостаточности, нестабильной стенокардии или инфаркта миокарда в течение последних 6 мес, нарушения сердечного ритма и т. п. [18]. Указанные заболевания встречаются у значительного числа пациентов с ОАСНК в качестве сопутствующей патологии, что значительно уменьшает количество тех, кому может быть разрешен прием цилостазола для лечения симптомов ХИНК.

Очевидно, что в реальной клинической практике следует найти возможность применять лекарственные препараты, не имеющих столь серьезных противопоказаний, но обладающих хорошей терапевтической эффективностью. Кроме того, цилостазол выпускается только в таблетированной форме и его парентеральное введение не предусмотрено.

В качестве альтернативы цилостазолу в соответствии с отечественными клиническими рекомендациями может назначаться пентоксифиллин, который, по данным многих исследований, способствует увеличению максимальной дистанции ходьбы до 59% по сравнению с группой плацебо [19]. Кроме того, этот препарат можно применять в составе инфузионной внутривенной терапии. В связи с этим в качестве препарата сравнения в данном клиническом исследовании был использован именно пентоксифиллин.

Для оценки функционального состояния н/к у больных с ХИНК наиболее надежным показателем является величина максимально проходимой дистанции, определяемая при проведении тредмил-теста [20].

Результаты проведенного исследования убедительно свидетельствуют, что 1,4% раствор аргинина натрия сукцината оказывает более выраженное положительное влияние на функциональное состояние н/к, чем пентоксифиллин.

Такой вывод можно сделать на основании установленного более значительного достоверного увеличения дистанции как максимально проходимой, так и безболевой ходьбы после проводимой в течение 12 дней инфузионной терапии указанными препаратами. Различия в динамике изменения максимально проходимой дистанции в группах, проходивших лечение 1,4% раствором аргинина натрия сукцината и пентоксифиллином, достигали статистической достоверности (p=0,00002): при этом средние значения его прироста составили 29,4 и 19,6 м соответственно, т. е. различие составило 9,8 м. Таким образом, натрия аргинина сукцинат оказался более эффективным, чем пентоксифиллин.

При заполнении пациентами с перемежающейся хромотой опросника WIQ была получена субъективная оценка их состояния, которая указывала на наличие улучшений в их двигательной активности. Полученные данные имели высокую степень достоверности. Увеличение среднего балла по опроснику WIQ после курса терапии аргинина натрия сукцинатом было выше, чем после курса терапии пентоксифиллином. Среднее увеличение балла по WIQ после курса введения аргинина натрия сукцината в абсолютном выражении составило 252,6±363,26 балла в сравнении с 118,1±290,54 балла; а в относительном выражении 24,8±40,06 против 10,06±22,50% соответственно. Это является дополнительным подтверждением эффективности аргинина натрия сукцината при лечении больных с ОАСНК.

В выполненном исследовании было продемонстрировано, что по уровню клинической эффективности препарат аргинина натрия сукцинат достоверно превосходит пентоксифиллин. Таким образом, у исследуемого препарата имеется потенциал для использования при профилактике и лечении пациентов с ОАСНК на стадии перемежающейся хромоты. Не исключается возможность применения его и при более поздних стадиях заболевания. Для этого требуется проведение дополнительных клинических и наблюдательных исследований аргинина натрия сукцината.

Ограничения исследования

В данном исследовании не предусматривался дифференцированный анализ эффективности лечения в группах с разным уровнем исходной выраженности дисфункции эндотелия. Экспериментально показано, что в нормальных, физиологических условиях аргинина натрия сукцинат не оказывает влияния на ангиогенную активность клеток эндотелия на модели образования капилляроподобных структур. Однако на экспериментальной модели эндотелиальной дисфункции выявлено положительное влияние 1,4% раствора аргинина натрия сукцината на морфологическое состояние клеток по сравнению с контролем. Выявлено большее количество распластанных клеток с хорошо выраженными межклеточными контактами. Наблюдалась тенденция к формированию клеточных колоний в нижних слоях геля, а также слияние таких колоний в более крупные клеточные пласты. Данные эффекты позволяют говорить об эндотелиопротективном действии препарата и его положительном влиянии на жизненно важные функции эндотелиоцитов при патологии [21].

