Возможности нейроцитопротекции при проведении реперфузионной терапии

© И.А. Щукин¹'², И.А. Кольцов¹-², М.С. Фидлер¹, А.П. Глухарева¹

¹ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России (Пироговский университет), Москва, Россия;
²ФГБУ «Федеральный центр мозга и нейротехнологий» Федерального медико-биологического агентства России, Москва, Россия

Резюме

Острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) занимают второе место среди причин летальных исходов и являются третьей по значимости причиной инвалидизации. В структуре ОНМК ишемический инсульт (ИИ) занимает первое место. Повреждение вещества головного мозга при ИИ представляет собой сложный каскад патофизиологических реакций, включающих нейровоспаление, окислительный стресс, эксайтотоксичность и апоптоз. Одним из наиболее активно развивающихся направлений лечения пациентов с ИИ является реперфузионная терапия (РТ). Использование нейровизуализации — КТ-перфузии и МРТ существенно расширило показания для проведения РТ. Одним из возможных направлений расширения возможностей РТ представляется ее совместное применение с нейроцитопротективной терапией, что позволило бы повысить эффективность и безопасность РТ. Обзор посвящен исследованиям по оценке эффективности комбинации нейроцитопротекции и ТЛТ при ИИ.

Ключевые слова: ишемический инсульт, реперфузионная терапия, тромболитическая терапия, механическая тромбоэмбол-эктомия, реперфузионное повреждение, нейропротекция, цитопротекция, нейроцитопротекция.

Информация об авторах:

Щукин И.А. — orcid.org/0000-0002-6308-9706

Кольцов И.А. — orcid.org/0000-0002-9900-4073

Фидлер М.С. — orcid.org/0000-0001-6464-521X

Глухарева А.П. — orcid.org/0009-0004-4867-2102

Автор, ответственный за переписку: Щукин И.А. — e-mail: ivashchukin@gmail.com

Как цитировать:

Щукин И.А., Кольцов И.А., Фидлер М.С., Глухарева А.П. Возможности нейроцитопротекции при проведении реперфузионной терапии. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2024:124(12 вып. 2):75—88. doi.org/10.17116/jnevro202412412275

Острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) занимают второе место в мире среди причин летальных исходов: в 2020 г. от инсульта умерли ~ 6,6 млн человек [ 1 ]. Инсульт является третьей по частоте причиной инвалидизации [ 1 ]. Предполагается, что смертность от инсульта удвоится к 2050 г. В последние десятилетия фиксируется существенное омоложение инсульта [2]. Ишемический инсульт (ИИ) занимает первое место в структуре ОНМК. В 2019 г. доля ИИ в структуре ОНМК составила 62,4% [1].

Одним из ведущих направлений лечения пациентов с ИИ является реперфузионная терапия (PT). С 1980 по 2021 г. абсолютное большинство всех двойных слепых рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) большей эффективности показали превосходство РТ над плацебо или стандартным методом лечения [3].

Первичное и вторичное повреждение вещества головного мозга при ИИ

Повреждение вещества головного мозга (ГМ) при острой церебральной ишемии включает в себя множество патофизиологических процессов. Нейроны и глия крайне чувствительны к гипоксии, время их выживания в условиях недостаточного снабжения кислородом и глюкозой ограничено минутами. Критический уровень церебрального кровотока (ЦК) составляет <20 мл/100 г/мин [4], при снижении ЦК до 10 мл/100 г/мин нарушается целостность нейрональной оболочки [5]. К особенностям регуляции ЦК относится феномен адаптации микроциркуляции и метаболизма, реализуемый посредством нейрососудистой единицы (НСЕ) [6]. В физиологических условиях он заключается в изменении локального ЦК при активации/деактивации тех или иных областей ГМ [7]. При острой церебральной ишемии функционирование НСЕ нарушается и запускается каскад событий, на начальном этапе приводящий к некрозу в области с ЦК <10 мл/100 г/мин. В дальнейшем повреждаются перифокальные структуры (зона пенумбры или ишемической полутени), где объемная скорость ЦК составляет <22 мл/100 г/мин [8]. Зону пенумбры может окружать зона олигемии, где скорость ЦК снижена, но не до критических уровней; эта зона играет важную роль в механизмах вторичного повреждения вещества ГМ и восстановления [9].

Следствием церебральной ишемии является резкое снижается синтеза АТФ, нарушение работа ионных насосов мембран нейронов и их органелл [10]. Это приводит к избыточному накоплению Са²⁺, активации Са²⁺-зависимых ферментов и высвобождению глутамата [11]. Избыток внеклеточного глутамата приводит к стимуляции рецепторов К-метил-В-аспартата (NMDA). В результате происходит открытие Са²⁺-каналов, что усугубляет повреждение (эксай-тотоксичность) [12]. Она способствует активации окислительного повреждения за счет образования активных форм кислорода (О,) [13]. На начальном этапе ишемического повреждения одним из компенсаторных механизмов является образование оксида азота (NO), что способствует вазодилатации [ 14]. По мере нарастания ишемии и накопления в нейронах ионов Са²⁺ экспрессируется кальций-зависимая нейрональная NO-синтаза (nNOS), что приводит к избыточному образованию NO. Избыток NO обладает нейротоксичностью, способствуя нейровоспалению, повреждению гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и гибели клеток [15]. NO, связываясь с О² . приводит к образованию пероксинитрита (О\ОО ). обладающего цитотоксическими эффектами [ 14]. Совокупность азот-зависимых механизмов повреждения ГМ обозначается как нитрозативный стресс.

В условиях гипоксии происходит истощение запасов АТФ, что способствует увеличению экспрессии ксантиноксидазы и NADPH-оксидазы (NOX), ферментов, значимых для образования свободных радикалов, в частности супероксид-аниона [16]. Супероксид-анион может дополнительно вызывать Са²⁺-зависимый экзоцитоз молекул фактора фон Виллебранда из эндотелиоцитов, что сопровождается не только локальными изменениями тромбоген-ности, но и увеличением проницаемости ГЭБ [ 17]. Другим источником свободных радикалов являются митохондрии, из которых высвобождается проапоптотический активатор каспаз — цитохром С [18].

Апоптотические реакции при церебральной ишемии можно разделить на внутренние и внешние. Внутренние реакции связаны со снижением уровня О, и глюкозы, что нарушает синтез АТФ по аэробному пути и приводит к активации анаэробных механизмов, которых недостаточно для восполнения энергетических потребностей клеток. Далее запускаются процессы эксайтотоксичности и окислительного стресса [19]. Внешний путь апоптоза связан с высвобождением из клеток цитокинов, хемокинов, которые через поверхностные мембранные рецепторы (TRAIL-R, FasL) запускают внутриклеточные сигнальные пути, связанные с активацией медиаторов апоптоза [20]. Также процессы апоптоза связаны с активацией ферроптоза, фагоптоза, партанатоза, пироптоза и некроптоза. Все эти процессы могут являться потенциальными мишенями нейроцитопротекции [21].

При церебральной ишемии активируются процессы нейровоспаления. В результате повреждения ГЭБ в ишемизированную область проникают лимфоциты, активируется резидентная микроглия. Лимфоциты и микроглия экспрессируют провоспалительные цитокины, хемокины, матриксные металлопротеиназы (ММП), сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) [22]. Одними из первых в ГМ проникают нейтрофилы: они экспрессируют NO-син-тазу и ММП. Эндотелиоциты сосудов экспрессируют ICAM и VCAM-1, что способствует увеличению локального агрегационного потенциала [23]. Через 4—6 ч после развития ИИ через ГЭБ проникают моноциты, которые, с одной стороны, дифференцируются в макрофаги, обладающие потенциальной возможностью фагоцитировать поврежденные структуры ГМ, тем самым уменьшая активность нейровоспаления, а с другой стороны, они также экспрессируют провоспалительные цитокины и ММП, потенцируя повреждение [24].

Также происходит нарастание экспрессии ряда трофических факторов. В области ишемии увеличивается экспрессия VEGF. При ишемии нейроны, астроциты, микроглия и эндотелиоциты экспрессируют различные сосудистые эндотелиальные факторы: VEGF-A, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGF-C и VEGFR-3/Flt-4 [25]. VEGF-A, что, с одной стороны, способствует ангиогенезу, а с другой стороны, при ишемии усугубляет перифокальный отек, обеспечивая трансэндотелиальный транспорт жидкости и проникновение белков и клеток из кровотока в область повреждения [25].

Таким образом, патофизиологические звенья при острой церебральной ишемии сложны и многообразны, что подчеркивает важность разработки новых стратегий нейроцитопротекции при ИИ.

Современные возможности РТ

РТ включает тромболитическую терапию (ТЛТ) и механическую тромбоэмболэктомию (МТ). Впервые ТЛТ была выполнена в 1958 г. в СШАу трех пациентов с остро развившейся гемиплегией вследствие окклюзии церебрального сосуда. Всем пациентам внутривенно вводился фибринолизин. У одного пациента ТЛТ была успешной, и через 8 дней результаты повторной ангиографии показали восстановление кровотока в средней мозговой артерии (СМА) [26]. В СССР ТЛТ при ИИ была начата в первой половине 1960-х годов во 2-м Московском и в Свердловском медицинских институтах, а также в НИИ неврологии АМ И СССР. Вводилась фибринолизин-гепариновая смесь в период 3—6 ч от начала ИИ, в том числе на догоспитальном этапе. По результатам этих исследований были определены основные показания/противопоказанияк ТЛТ и установлено, что наиболее эффективным лечение было в первые 3 ч ИИ. Широкое применение ТЛТ было отложено из-за отсутствия методов точной диагностики характера инсульта и значительной частоты геморрагических осложнений [27].

Проведение ТЛТ с использованием стрептокиназы при ИИ было начато в конце 1950-х — начале 1960-х гг. [28]. В 1976 г. была исследована эффективность урокиназы, однако результаты оказались неудовлетворительными. На тот момент КТ еще не использовалась в клинической практике и единственной надежной диагностической методикой, которая была проведена у части пациентов, была церебральная ангиография [29].

В 1992 г. было проведено первое РКИ тканевого активатора плазминогена (алтеплазы), показавшее его эффективность при ИИ [30]. В1995 г. были опубликованы результаты плацебо-контролируемого исследования NINDS, в котором было показано, что ТЛТ алтеплазой в первые 3 ч ИИ способствует 30% увеличению количества благоприятных исходов по сравнению с плацебо [31 ]. В то же время ряд исследований, проведенных в 1990-х гг., либо не подтвердили эффективность ТЛТ, либо выявили высокий риск развития геморрагических осложнений, что было обусловлено использованием разных тромболитических препаратов, их доз и временных промежутков, а также методологическими различиями [32—35]. Последующий объединенный анализ показал эффективность ТЛТ в пределах 4,5 ч после развития ИИ [36], что легло в основу дизайна исследования ECASS-3, подтвердившего эффективность и безопасность ТЛТ алтеплазой в пределах 4,5 ч после ИИ [37]. В исследованиях DIAS-1/2, DEDAS в связи с минимальным размером области инфаркта не было выявлено преимуществ ТЛТ десмотеплазой перед плацебо [38—40].

В исследовании WAKE-UP было показано, что у пациентов с неизвестным временем появления симптомов при наличии несоответствия между DWI и FLAIR режимами МРТ возможно проведение успешной ТЛТ [41]. В исследовании EXTEND было установлено, что выполнение ТЛТ возможно в срок до 9 ч после появления симптомов при наличии пенумбры [42].

В метаанализе по сопоставлению тенектеплазы (Т) и алтеплазы (А) не было выявлено различий в безопасности, однако функциональные исходы через 3 мес были достоверно лучше в группе с Т [43]. В России результаты исследования FRIDA показали эффективность неиммуногенной стафилокиназы (НС) в сравнении с А. Однократное болюсное введение НС в стандартной дозе в 10 мг позволяло быстро, эффективно и безопасно проводить ТЛТ в течение 4,5 ч от начала заболевания [44].

Наряду с ТЛТ в последние десятилетия активно развивается МТ (тромбоэкстракция/тромбаспирация), направленная на восстановление кровотока при окклюзии крупного сосуда, а также в тех случаях, когда превышено время для проведения ТЛТ. Началом эры эндоваскулярного лечения ИИ можно считать 1999 г., когда в исследовании PROACT II была установлена возможность проведения селективной ТЛТ. Несмотря на то, что результаты исследования оказались спорными, оно показало возможность внутрисосудистого доступа к тромбу, что в дальнейшем привело к разработке методик МТ [45].

Первым исследованием, в котором использовалось устройство для извлечения тромбов из церебральных артерий, было MERCI [46]. Было показано, что при успешной МТ, выполненной не позднее 8 ч от начала ИИ, функциональное восстановление по модифицированной шкале Рэнкина (МШР) через 90 дней было лучше, чем при не-восстановлении кровотока (46% и 10%, p<0,0001), также установлены различия в смертности — 32% и 54% (p=0,01). Недостатком исследования являлось отсутствие группы контроля; общее количество внутричерепных геморрагий составило 7,8%.

В 2009 г. стали доступны устройства Penumbra [47]. В 2012 г. были опубликованы результаты исследований TREVO 2 и SWIFT, в которых были выявлены преимущества стент-ретриверов Solitaire и Trevo над Merci [48, 49]. В 2015 г. показано преимущество МТ перед стандартным лечением [50]. Результаты исследований DAWN и DEFUSE-3 подтвердили эффективность МТ, проведенной в пределах 24 ч и 16 ч от начала ИИ, при анализе соотношения объемов пенумбры и инфаркта [51, 52]. К настоящему времени доказана эффективность МТ как самостоятельно, так и в сочетании с ТЛТ [53]. Исследование DIRECT-MT, в котором сравнивалась эффективность этапной РТ и МТ без ТЛТ, выявило определенные преимущества этапного подхода [54]. В другом исследовании различий в результатах лечения между МТ и этапной РТ не было установлено [55].

Одно из актуальных направлений — расширение показаний для МТ при исходном большом объеме ядра ишемии. Показано преимущество МТ перед стандартным лечением, хотя количество геморрагических трансформаций в группе с МТ было больше [56]. В исследование SELECT2 включались пациенты с большим ишемическим поражением в СМА (ASPECTS 3—5 баллов) и МТ в первые 24 ч ИИ. При сравнении с группой стандартной терапии было показано преимущество МТ: через 90 дней благоприятный исход (0—3 балла по МШР) регистрировался у 37,9% пациентов МТ и лишь у 18,7% в группе сравнения (ОР 2,06; 95% ДИ 1,43—2,96). Количество умерших не различалось между группами [57]. Также установлено, что МТ в первые 24 ч при окклюзии крупной артерии более эффективна, чем стандартное лечение [58, 59].

При изучении возможности МТ у пациентов с низким баллом по шкале ASPECTS (2—5 баллов) в течение 24 ч после развития ИИ эффективность и безопасность этого подхода не была подтверждена [60]. По данным V. Costa-lat и соавт. (ASPECTS 0—5 баллов, МТ не позднее 7 ч), через 90 дней медиана по МШР в группе с МТ составила 4, в группе без МТ — 6 баллов (ОШ 1,63; 95% ДИ 1,29—2,06, p<0,001) [61]. В настоящее время ведутся исследования, цель которых определить оптимальные сроки проведения РТ в зависимости от степени неврологического дефицита и времени от начала заболевания. Кроме этого, общей тенденцией является постепенный переход от концепции «временного окна» к концепции «тканевого окна», когда пациенты отбираются для РТ на основании результатов методов нейровизуализации.

Осложнения и ограничения РТ

Несмотря на эффективность РТ, существует ряд ограничений и возможных осложнений. В случаях технического успеха ТЛТ и/или МТ можно выделить следующие исходы вмешательства [62]: успешное восстановление ЦК в сочетании с выживанием пенумбры и клиническим улучшением; феномен невосстановления микроциркуляции, когда восстановление кровотока не приводит к клиническому улучшению вследствие дисфункции микроциркуляторного русла из-за дистальной микроэмболии или нарушения регионарной ауторегуляции кровотока [63]; реперфузия с возможным клиническим улучшением, но с последующим развитием реперфузионного повреждения (РП). Особенно важной проблема РП становится у пациентов с большим размером инфаркта.

К механизмам регионарного РП можно отнести индукцию окислительного и нитрозативного стресса, усиление митохондриальной дисфункции, усиление лейкоцитарной инфильтрации, тромбоцит-ассоциированное повреждение; комплемент-ассоциированное повреждение; усиление дисфункции ГЭБ [64].