Можно предположить, что у пациентов с выраженной дисфункцией эндотелия включение в схему лечения аргинина натрия сукцинат может оказать более выраженный терапевтический эффект. Однако для подтверждения этой гипотезы требуется проведение дополнительных исследований.

Тем не менее сопоставление полученных результатов с данными ранее опубликованных клинических исследований позволяет обоснованно рассматривать аргинина натрия сукцинат в качестве потенциально высокоэффективного средства для консервативного лечения пациентов с ХИНК и рекомендовать дальнейшее изучение препарата.

Заключение

Для всех оценочных показателей выполненного сравнительного исследования эффективности продемонстрировано достоверное статистически значимое превосходство курсового применения (в течение 12 дней) 1,4% раствора аргинина натрия сукцината над курсовым применением препарата пентоксифиллин у пациентов с ОАСНК II стадии.

Сведения об авторах

Лукьянов Юрий Владимирович (Yuriy V. Lukyanov) - доктор медицинских наук, профессор, ведущий научный сотрудник, НИЦ сердечно-сосудистой хирургии и неотложной медицины, ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова Минздрава России, Санкт-Петербург, Российская Федерация
E-mail: docyvl@mail.ru
orcid.org/0000-0002-0147-633Х

Сокуренко Герман Юрьевич (German Yu. Sokurenko) - доктор медицинских наук, профессор, главный врач клиники № 2, ФГБУ ВЦЭРМ им. А.М. Никифорова МЧС России; профессор кафедры сердечно-сосудистой хирургии, ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России, Санкт-Петербург, Российская Федерация
E-mail: german_sokurenko@mail.ru
orcid.org/0000-0003-2556-0576

Петров Андрей Юрьевич (Andrey Yu. Petrov) - кандидат фармацевтических наук, лауреат премии Правительства РФ в области науки и техники, доцент кафедры фармации, Медицинский институт, ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет», Санкт-Петербург, Российская Федерация
E-mail: adanol@mail.ru
orcid.org/0000-0001-6204-0145

Коваленко Алексей Леонидович (Alexey L. Kovalenko) - доктор биологических наук, кандидат химических наук, лауреат премии Правительства РФ в области науки и техники, ведущий научный сотрудник химико-аналитического отдела, ФГБУ «НКЦТ им. С.Н. Голикова» ФМБА России, Санкт-Петербург, Российская Федерация
E-mail: alleokov@mail.ru
orcid.org/0000-0003-3695-2671

Лукьянчиков Вячеслав Вячеславович (Vyacheslav V. Lukyanchikov) - руководитель клинического отдела, ООО «Вита Этерна», Санкт-Петербург, Российская Федерация
orcid.org/0000-0003-3555-0849

Диденко Юрий Павлович (Yuri P. Didenko) - кандидат медицинских наук, доцент, врач сердечно-сосудистый хирург, СПб ГБУЗ «Городская многопрофильная больница № 2», Санкт-Петербург, Российская Федерация
orcid.org/0000-0002-0446-5054

Богомолов Михаил Сергеевич (Mikhail S. Bogomolov) - кандидат медицинских наук, доцент кафедры факультетской хирургии, ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова Минздрава России, Санкт-Петербург, Российская Федерация E-mail: stomspb@yandex.ru
orcid.org/0000-0002-1072-143X

Литература

1. Tama B., Fabara S.P., Zarrate D., Sohail A.A. Effectiveness of Propionyl-L-Carnitine Supplementation on Exercise Performance in Intermittent Claudication: A Systematic Review. Cureus. 2021; 13 (8): e17592. DOI: doi.org/10.7759/cureus.17592

2. Fowkes F.G., Murray G.D., Butcher I., et al. Ankle Brachial Index Combined With Framingham Risk Score to Predict Cardiovascular Events and Mortality. JAMA. 2008; 300 (2): 197-208. DOI: doi.org/10.1001 jama.300.2.197

3. Piepoli M.F., Hoes A.W., Agewall S., et al. ESC Scientific Document Group, 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of 10 societies and by invited experts). Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR). European Heart Journal. 2016; 37 (29): 2315-2381. DOI: doi.org/10.1093/eurheartj ehw106

4. Andreozzi G.M. Propionyl L-carnitine: intermittent claudication and peripheral arterial disease. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2009; 10 (16): 2697-2707. DOI: doi.org/10.1517/14656560903215871

5. Котельников Г.П., Шпигель А.С. Доказательная медицина. Научно-обоснованная медицинская практика. Самара: СамГМУ. 2000; 116.