Существуют и другие ограничения — трудность сопоставления эффективности и безопасности различных препаратов для ТЛТ, различия в клинической практике между медицинскими организациями. Необходимо учитывать нейротоксические эффекты алтеплазы, связанные с NR1-субъединицей NMDA рецептора и ММП [65]. Все это подчеркивает важность разработки новых или модификации подходов к РТ в сочетании с терапией, направленной на модуляцию окислительного стресса, нейровоспаления, сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, а также мультимодальную терапию, индуцирующую сигнальные пути, связанные с ишемией.

Концепция комбинированного применения нейроцитопротекции при РТ

В качестве основных краткосрочных целей нейроцитопротекции могут выступать: сохранение коллатерального кровотока с целью продления времени жизни пенумбры; модуляция процессов первичного/вторичного повреждения вещества ГМ до начала реперфузионной терапии и до достижения реперфузии («заморозка пенумбры»); профилактика и/или уменьшение выраженности реперфузионного повреждения.

Немедикаментозная нейроципюпротекция

Частичная окклюзия брюшной аорты — метод, позволяющий увеличить объем кровотока в органах до места окклюзии аорты, что потенциально может улучшить коллатеральный кровоток в ГМ. Показана безопасность методики, хотя достоверного улучшения функциональных исходов к 90-му дню достигнуто не было [66].

Повышения церебрального перфузионного давления (ЦПД) можно достичь перераспределением циркулирующей крови (опускание головного конца кровати), увеличением объема циркулирующей крови, снижением внутричерепного давления. Каждый из указанных подходов потенциально опасен в острейшем периоде ИИ, т.к. может усиливать вазогенный отек или электролитные нарушения.

Нормобарическая гипероксигенация (НГ) изучалась в ряде работ в сочетании с ТЛТ или с МТ [67]. Этот подход уменьшает объем инфаркта и у части пациентов приводит к улучшению функционального исхода к 90-м суткам. Предполагается, что эффект НГ обусловлен повышением поступления О,, стабилизацией ГЭБ и модуляцией эффекта no reflow [67].

Еще одним подходом является кондиционирование к ишемии методом преходящего сдавления конечности. Транзиторная ишемия мышц приводит к выделению в кровоток сигнальных молекул, повышающих устойчивость к гипоксии и ишемии. Проведенные РКИ показали неоднозначный результат: одно исследование с РТ оказалось нейтральным [68], в то время как в исследовании без РТ наблюдалось улучшение функциональных исходов по МШР к 90-м суткам. [69].

Метод интраартериальной гипотермии (ИГ) основан на предположении о более высокой вероятности выживания различных типов клеток за счет замедления метаболизма и снижения энергетических потребностей. Имеющиеся данные неоднозначны — в небольшом исследовании было показано, что при сочетании МТ с ИГ размер инфаркта был меньше, нежели только при МТ [70], в другом исследовании достоверных различий в функциональном исходе не было [71].

Транскраниальная стимуляция постоянным током — потенциально позволяет модулировать процессы деполяризации клеточных мембран в перифокальной зоне. По данным Е. Pruvost-Robieux и соавт., метод хорошо переносим, но статистически значимых различий в исходах заболевания не было [72].

Медикаментозная нейроцитопротекция

Вопросам сочетания медикаментозной нейроцитопротекции и РТ уделяется значительное внимание (таблица). К особенностям ранних работ по нейроцитопротекции можно отнести большее количество смещающих факторов, не всегда однозначную трактовку понятия intention-to-treat (ITT) (анализ данных всех пациентов, которые были рандомизированы), в связи с чем из выборок ITT могли исключаться некоторые пациенты, а также использование гетерогенных временных интервалов, большая вариабельность первичных конечных точек, значительное число нейтральных результатов. В более поздних исследованиях чаще проводятся анализы и выборок ITT, и выборок per protocol (РР, анализ данных пациентов, получивших лечение), что уменьшает смещение данных в статистическом анализе, а также стандартизация функциональных исходов по МШР.

Таблица. Исследования нейроцитопротективных соединений в комбинации с РТ (с сортировкой по дате первой релевантной публикации)
Studies of neurocytoprotective substances combined with reperfusion (sorted by the date of the first relevant publication)

Примечание.¹ — количество исходно рандомизированных пациентов РКИ (или общее число включенных пациентов исследования иного дизайна);² — общее число пациентов, которым проведена РТ;³ — общее число пациентов с ТЛТ в популяции ITT 204, в работе представлены только данные РР;⁴ — справочно представлено только первое РКИ, впоследствии было проведено более 20 рандомизированных и нерандомизированных КИ;⁵ — предварительно запланированный субанализ РКИ URICO-ICTUS [79];⁶ — данные объединенного анализа РКИ SAINT-1 и SAINT-2 [83];⁷ — результаты метаанализа [92] подгруппы РКИ ЭПИКА [90] и 2 нерандомизированных КИ с отличающимся дизайном [89,91];⁸ — часть пациентов получала баллонную АП или АП со стентированием (л=17); АП — ангиопластика; ИБ — индекс Бартел; МШР — модифицированная шкала Рэнкина; РКИ — рандомизированное клиническое исследование; NIHSS — шкала инсульта Национальных институтов здоровья.

Note. ¹ — the total number of randomized patients in RCT (or the total number of study patients for other studies);² — the total number of patients who received RT;³ — the total ITT patients who received IVT was 204, only PP data is published;⁴ — only the first RCT is presented, because there are more than 20 randomized and non-randomized edaravone trials to date;⁵ — prespecified URICO-ICTUS post-hoc subgroup analysis [79];⁶ — SAINT-1 and SAINT-2 RCT pooled analysis [83];⁷ — metaanalysis [92] of EPICA IVT subgroup [90] and population from 2 non-RCT studies with different design [89, 91];⁸ — some of the patients were treated with balloon or stent АР; AP — angioplasty; BI — Barthel Index; MRS — modified Rankin scale; MT — mechanical thrombectomy; NIHSS — National Institutes of Health Stroke Scale, RCT — randomized controlled trial.

Препараты с преимущественно антиоксидантным эффектом

Основные результаты исследований препаратов этой группы отражены в таблице. Наибольшее количество исследований посвящено Этилметилгидроксипиридина сукцинату и Эдаравону. Этилметилгидроксипиридина сукцинат (Мексидол, М) — мультимодальный нейроцитопротектор с антиоксидантным и антигипоксант-ным действием. Антиоксидантная активность препарата достигается за счет 3-гидроксипиридина, оказывающего прямое влияние на свободные радикалы и такие косвенные механизмы, как модуляция активности глутатионпероксидазы, супероксиддисмутазы, а также экспрессию транскрипционного фактора Nrf2 [13]. Показаны антигипоксантный и антиэксайтотоксический эффекты сукцината, реализуемые за счет повышения экспрессии фактора, индуцируемого гипоксией (HIFla), активации сигнальных путей, опосредуемых сукцинатным рецептором GPR91 и ряда митохондриотропных эффектов [13]. До 2023 г. было проведено 16 рандомизированных и нерандомизированных исследований препарата Мексидол [13], при этом основополагающим при остром ИИ можно назвать РКИ ЭПИКА [90], в котором пациенты получали М в течение 10 дней внутривенно (в/в) капельно по 500 мг/сут с последующим приемом внутрь по 125 мг 3 раза/сут на протяжении 8 нед. На 67—71-й день в группе М отмечался лучший исход по МШР и меньшая сумма баллов по шкале NIHSS. В других работах изучались иные режимы дозирования — назначение М в течение первых 6 дней ИИ в/в капельно по 750 мг 2 раза/сут было безопасным, приводило к уменьшению суммы баллов no NIHSS по сравнению со стандартной терапией [118]. При изучении влияния на реабилитацию М назначался в течение 10 дней в/в капельно по 500 мг/сут с последующим приемом внутрь повышенной дозы (250 мг 3 раза/сут 8 нед). Пациенты ОГ имели более положительную динамику индекса мобильности Ривермид по сравнению с группой сравнения [119].

Первое исследование препарата Мексидол в составе комбинированной РТ было опубликовано в 2012 г. [89]. Мексидол и ТЛТ были назначены 46 пациентам, а 70 пациентам была проведена только ТЛТ. Пациенты, получавшие М в дозе 500 мг в сут в/в капельно, имели к концу 3-й недели заболевания меньший балл по шкале NIHSS и лучший функциональный исход по индексу Бартел (ИБ). В исследовании ЭПИКА небольшая часть пациентов также получала М и ТЛТ [90]. К 67—71-м суткам сочетание ТЛТ и М (n=12) привело к лучшему исходу по МШР по сравнению только с ТЛТ (n=12). Другим направлением является изучение эффективности применения Мексидола на догоспитальном этапе. В ретроспективном исследовании было установлено, что у пациентов, получавших М на догоспитальном этапе и которым впоследствии проводилась ТЛТ [91], сумма баллов по шкале NIHSS к 10-м суткам была меньше, чем у пациентов только с ТЛТ.

По данным метаанализа [92] было отмечено, что ТЛТ+М превосходит по эффективности только ТЛТ в уменьшении симптоматики по шкале NIHSS на 7— 10-е сутки. Особый интерес представляют данные о сопоставлении in vitro Мексидола и Эдаравона (Э) [120]. На клеточной линии НЕК293 было показано, что М в значительно меньшей степени, чем Э, снижал жизнеспособность клеток, оказывая при этом более выраженный антиоксидантный эффект при моделировании окислительного стресса в широком диапазоне концентраций. Большую важность эти данные приобретают в контексте значительной доказательной базы применения Э в комбинации с ТЛТ и МТ. Таким образом, имеющиеся данные свидетельствуют о перспективности комбинированного применения препарата Мексидол с РТ, тем не менее требуется проведение отдельных РКП, посвященных данной проблеме.

Эдаравон. Первое исследование Э при ИИ было проведено в 2003 г. [121]. Впоследствии было опубликовано более 20 работ, из которых значительное число было посвящено комбинации препарата с РТ. Относительным недостатком ряда исследований Э является отсутствие в них указания режима дозирования со ссылкой на инструкцию по его применению.

В исследовании S. Kono и соавт. [93] в группе ТЛТ и Э отмечена значительно более частая реканализация, но пациенты, которым не вводился Э, имели нарушение функции почек, что могло повлиять на результаты ТЛТ. В другом исследовании с аналогичным дизайном [94] также было установлено, что назначение Э и ТЛТ сопровождалось более частотой реканализацией. По данным Т. Wada и соавт. [95] сочетание ТЛТ и Э ассоциировалось с лучшим восстановлением по МШР при выписке (ОШ 0,74; 95% ДИ 0,57-0,96).

При сравнении раннего (до или непосредственно в момент начала ТЛТ) и позднего (в первые сутки после завершения ТЛТ) режимов дозирования была показана их сопоставимая эффективность для всех конечных точек [122]. Эффективность Э и ТЛТ по сравнению только с ТЛТ выше в отношении увеличения частоты реканализации, уменьшения геморрагических осложнений и выраженности неврологического дефицита по NIHSS [96]. В исследовании PROTECT4.5 [123] было установлено, что назначение Э и ТЛТ сопровождалось меньшей частотой симптомной геморрагической трансформации и более благоприятными исходами по МШР. Учитывая возможную неоднозначность трактовки целей и методологии этих двух исследований, в таблице эти работы не указываются.

В одном из наиболее крупных ретроспективных исследований (n=12471 пациент) по изучению эффективности сочетания Э и МТ или Э и этапная РТ было показано, что сочетание Э и любой РТ сопровождалось меньшей частотой внутричерепных кровоизлияний, внутрибольничной летальности и инвалидизации по МШР к моменту выписки [97].

В 2022 г. опубликованы два метаанализа, которые имели ряд ограничений из-за гетерогенности анализируемых исследований Э, различных временных точек и шкал [98, 124]. В метаанализе К. Zhao и соавт. [98] для общей выборки было отмечено статистически значимое положительное влияние Э на ИБ в разные временные промежутки, на оценку по шкале NIHSS и тенденция к положительному влиянию на исходы по МШР. Сочетание Э и ТЛТ ассоциировано с лучшей реканализацией и лучшим восстановлением в краткосрочной перспективе по сравнению только с ТЛТ; отмечена тенденция к лучшей динамике по МШР при сочетании Э и ТЛТ.

В настоящее время завершены два РКИ [125, 126], в которых изучалась модификация препарата (эдаравон дексборнеол) с предполагаемой противовоспалительной активностью. По результатам этих исследований Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) одобрило применение препарата при ИИ. Тем не менее его комбинация с РТ отдельно пока не изучалась.

Альбумин в высокой концентрации потенциально может уменьшать объем инфаркта, отека ГМ, модулировать регионарную перфузию и гемодинамику. Эффективность 25% альбумина в дозе 2 г/кг в/в (8 мл/кг, максимум 750 мл) в первые 5 ч после ИИ изучалась в РКИ ALIAS [99]. Из 749 пациентов, которым проводилась ТЛТ, 376 получали 25% альбумин в течение 2 ч. Влияния препарата на первичный исход (оценка 0—1 балл по МШР или 0—1 балл по NIHSS на 90-е сутки) подтверждено не было. В остром периоде ИИ не только снижение концентрации альбумина в плазме, но и изменение пространственной структуры его молекулы уменьшает его антиоксидантную активность [127].

Прямые и непрямые модуляторы глутаматной эксайтотоксичности

Изучение препаратов, модулирующих глутаматную эксайтотоксичность, в целом не выявило их значимого клинического эффекта, за исключением нелонем-даза, назначение которого в сочетании с РТ сопровождалось тенденцией к более благоприятным исходам по МШР к концу 12-й недели по сравнению с группой только с РТ [115], что послужило основанием для проведения РКИ III фазы.

Пептидные препараты

Церебролизин (Ц) — комплексный нейропептид-ный препарат с нейротрофической, нейроцитопротектив-ной, нейромодуляторной, нейрометаболической активностью. В 2012 г. проведено исследование Ц с рандомизацией 1070 пациентов [128]. ТЛТ проводилась только в небольшой части случаев (у 94 пациентов, из которых 50 получали препарат в дозе 30 мл внутривенно в течение 10 сут). В общей выборке не подтверждено влияние препарата на оценку по ИБ, МШР и NIHSS, аналогичный результат был получен по результатам субанализа подгруппы ТЛТ. В 2013 г. были рандомизированы 119 пациентов, которым проводилась ТЛТ, препарат в дозе 30 мл в течение 10 сут начиная с момента проведения ТЛТ [87]. Влияние препарата на 90-дневные исходы по МШР подтверждено не было, но в первые 10 дней лечения пациенты с Ц имели статистически значимо более благоприятную динамику по шкале NIHSS. В 2023 г. в исследовании CEREHETIS был рандомизирован 341 пациент, каждому из которых проводилась ТЛТ, из них 126 получали 30 мл Церебролизина в течение 14 сут начиная с момента проведения ТЛТ [88]. В основной группе отмечено уменьшение частоты симптомной геморрагической трансформации после ТЛТ.

Модуляторы нейровоспаления и/или апоптоза

Другим направлением является изучение нейроцитопро-тективного действия препаратов, влияющих на нейровоспаление и/или апоптоз. К настоящему времени выполнены исследования по изучению уже известных препаратов, а также новых моноклональных антител и рекомбинантных препаратов (см. таблицу). Назначение финголимода (Ф) уменьшает реперфузионное повреждение, улучшает клиническую симптоматику по NIHSS через 24 ч и по МШР на 90-е сутки по сравнению только с ТЛТ [102, 103]. Ф улучшал коллатеральный кровоток, но при этом приводил к более частому развитию в основном бессимптомной геморрагической трансформации.

Другим препаратом, действие которого изучается при ИИ, является Натализумаб (Н). В РКИ II фазы ACTION [108] назначение Н значимо не влияло на размер инфаркта на 5-е сутки (основной изучавшийся исход). В другом исследовании [ 109] был выявлен отрицательный эффект Н с уменьшением благоприятных исходов по МШР и ИБ на 90-й день (ОШ 0,60; 95% ДИ 0,39-0,93).

Вазоактивные средства

Ряд исследований посвящен оценке действия вазоактивных препаратов при ИИ (см. таблицу). В то же время отделить нейроцитопротективный эффект от сосудистого представляется достаточно сложным.