6. Калинин Р.Е., Сучков И.А., Чобанян А.А., Никифорова Л.В. Функциональное состояние эндотелия при различных типах течения атеросклероза артерий нижних конечностей. Кардиология и сердечнососудистая хирургия. 2021; 14 (2): 189-194. DOI: doi.org/10.17116 kardio202114021189

7. Lekakis J.P., Papathanassiou S., Papaioannou T.G., et al. Oral L-arginine improves endothelial dysfunction in patients with essential hypertension. O ral L-arginine improves endothelial dysfunction in patients with essential hypertension. International Journal of Cardiology. 2002; 86 (2-3): 317-23. DOI: doi.org/10.1016/s0167-5273(02)00413-8

8. Хотин М.Г., Александрова О.И., Хорольская Ю.И. и др. Действие лекарственного препарата «Унифузол» на основные функциональные свойства эндотелиоцитов. Актуальные вопросы фундаментальной, экспериментальной и клинической морфологии: материалы Всероссийской конференции молодых специалистов под ред. Р.В. Деева. Рязань: ООП УИТ-ТиОП. 2017; 96-98.

9. Торопова Я.Г., Зелинская И.А., Печникова Н.А. и др. Влияние Унифузола на функциональное состояние эндотелия и микроциркуляцию в эксперименте. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2018; 81 (5): 7-11. DOI: doi.org/10.30906/0869-2092-2018-81-5-7-11

10. Куркин Д.В., Бакулин Д.А., Морковин Е.И. и др. Влияние препарата Унифузол на состояние когнитивных функций в условиях экспериментального хронического нарушения мозгового кровообращения. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2023; 123 (3): 1-10. DOI: doi.org/10.17116/jnevro20231230311

11. Валеев В.В., Трашков А.П., Коваленко А.Л. и др. Профилактика и коррекция антрациклиновой ангиопатии в эксперименте. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2016; 5 (6): 31-34. DOI: doi. org/10.17116/onkolog20165631-34

12. Валеев В.В., Трашков А.П., Коваленко А.Л. и др. Новый вазодилятатор натрия L-аргинина сукцинат в профилактике и лечении док-сирубицин-индуцированной кардиотоксичности. Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2016; 60 (4): 52-57.

13. Стельмах В.В., Коваленко А.Л., Кетлинская О.С. и др. Новый вазодилататор натрия L-аргинина сукцинат: результаты исследований I фазы. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2018; 81 (10): 8-14. DOI: doi.org/10.30906/0869-2092-2018-81-10-8-14

14. Савина Л.В., Коваленко А.Л., Петров А.Ю., Лукьянчиков В.В. Препарат Унифузол® у больных с перемежающейся хромотой (клиническое исследование). Ангиология и сосудистая хирургия. Журнал имени академика А.В. Покровского. 2024; 30 (2): 22-32. DOI: doi. org/10.33029/1027-6661-2024-30-2-22-32

15. Hood S.C., Moher D., Barber G.G. Management of intermittent claudication with pentoxifylline: meta-analysis of randomized controlled trials. Canadian Medical Association Journal. 1996; 155 (8): 1053-1059.

16. Национальные рекомендации по диагностике и лечению заболеваний артерий нижних конечностей. Москва. 2019; 89.

17. Dawson D.L., Cutler B.S., Hiatt W.R., et al. A comparison of cilostazol and pentoxifylline for treating intermittent claudication. American Journal of Medicine. 2000; 109 (7): 523-30. DOI: doi.org/10.1016 s0002-9343(00)00569-6

18. Государственный реестр лекарственных средств. URL: https:// grls.pharm-portal.ru/grls?filters%5Binn%5D%5Binns%5D%5B0%5D%5Bi d%5D=be2edc1a-4eb9-492b-9e04-b9611c059395

19. Fielding R., Riede L., Lugo J.P., Bellamine A. L-Carnitine supplementation in recovery after exercise. Nutrients. 2018; 10 (3): 349. DOI: doi.org/10.3390/nu10030349

20. Hiatt W. R., Regensteiner J. G., Creager M. A., et al. Propionyl-L-carnitine improves exercise performance and functional status in patients with claudication. American Journal of Medicine. 2001; 110 (8): 616-622. DOI: doi.org/10.1016/s0002-9343(01)00704-5

21. Васильев А.Г., Трашков А.П., Коваленко А.Л. и др. Оценка специфической фармакологической активности препарата Унифузол на модели эндотелиальной дисфункции, индуцированной введением N-нитро-L-аргинин метилового эфира. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2016; 79 (11): 11-14.

References

1. Tama B., Fabara S.P., Zarrate D., Sohail A.A. Effectiveness of Pro-pionyl-L-Carnitine Supplementation on Exercise Performance in Intermittent Claudication: A Systematic Review. Cureus. 2021; 13 (8): e17592. DOI: doi.org/10.7759/cureus.17592

2. Fowkes F.G., Murray G.D., Butcher I., et al. Ankle Brachial Index Combined With Framingham Risk Score to Predict Cardiovascular Events and Mortality. JAMA. 2008; 300 (2): 197-208. DOI: doi.org/10.1001 jama.300.2.197

3. Piepoli M.F., Hoes A.W., Agewall S., et al. ESC Scientific Document Group, 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of 10 societies and by invited experts). Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR). European Heart Journal. 2016; 37 (29): 2315-2381. DOI: doi.org/10.1093/eurheartj ehw106

4. Andreozzi G.M. Propionyl L-carnitine: intermittent claudication and peripheral arterial disease. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2009; 10 (16): 2697-2707. DOI: doi.org/10.1517/14656560903215871

5. Kotel’nikov G.P., Shpigel’ A.S. Dokazatel’naya meditsina. Nauchno-obosnovannaya meditsinskaya praktika. Samara: SamGMU. 2000; 116. (in Russian)

6. Kalinin R.E., Suchkov I.A., Chobanyan A.A., Nikiforova L.V. Endothelial function in benign and progressive course of periferal arterial disease. Russian Journal of Cardiology and Cardiovascular Surgery. 2021; 14 (2): 189-194. DOI: doi.org/10.17116/kardio202114021189 (in Russian)

7. Lekakis J.P., Papathanassiou S., Papaioannou T.G., et al. Oral L-arginine improves endothelial dysfunction in patients with essential hypertension. O ral L-arginine improves endothelial dysfunction in patients with essential hypertension. International Journal of Cardiology. 2002; 86 (2-3): 317-23. DOI: doi.org/10.1016/s0167-5273(02)00413-8

8. Hotin M.G., Aleksandrova O.I., Horol’skaja Ju.I., et al. Deystvie le-karstvennogo preparata «Unifuzol» na osnovnye funktsional’nye svoystva yendoteliocitov. Aktual’nye voprosy fundamental’noy, yeksperimental’noy i klinicheskoy morfologii: materialy Vserossiyskoy konferentsii molodykh spetsialistov pod red. R.V. Deeva. Ryazan’: OOP UIT-TiOP. 2017; 96-98. (in Russian)

9. Toropova Ya.G., Zelinskaya I.A., Pechnikova N.A., et al. Investigation of the influence of endothelioprotective drug unifuzol on the functional state of endothelium and microcirculation in experiment. Eksperimental-naya i Klinicheskaya Farmakologiya. 2018; 81 (5): 7-11. DOI: doi. org/10.30906/0869-2092-2018-81-5-7-11 (in Russian)

10. Kurkin D.V., Bakulin D.A., Morkovin E.I., et al. Study of the effect of Unifuzol on cognitive impairment and damage to the hippocampus and cerebral cortex during course administration to rats with bilateral stenosis of the common carotid arteries, causing chronic circulatory failure. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2023; 123 (3): 1-10. DOI: doi. org/10.17116/jnevro20231230311 (in Russian)

11. Valeev V.V., Trashkov A.P., Kovalenko A.L., et al. Prevention and correction of anthracycline-induced angiopathy: an experimental study. P.A. Herzen Journal of Oncology. 2016; 5 (6): 31-34. DOI: doi. org/10.17116/onkolog20165631-34 (in Russian)