Препараты, модулирующие нитрозативный стресс, и препараты с другими механизмами действия

К модуляторам нитрозозависимого стресса относится Неринетид (Н). Согласно предварительным результатам, назначение Н на догоспитальном и госпитальном этапах может улучшать функциональный исход (см. таблицу). Из препаратов с другими механизмами действия изучалась эффективность цитонейропротективного действия налмефена, ренинотана, симвастатина, перфторпентана, бутилфиалида и др. (см. таблицу). Представленные на текущий момент результаты не подтверждают их клинического эффекта.

Заключение

Таким образом, ряд исследований свидетельствует об эффективности сочетания РТ и полимодальных нейроцитопротекторов. Одним из таких препаратов является Мексидол, применение которого приводит к более благоприятному эффекту в отношении исхода заболевания. Другим потенциально эффективным препаратом в комбинации с ТЛТ является Эдаравон. В то же время экспериментальные данные свидетельствуют о более мощном антиоксидантном потенциале и более широком диапазоне безопасных доз Мексидола. Из немедикаментозных методов на сегодняшний день относительно перспективной представляется нормобарическая гипероксигенация в комбинации с РТ, хотя имеющихся данных недостаточно для каких-либо однозначных выводов, кроме того, неясна безопасность стандартного применения этого подхода с точки зрения развития осложнений со стороны дыхательной системы.

Статья подготовлена при поддержке фармацевтической компании «Векторфарм».
The article was prepared with the support of the pharmaceutical company «Vectorpharm».

Neurocytoprotection advances in reperfusion therapy

© I.A. SHCHUKIN^{1 2}, I.A. KOLTSOV^{1 2}, M.S. FIDLER¹, A.P. GLUKHAREVA¹

¹Pirogov Russian National Research Medical University (Pirogov University), Moscow, Russia;

²Federal Center of Brain Research and Neurotechnologies, Moscow, Russia

Abstract

Acute stroke is the second leading cause of death and the third leading cause of disability in the world. Ischemic stroke (IS) the most common type of stroke. In acute cerebral ischemia, damage to the brain tissue is complex and includes blood-brain barrier (BBB) dysfunction, neuroinflammation, oxidative stress, activation of intracellular and extracellular signaling pathways, expression of neurotoxic agents, excitotoxicity, and apoptosis. In acute IS, reperfusion therapy (RT), is one of the most prominent treatment options. Most of the randomized clinical trials demonstrated the efficacy and safety of RT. The use of novel neuroimaging techniques (CT-perfusion and new MRI modalities) significantly expanded the RT selection criteria in patients with IS. One of the possible ways to further expand the RT is to combine it with neurocytoprotection. According to many researchers, this could potentially significantly improve the efficacy and safety of RT. This opinion is based on the concept of preserving brain tissue in the ischemic penumbra region. The aim of this review was to analyze the current trials of neurocytoprotection in combination with RT in IS patients.

Keywords: ischemic stroke, reperfusion therapy, intravenous thrombolysis, mechanical thrombectomy, reperfusion injury, neuroprotection, cytoprotection, neurocytoprotection.

Information about the authors:

Shchukin LA. — orcid.org/0000-0002-6308-9706

Koltsov LA. — orcid.org/0000-0002-9900-4073

Fidler M.S. — orcid.org/0000-0001-6464-521X

Glukhareva A.P. — orcid.org/0009-0004-4867-2102

Corresponding author: Shchukin LA. — e-mail: ivashchukin@gmail.com

To cite this article: Shchukin IA, Koltsov IA, Fidler MS, Glukhareva AP. Neurocytoprotection advances in reperfusion therapy. 5.5. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2024:124(12 vyp 2):75-88. (In Russ.), doi.org/10.17116/jnevro202412412275

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. GBD 2019 Stroke Collaborators. Global, regional, and national burden of stroke and its risk factors, 1990-2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. Lancet Neurol. 2021;20(10):795-820. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(21)00252-0

2. Scott CA, Li L, Rothwell PM. Diverging temporal trends in stroke incidence in younger vs older people: a systematic review and meta-analysis. JAMA Neurol. 2022;79(10):1036-1048. https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2022.1520

3. Yperzeele L, Shoamanesh A, Venugopalan YV, et al. Key design elements of successful acute ischemic stroke treatment trials. Neurol Res Pract. 2023;5(1):1. https://doi.org/10.1186/s42466-022-00221-9

4. del Zoppo GJ, Sharp FR, Heiss W-D, et al. Heterogeneity in the penumbra. J Cereb Blood Flow Metab. 2011;31(9):1836-1851. https://doi.org/10.1038/jcbfm.2011.93

5. Symon L. Flow thresholds in brain ischaemia and the effects of drugs. Br J Anaesth. 1985;57(1):34-43. https://doi.org/10.1093/bja/57.1.34

6. Schaeffer S, Iadecola C. Revisiting the neurovascular unit. Nat Neurosci. 2021;24(9):1198. https://doi.org/10.1038/s41593-021-00904-7

7. Attwell D, Buchan AM, Charpak S, et al. Glial and neuronal control of brain blood flow. Nature. 2010;468(7321):232-243. https://doi.org/10.1038/nature09613

8. Claassen JAHR, Thijssen DHJ, Panerai RB, et al. Regulation of cerebral blood flow in humans: physiology and clinical implications of autoregula- tion. Physiol Rev. 2021;101(4):1487-1559. https://doi.org/10.1152/physrev.00022.2020

9. Wu L, Wu W, Tali ET, et al. Oligemia, penumbra, infarction: understanding hy- poperfusion with neuroimaging. Neuroimaging Clin N Am. 2018;28(4):599-609. https://doi.org/10.1016/j.nic.2018.06.013

10. van Putten MJAM, Fahlke C, Kafitz KW, et al. Dysregulation of astrocyte ion homeostasis and its relevance for stroke-induced brain damage. Int J Mol Sci. 2021;22(11):5679. https://doi.org/10.3390/ijms22115679

11. Ludhiadch A, Sharma R, Muriki A, et al. Role of calcium homeostasis in ischemic stroke: a review. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2022;21(1):52-61. https://doi.org/10.2174/1871527320666210212141232

12. Shen Z, Xiang M, Chen C, et al. Glutamate excitotoxicity: Potential thera- peutic target for ischemic stroke. Biomed Pharmacother. 2022;151:113125. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2022.113125

13. Мартынов М.Ю., Журавлева М.В., Васюкова Н.С. и др. Окислитель- ный стресс в патогенезе церебрального инсульта и его коррекция. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2023;123(1):16-27. Martynov MYu, Zhuravleva MV, Vasyukova NS, et al. Oxidative stress in the pathogenesis of stroke and its correction. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2023;123(1):16-27. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/jnevro202312301116

14. Wang Y, Hong F, Yang S. Roles of nitric oxide in brain ischemia and reper- fusion. Int J Mol Sci. 2022;23(8):4243. https://doi.org/10.3390/ijms23084243

15. Chen X, Chen H, Xu M, et al. Targeting reactive nitrogen species: a promis- ing therapeutic strategy for cerebral ischemia-reperfusion injury. Acta Phar- macol Sin. 2013;34(1):67-77. https://doi.org/10.1038/aps.2012.82

16. Yu H, Chen X, Guo X, et al. The clinical value of serum xanthine oxidase levels in patients with acute ischemic stroke. Redox Biol. 2023;60:102623. https://doi.org/10.1016/j.redox.2023.102623

17. Кольцов И.А., Мартынов М.Ю., Ясаманова А.Н. и др. Влияние фак- тора Виллебранда на общие патофизиологические механизмы цере- броваскулярной патологии и рассеянного склероза. Неврология, ней- ропсихиатрия, психосоматика. 2021;13(S1):62-68. Koltsov IA, Martynov MYu, Yasamanova AN, et al. Influence of von Wille- brand factor on common pathophysiological mechanisms of cerebrovascu- lar diseases and multiple sclerosis. Nevrologiya, neiropsikhiatriya, psikhoso- matika. 2021;13(1S):62-68. (In Russ.). https://doi.org/10.14412/2074-2711-2021-1S-62-68

18. Sims NR, Muyderman H. Mitochondria, oxidative metabolism and cell death in stroke. Biochim Biophys Acta. 2010;1802(1):80-91. https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2009.09.003

19. Tuo Q-Z, Zhang S-T, Lei P. Mechanisms of neuronal cell death in ischemic stroke and their therapeutic implications. Med Res Rev. 2022;42(1):259-305. https://doi.org/10.1002/med.21817

20. Jiang X, Andjelkovic AV, Zhu L, et al. Blood-brain barrier dysfunction and recovery after ischemic stroke. Prog Neurobiol. 2018;163-164:144-171. https://doi.org/10.1016/j.pneurobio.2017.10.001

21. Кольцов И.А., Щукин И.А., Чубыкин В.И., Фидлер М.С. Механиз- мы нейровоспаления и тромбовоспаления при цереброваскуляр- ной патологии и сосудистых когнитивных нарушениях. Терапия. 2022;8(9):61-66. Koltsov IA, Shchukin IA, Chubykin VI, Fidler MS. Neuroinflammation and thromboinflammation in cerebrovascular disease and vascular cognitive im- pairment. Terapiya. 2022; 8(9):61-66. (In Russ.). https://doi.org/10.18565/therapy.2022.9.75-81

22. Jurcau A, Simion A. Neuroinflammation in cerebral ischemia and ischemia/ reperfusion injuries: from pathophysiology to therapeutic strategies. Int J Mol Sci. 2021;23(1):14. https://doi.org/10.3390/ijms23010014

23. Zhao X, Wang H, Sun G, et al. Neuronal interleukin-4 as a modulator of microglial pathways and ischemic brain damage. J Neurosci. 2015;35(32): 11281-11291. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.1685-15.2015

24. Gu W, Brännström T, Jiang W, et al. Vascular endothelial growth factor A and C protein up-regulation and early angiogenesis in a rat photothrombot- ic ring stroke model with spontaneous reperfusion. Acta Neuropathol (Berl). 2001;102(3):216-226. https://doi.org/10.1007/s004010100370

25. Greenberg DA, Jin K. Vascular endothelial growth factors (VEGFs) and stroke. Cell Mol Life Sci. 2013;70(10):1753-1761. https://doi.org/10.1007/s00018-013-1282-8

26. Sussman BJ, Fitch TS. Thrombolysis with fibrinolysin in cerebral arterial occlusion. J Am Med Assoc. 1958;167(14):1705-1709. https://doi.org/10.1001/jama.1958.02990310011002

27. Гусев Е.И., Мартынов М.Ю., Ясаманова А.Н. и др. Тромболитиче- ская терапия ишемического инсульта. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2018;118(12-2):4-14. Gusev EI, Martynov MYu, Iasamanova AN, et al. Thrombolytic thera- py of ischemic stroke. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2018;118(12-2):4-14. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/jnevro20181181224

28. Meyer JS, Gilroy J, Barnhart MI, Johnson JF. Therapeutic thrombolysis in cerebral thromboembolism. Double-blind evaluation of intravenous plas- min therapy in carotid and middle cerebral arterial occlusion. Neurology. 1963;13:927-937. https://doi.org/10.1212/wnl.13.11.927

29. Fletcher AP, Alkjaersig N, Lewis M, et al. A pilot study of urokinase thera- py in cerebral infarction. Stroke. 1976;7(2):135-142. https://doi.org/10.1161/01.str.7.2.135

30. Mori E, Yoneda Y, Tabuchi M, et al. Intravenous recombinant tissue plasminogen activator in acute carotid artery territory stroke. Neurology. 1992;42(5):976-982. https://doi.org/10.1212/wnl.42.5.976

31. National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. N Engl J Med. 1995;333(24):1581-1587. https://doi.org/10.1056/NEJM199512143332401

32. Clark WM, Albers GW, Madden KP, et al. The rtPA (alteplase) 0- to 6-hour acute stroke trial, part A (A0276g): results of a double-blind, placebo-con- trolled, multicenter study. Stroke. 2000;31(4):811-816. https://doi.org/10.1161/01.str.31.4.811

33. Clark WM, Wissman S, Albers GW, et al. Recombinant tissue-type plasmin- ogen activator (Alteplase) for ischemic stroke 3 to 5 hours after symptom on- set. The ATLANTIS Study: a randomized controlled trial. Alteplase Throm- bolysis for Acute Noninterventional Therapy in Ischemic Stroke. JAMA. 1999;282(21):2019-2026. https://doi.org/10.1001/jama.282.21.2019

34. Hacke W, Kaste M, Fieschi C, et al. Randomised double-blind placebo-con- trolled trial of thrombolytic therapy with intravenous alteplase in acute isch- aemic stroke (ECASS II). Lancet. 1998;352(9136):1245-1251. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(98)08020-9

35. Multicenter Acute Stroke Trial — Europe Study Group, Hommel M, Cor- nu C, Boutitie F, Boissel JP. Thrombolytic therapy with streptokinase in acute ischemic stroke. N Engl J Med. 1996;335(3):145-150. https://doi.org/10.1056/NEJM199607183350301

36. Hacke W, Donnan G, Fieschi C, et al. Association of outcome with ear- ly stroke treatment: pooled analysis of ATLANTIS, ECASS, and NINDS rt-PA stroke trials. Lancet. 2004;363(9411):768-774. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(04)15692-4

37. Hacke W, Kaste M, Bluhmki E, et al. Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke. N Engl J Med. 2008;359(13):1317-1329. https://doi.org/10.1056/NEJMoa0804656

38. Hacke W, Albers G, Al-Rawi Y, et al. The Desmoteplase in Acute Ischemic Stroke Trial (DIAS): a phase II MRI-based 9-hour window acute stroke thrombolysis trial with intravenous desmoteplase. Stroke. 2005;36(1):66-73. https://doi.org/10.1161/01.STR.0000149938.08731.2c

39. Hacke W, Furlan AJ, Al-Rawi Y, et al. Intravenous desmoteplase in patients with acute ischaemic stroke selected by MRI perfusion-diffusion weight- ed imaging or perfusion CT (DIAS-2): a prospective, randomised, dou- ble-blind, placebo-controlled study. Lancet Neurol. 2009;8(2):141-150. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(08)70267-9

40. Furlan AJ, Eyding D, Albers GW, et al. Dose Escalation of Desmoteplase for Acute Ischemic Stroke (DEDAS): evidence of safety and efficacy 3 to 9 hours after stroke onset. Stroke. 2006;37(5):1227-1231. https://doi.org/10.1161/01.STR.0000217403.66996.6d

41. Thomalla G, Simonsen CZ, Boutitie F, et al; WAKE-UP Investigators. MRI-guided thrombolysis for stroke with unknown time of onset. N Engl J Med. 2018;379(7):611-622. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1804355

42. Ma H, Campbell BCV, Parsons MW, et al. Thrombolysis guided by perfusion im- aging up to 9 hours after onset of stroke. N Engl J Med. 2019;380(19):1795-1803. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1813046

43. Palaiodimou L, Katsanos AH, Turc G, et al. Tenecteplase vs Alteplase in acute ischemic stroke within 4.5 hours: a systematic review and meta-anal- ysis of randomized trials. Neurology. 2024;103(9):e209903. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000209903

44. Gusev EI, Martynov MY, Nikonov AA, et al. Non-immunogenic recombi- nant staphylokinase versus alteplase for patients with acute ischaemic stroke 4.5 h after symptom onset In Russia (FRIDA): a randomised, open label, multicentre, parallel-group, non-inferiority trial. Lancet Neurol. 2021;20(9): 721-728. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(21)00210-6

45. Furlan A, Higashida R, Wechsler L, et al. Intra-arterial prourokinase for acute ischemic stroke. The PROACT II study: a randomized controlled trial. Pro- lyse in Acute Cerebral Thromboembolism. JAMA. 1999;282(21):2003-2011. https://doi.org/10.1001/jama.282.21.2003

46. Smith WS, Sung G, Starkman S, et al. Safety and efficacy of mechanical embolectomy in acute ischemic stroke: results of the MERCI trial. Stroke. 2005;36(7):1432-1438. https://doi.org/10.1161/01.STR.0000171066.25248.1d

47. Penumbra Pivotal Stroke Trial Investigators. The penumbra pivotal stroke trial: safety and effectiveness of a new generation of mechanical devic- es for clot removal in intracranial large vessel occlusive disease. Stroke. 2009;40(8):2761-2768. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.108.544957

48. Nogueira RG, Lutsep HL, Gupta R, et al. Trevo versus Merci retrievers for thrombectomy revascularisation of large vessel occlusions in acute ischaemic stroke (TREVO 2): a randomised trial. Lancet. 2012;380(9849):1231-1240. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(12)61299-9