12. Valeev V.V., Trashkov A.P., Kovaleko A.L., et al. Sodium-L-arginine succinate - a new vasodilating medicine for the treatment and prophylaxis of doxorubicin-induced cardiotoxicity. Pathological physiology and experimental therapy. 2016; 60 (4): 52-57. (in Russian)

13. Stel’makh V.V., Kovalenko A.L., Ketlinskaya O.S., et al. New so-dium-l-arginine succinate vasodilator: phase-I investigation results. Eksperi-mentalnaya i Klinicheskaya Farmakologiya. 2018; 81 (10): 8-14. DOI: doi.org/10.30906/0869-2092-2018-81-10-8-14 (in Russian)

14. Savina L.V., Kovalenko A.L., Petrov A.Yu., Lukyanchikov V.V. Clinical study of Unifuzol® in patients with intermittent claudication. Angiology and Vascular Surgery. Journal named after Academician A.V. Pokrovsky. 2024; 30 (2): 22-32. DOI: doi.org/10.33029/1027-6661-2024-30-2-22-32 (in Russian)

15. Hood S.C., Moher D., Barber G.G. Management of intermittent claudication with pentoxifylline: meta-analysis of randomized controlled trials. Canadian Medical Association Journal. 1996; 155 (8): 1053-1059.

16. Natsional’nye rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu zabolevaniy arteriy nizhnikh konechnostey. Moskva. 2019; 89. (in Russian)

17. Dawson D.L., Cutler B.S., Hiatt W.R., et al. A comparison of ci-lostazol and pentoxifylline for treating intermittent claudication. American Journal of Medicine. 2000; 109 (7): 523-30. DOI: doi.org/10.1016 s0002-9343(00)00569-6

18. Gosudarstvennyy reestr lekarstvennykh sredstv. URL: grls. pharm-portal.ru/grls?filters%5Binn%5D%5Binns%5D%5B0%5D%5Bid%5 D=be2edc1a-4eb9-492b-9e04-b9611c059395 (in Russian)

19. Fielding R., Riede L., Lugo J.P., Bellamine A. L-Carnitine supplementation in recovery after exercise. Nutrients. 2018; 10 (3): 349. DOI: doi.org/10.3390/nu10030349

20. Hiatt W. R., Regensteiner J. G., Creager M. A., et al. Propionyl-L-carnitine improves exercise performance and functional status in patients with claudication. American Journal of Medicine. 2001; 110 (8): 616-622. DOI: doi.org/10.1016/s0002-9343(01)00704-5

21. Vasiliev A.G., Trashkov A.P., Kovalenko A.L., et al. Assessment of Specific Pharmacologic Activity of Unifusol on Endothelium Dysfunction Model Induced by N-Nitro-L-Arginine Methyl Ether. Eksperimentalnaya i Klinicheskaya Farmakologiya. 2016; 79 (11): 11-14. (in Russian)

Efficacy of 1.4% solution for infusion arginine sodium succinate in patients with obliterating atherosclerosis of lower limbs (international clinical study)

Lukyanov Yu.V.1, Sokurenko G.Yu.^2, 3, Petrov A.Yu.4, Kovalenko A.L.⁵, Lukyanchikov V.V.⁶, Didenko Yu.P.7, Bogomolov M.S.¹

¹ First Saint Petersburg State Medical University named after Academician I.P. Pavlov, Ministry of Health of the Russian Federation, 197022, Saint Petersburg, Russian Federation
² Clinic No. 2, All-Russian Center for Emergency and Radiation Medicine named after A.M. Nikiforov of the Ministry of Emergency Situations of the Russian Federation, 194044, Saint Petersburg, Russian Federation
3 North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov, Ministry of Health of the Russian Federation, 191015, Saint Petersburg, Russian Federation
⁴ Medical Institute, Saint Petersburg State University, 199106, Saint Petersburg, Russian Federation
⁵ Scientific Advisory Center of Toxicology named after S.N. Golikov, Federal Medical and Biological Agency, 192019, Saint Petersburg, Russian Federation
⁶ Limited Liability Company “Vita Eterna”, 109235, Moscow, Russian Federation
⁷ City Multidisciplinary Hospital No. 2, 194354, Saint Petersburg, Russian Federation

Abstract

Presented in the article are the results of an international, multicenter, randomized, doubleblind, two-stage, two-sequence cross-over comparative study of the efficacy and safety of arginine sodium succinate (Unifuzol®) and pentoxifylline in the form of intravenous infusions in patients with stage II PAD according to the classification of A.V Pokrovsky.