49. Saver JL, Jahan R, Levy EI, et al. Solitaire flow restoration device ver- sus the Merci Retriever in patients with acute ischaemic stroke (SWIFT): a randomised, parallel-group, non-inferiority trial. Lancet. 2012;380(9849): 1241-1249. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(12)61384-1

50. Berkhemer OA, Fransen PSS, Beumer D, et al. A Randomized Trial of Intraarterial Treatment for Acute Ischemic Stroke. N Engl J Med. 2015; 372(1):11-20. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1411587

51. Albers GW, Marks MP, Kemp S, et al. Thrombectomy for Stroke at 6 to 16 Hours with Selection by Perfusion Imaging. N Engl J Med. 2018;378(8): 708-718. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1713973

52. Nogueira RG, Jadhav AP, Haussen DC, et al. Thrombectomy 6 to 24 Hours after stroke with a mismatch between deficit and infarct. N Engl J Med. 2018;378(1):11-21. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1706442

53. Kolahchi Z, Rahimian N, Momtazmanesh S, et al. Direct mechanical thrombectomy versus prior bridging intravenous thrombolysis in acute ischemic stroke: a systematic review and meta-analysis. Life Basel Switz. 2023;13(1):185. https://doi.org/10.3390/life13010185

54. Yang P, Zhang Y, Zhang L, et al. Endovascular thrombectomy with or without intravenous alteplase in acute stroke. N Engl J Med. 2020;382(21): 1981-1993. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2001123

55. LeCouffe NE, Kappelhof M, Treurniet KM, et al. A randomized trial of in- travenous alteplase before endovascular treatment for stroke. N Engl J Med. 2021;385(20):1833-1844. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2107727

56. Yoshimura S, Sakai N, Yamagami H, et al. Endovascular therapy for acute stroke with a large ischemic region. N Engl J Med. 2022;386(14):1303-1313. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2118191

57. Sarraj A, Hassan AE, Abraham MG, et al. Trial of endovascular thrombec- tomy for large ischemic strokes. N Engl J Med. 2023;388(14):1259-1271. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2214403

58. Huo X, Ma G, Tong X, et al. Trial of endovascular therapy for acute isch- emic stroke with large infarct. N Engl J Med. 2023;388(14):1272-1283. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2213379

59. Bendszus M, Fiehler J, Subtil F, et al. Endovascular thrombectomy for acute ischaemic stroke with established large infarct: multicentre, open-label, ran- domised trial. Lancet. 2023;402(10414):1753-1763. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(23)02032-9

60. Writing Committee for the TESLA Investigators, Yoo AJ, Zaidat OO, et al. Thrombectomy for Stroke With Large Infarct on Noncontrast CT: The TESLA randomized clinical trial. JAMA. 2024;332(16):1355-1366. https://doi.org/10.1001/jama.2024.13933

61. Costalat V, Jovin TG, Albucher JF, et al. Trial of thrombectomy for stroke with a large infarct of unrestricted size. N Engl J Med. 2024;390(18): 1677-1689. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2314063

62. Nour M, Scalzo F, Liebeskind DS. Ischemia-reperfusion injury in stroke. Interv Neurol. 2013;1(3-4):185-199. https://doi.org/10.1159/000353125

63. Sperring CP, Savage WM, Argenziano MG, et al. No-reflow post-recanal- ization in acute ischemic stroke: mechanisms, measurements, and molecu- lar markers. Stroke. 2023;54(9):2472-2480. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.123.044240

64. Lin L, Wang X, Yu Z. Ischemia-reperfusion injury in the brain: mecha- nisms and potential therapeutic strategies. Biochem Pharmacol (Los Angel). 2016;5(4):213. https://doi.org/10.4172/2167-0501.1000213

65. Kaur J, Zhao Z, Klein GM, et al. The neurotoxicity of tissue plasminogen activator? J Cereb Blood Flow Metab. 2004;24(9):945-963. https://doi.org/10.1097/01.WCB.0000137868.50767.E8

66. Shuaib A, Bornstein NM, Diener H-C, et al. Partial aortic occlusion for cerebral perfusion augmentation: safety and efficacy of NeuroFlo in Acute Ischemic Stroke trial. Stroke. 2011;42(6):1680-1690. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.110.609933

67. Hu W, Li W, Mangal R, et al. Normobaric hyperoxia (NBHO): an adjunc- tive therapy to cerebrovascular recanalization in ischemic stroke. Aging Dis. 2023;14(5):1483. https://doi.org/10.14336/AD.2023.0227

68. Blauenfeldt RA, Hjort N, Valentin JB, et al. Remote ischemic condi- tioning for acute stroke: The RESIST randomized clinical trial. JAMA. 2023;330(13):1236-1246. https://doi.org/10.1001/jama.2023.16893

69. Chen H-S, Cui Y, Li X-Q, et al. Effect of remote ischemic conditioning vs usual care on neurologic function in patients with acute moderate isch- emic stroke: The RICAMIS randomized clinical trial. JAMA. 2022;328(7): 627-636. https://doi.org/10.1001/jama.2022.13123

70. Peng X, Wan Y, Liu W, et al. Protective roles of intra-arterial mild hypo- thermia and arterial thrombolysis in acute cerebral infarction. SpringerPlus. 2016;5(1):1988. https://doi.org/10.1186/s40064-016-3654-7

71. Wu C, Zhao W, An H, et al. Safety, feasibility, and potential efficacy of in- traarterial selective cooling infusion for stroke patients treated with mechan- ical thrombectomy. J Cereb Blood Flow Metab. 2018;38(12):2251-2260. https://doi.org/10.1177/0271678X18790139

72. Pruvost-Robieux E, Benzakoun J, Turc G, et al. Cathodal transcranial direct current stimulation in acute ischemic stroke: pilot randomized controlled tri- al. Stroke. 2021;52(6):1951-1960. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.120.032056

73. Ogawa A, Yoshimoto T, Kikuchi H, et al. Ebselen in acute middle cerebral artery occlusion: a placebo-controlled, double-blind clinical trial. Cerebro- vasc Dis Basel Switz. 1999;9(2):112-118. https://doi.org/10.1159/000015908

74. Clark WM, Raps EC, Tong DC, et al. Cervene (Nalmefene) in acute isch- emic stroke: final results of a phase III efficacy study. The Cervene Stroke Study Investigators. Stroke. 2000;31(6):1234-1239. https://doi.org/10.1161/01.str.31.6.1234

75. Sacco RL, DeRosa JT, Haley EC, et al. Glycine antagonist in neuroprotec- tion for patients with acute stroke: GAIN Americas: a randomized controlled trial. JAMA. 2001;285(13):1719-1728. https://doi.org/10.1001/jama.285.13.1719

76. Lyden P, Jacoby M, Schim J, et al. The Clomethiazole Acute Stroke Study in tissue-type plasminogen activator-treated stroke (CLASS-T): final results. Neurology. 2001;57(7):1199-1205. https://doi.org/10.1212/wnl.57.7.1199

77. Krams M, Lees KR, Hacke W, et al. Acute Stroke Therapy by Inhibition of Neutrophils (ASTIN): an adaptive dose-response study of UK-279,276 in acute ischemic stroke. Stroke. 2003;34(11):2543-2548. https://doi.org/10.1161/01.STR.0000092527.33910.89

78. Amaro S, Soy D, Obach V, et al. A pilot study of dual treatment with recom- binant tissue plasminogen activator and uric acid in acute ischemic stroke. Stroke. 2007;38(7):2173-2175. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.106.480699

79. Chamorro A, Amaro S, Castellanos M, et al. Safety and efficacy of uric acid in patients with acute stroke (URICO-ICTUS): a randomised, double-blind phase 2b/3 trial. Lancet Neurol. 2014;13(5):453-460. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(14)70054-7

80. Chamorro Á, Amaro S, Castellanos M, et al. Uric acid therapy improves the outcomes of stroke patients treated with intravenous tissue plasminogen activator and mechanical thrombectomy. Int J Stroke Off J Int Stroke Soc. 2017;12(4):377-382. https://doi.org/10.1177/1747493016684354

81. Lees KR, Zivin JA, Ashwood T, et al. NXY-059 for acute ischemic stroke. N Engl J Med. 2006;354(6):588-600. https://doi.org/10.1056/NEJMoa052980