Objective. The study was planned to demonstrate superiority of treatment with arginine sodium succinate to pentoxifylline based on the absolute change in the maximum walking distance and pain-free walking distance on the day next to the end of the treatment compared to the baseline level.

Patients and methods. A total of 229 patients were randomized in a 1:1 ratio to each treatment sequence. The primary efficacy parameters were: absolute (in meters) and relative (in %) increase in maximal walking distance and pain-free walking distance in the treadmill test on the day next to completion of therapy with the study drugs compared with the baseline level.

Results and discussion. A comparative analysis revealed a significant difference in the increase of the maximum walking distance after a 12-day course of treatment with arginine sodium succinate and the comparative drug (29.4 and 19.6 m, respectively), with the absolute difference amounting to 9.8 m (95% CI 5.67-13.88). Thus, arginine sodium succinate turned out to be one and a half times more effective than pentoxifylline. The difference in pain-free walking distance, the average increase of which in the group treated with arginine sodium succinate was 23.9 m, and in the comparison group - 16.1 m, also showed higher efficacy of arginine sodium succinate.

Conclusion. According to the results of the analysis, for all parameters of effectiveness, a statistically significant superiority was shown in patients with stage II obliterating atherosclerosis of the vessels of the lower extremities treated with arginine sodium succinate compared to pentoxifylline.

Keywords: arginine sodium succinate; Unifuzol; pentoxifylline; obliterating atherosclerosis of the vessels of the lower extremities; infusion therapy; maximum walking distance; endothelium

Funding. The study was sponsored by the LLC “NTFF POLISAN”, Russia.

Conflict of interest. The authors have no conflicts of interest to declare.

Authors’ contribution. Study conception and design - Lukyanchikov V.V., Kovalenko A.L., Petrov A.Yu.; data collection and handling - Lukyanchikov V.V., Lukyanov Yu.V.; statistical processing - Lukyanchikov V.V.; draft manuscript preparation - Lukyanov Yu.V., Lukyanchikov V.V., Petrov A.Yu.; manuscript revision - Sokurenko G.Yu., Lukyanchikov V.V., Didenko Yu.P., Bogomolov M.S.

Acknowledgements. The authors would like to express their sincere thanks to the following employees of research centers participating in the study: MD, Professor I.A.Suchkov (Ryazan State Medical University of the RF Ministry of Health, Ryazan), F.Yu. Kopylov (First Moscow State Medical University named after I.M. Sechenov, Moscow), PhD in Medical Sciences A.S. Agafyina (“City Polyclinic № 40”, St. Petersburg), L.Ya. Odnopolozova (LLC “Alliance Biomedical - Ural Group”, Izhevsk), O.V. Orlikova (“Regional Clinical Cardiological Dispensary”, Saratov), D.V. Saenko (LLC “4D Ultrasound Clinic”, Pyatigorsk), A.T. Umbetzhanova (LLP “Medical Center of the Astana Medical University”, Astana, Kazakhstan), A.A. Seitkaliev (Republican State Enterprise “Medical Center Hospital” of the Administrative Directorate of the President of the Republic of Kazakhstan, Astana, Kazakhstan).

For citation: Lukyanov Yu.V., Sokurenko G.Yu., Petrov A.Yu., Kovalenko A.L., Lukyanchikov V.V., Didenko Yu.P., Bogomolov M.S. Efficacy of 1.4% solution for infusion arginine sodium succinate in patients with obliterating atherosclerosis of lower limbs (international clinical study). Angiology and Vascular Surgery. Journal named after Academician A.V. Pokrovsky. 2025; 31 (1): 58-68. DOI: doi.org/10.33029/1027-6661-2025-31-58-68

Received 09.01.2025. Accepted 27.02.2025.

Комментарии