82. Shuaib A, Lees KR, Lyden P, et al. NXY-059 for the treatment of acute isch- emic stroke. N Engl J Med. 2007;357(6):562-571. https://doi.org/10.1056/NEJMoa070240

83. Diener H-C, Lees KR, Lyden P, et al. NXY-059 for the treatment of acute stroke: pooled analysis of the SAINT I and II Trials. Stroke. 2008;39(6): 1751-1758. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.107.503334

84. Ehrenreich H, Weissenborn K, Prange H, et al. Recombinant human eryth- ropoietin in the treatment of acute ischemic stroke. Stroke. 2009;40(12): e647-656. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.109.564872

85. Teal P, Davis S, Hacke W, et al. A randomized, double-blind, placebo-con- trolled trial to evaluate the efficacy, safety, tolerability, and pharmacokinet- ic/pharmacodynamic effects of a targeted exposure of intravenous repino- tan in patients with acute ischemic stroke: modified Randomized Exposure Controlled Trial (mRECT). Stroke. 2009;40(11):3518-3525. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.109.551382

86. Heiss W-D, Brainin M, Bornstein NM, et al. Cerebrolysin in patients with acute ischemic stroke in Asia: results of a double-blind, placebo-controlled randomized trial. Stroke. 2012;43(3):630-636. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.111.628537

87. Lang W, Stadler CH, Poljakovic Z, Fleet D, Lyse Study Group. A prospec- tive, randomized, placebo-controlled, double-blind trial about safety and efficacy of combined treatment with alteplase (rt-PA) and Cerebrolysin in acute ischaemic hemispheric stroke. Int J Stroke. 2013;8(2):95-104. https://doi.org/10.1111/j.1747-4949.2012.00901.x

88. Khasanova DR, Kalinin MN. Cerebrolysin as an early add-on to reper- fusion therapy: risk of hemorrhagic transformation after ischemic stroke ( CEREHETIS), a prospective, randomized, multicenter pilot study. BMC Neurol. 2023;23(1):121. https://doi.org/10.1186/s12883-023-03159-w

89. Чефранова Ж.Ю., Полякова Т.А., Удачин В.А., Колединцева Е.В. Оценка эффективности применения мексидола в сочетании с тром- болитической терапией у больных с ишемическим инсультом. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2012;112(4):49-52. Chefranova ZhYu, Makotrova TA, Udachin VA, Koledintseva EV. Effi- cacy of mexidol in the combination with thrombolytic therapy in patients with ischemic stroke. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2012;112(4):49-52. (In Russ.).

90. Стаховская Л.В., Шамалов Н.А., Хасанова Д.Р. и др. Результаты ран- домизированного двойного слепого мультицентрового плацебо-кон- тролируемого в параллельных группах исследования эффективности и безопасности мексидола при длительной последовательной терапии у пациентов в остром и раннем восстановительном периодах полушарного ишемического инсульта (ЭПИКА). Журнал неврологии и психиа- трии им. С.С. Корсакова. 2017;117(3-2):55-65. Stakhovskaya LV, Shamalov NA, Khasanova DR, et al. Results of a random- ized double blind multicenter placebo-controlled, in parallel groups trial of the efficacy and safety of prolonged sequential therapy with mexidol in the acute and early recovery stages of hemispheric ischemic stroke (E PICA). S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2017;117(3-2):55-65. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/jnevro20171173255-65

91. Кнни К.С., Демин Т.В., Адеева Л.Б. Влияние применения мексидола в период «терапевтического окна» ишемического инсульта на эффек- тивность внутривенной тромболитической терапии. Неврология, ней- ропсихиатрия, психосоматика. 2018;10(3):86-90. Knni KS, Dyomin TV, Adeeva LB. Effect of mexidol on the efficiency of intravenous thrombolytic therapy for ischemic stroke during the therapeu- tic window. Neurology, neuropsychiatry, psychosomatics. 2018;10(3):86-90. (In Russ.). https://doi.org/10.14412/2074-2711-2018-3-86-90

92. Вознюк И.А., Коломенцев С.В., Морозова Е.М. Влияние терапии пре- паратом Мексидол на регресс неврологического дефицита и функ- циональный исход у пациентов с ишемическим инсультом: систе- матизированный обзор и метаанализ. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2023;123(12-2):49-60. Voznyuk IA, Kolomentsev SV, Morozova EM. The impact of therapy with Mexidol on neurological deficit and functional outcome in patients with ischemic stroke: a systematic review and meta-analysis. S.S. Korsakov Jour- nal of Neurology and Psychiatry. 2023;123(12-2):49-60. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/jnevro202312312249

93. Kono S, Deguchi K, Morimoto N, et al. Tissue plasminogen activator thrombolytic therapy for acute ischemic stroke in 4 hospital groups in Japan. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2013;22(3):190-196. https://doi.org/10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2011.07.016

94. Kono S, Deguchi K, Morimoto N, et al. Intravenous thrombolysis with neu- roprotective therapy by edaravone for ischemic stroke patients older than 80 years of age. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2013;22(7):1175-1183. https://doi.org/10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2013.02.010

95. Wada T, Yasunaga H, Inokuchi R, et al. Effects of edaravone on early out- comes in acute ischemic stroke patients treated with recombinant tissue plas- minogen activator. J Neurol Sci. 2014;345(1-2):106-111. https://doi.org/10.1016/j.jns.2014.07.018

96. Lee X-R, Xiang G-L. Effects of edaravone, the free radical scavenger, on outcomes in acute cerebral infarction patients treated with ultra-early throm- bolysis of recombinant tissue plasminogen activator. Clin Neurol Neurosurg. 2018;167:157-161. https://doi.org/10.1016/j.clineuro.2018.02.026

97. Enomoto M, Endo A, Yatsushige H, et al. Clinical effects of early edara- vone use in acute ischemic stroke patients treated by endovascular reperfu- sion therapy. Stroke. 2019;50(3):652-658. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.118.023815

98. Zhao K, Li G-Z, Nie L-Y, et al. Edaravone for acute ischemic stroke: a sys- tematic review and meta-analysis. Clin Ther. 2022;44(12):e29-e38. https://doi.org/10.1016/j.clinthera.2022.11.005

99. Ginsberg MD, Palesch YY, Hill MD, et al. High-dose albumin treatment for acute ischaemic stroke (ALIAS) Part 2: a randomised, double-blind, phase 3, placebo-controlled trial. Lancet Neurol. 2013;12(11):1049-1058. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(13)70223-0

100. Saver JL, Starkman S, Eckstein M, et al. Prehospital Use of Magnesium Sul- fate as Neuroprotection in Acute Stroke. N Engl J Med. 2015;372(6):528-536. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1408827

101. Woodhouse L, Scutt P, Krishnan K, et al. Effect of Hyperacute Adminis- tration (Within 6 Hours) of Transdermal Glyceryl Trinitrate, a Nitric Oxide Donor, on Outcome After Stroke: Subgroup Analysis of the Efficacy of Ni- tric Oxide in Stroke (ENOS) Trial. Stroke. 2015;46(11):3194-3201. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.115.009647

102. Zhu Z, Fu Y, Tian D, et al. Combination of the immune modulator Fin- golimod with Alteplase in acute ischemic stroke: a pilot trial. Circulation. 2015;132(12):1104-1112. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.115.016371

103. Tian D-C, Shi K, Zhu Z, et al. Fingolimod enhances the efficacy of delayed Alteplase administration in acute ischemic stroke by promoting anterograde reperfusion and retrograde collateral flow. Ann Neurol. 2018;84(5):717-728. https://doi.org/10.1002/ana.25352

104. Montaner J, Bustamante A, García-Matas S, et al. Combination of Throm- bolysis and Statins in Acute Stroke Is Safe: Results of the STARS Random- ized Trial (Stroke Treatment With Acute Reperfusion and Simvastatin). Stroke. 2016;47(11):2870-2873. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.116.014600

105. Wahlgren N, Thorén M, Höjeberg B, et al. Randomized assessment of ima- tinib in patients with acute ischaemic stroke treated with intravenous throm- bolysis. J Intern Med. 2017;281(3):273-283. https://doi.org/10.1111/joim.12576

106. Wang X-H, You Y-P. Epigallocatechin Gallate Extends Therapeutic Window of Recombinant Tissue Plasminogen Activator Treatment for Brain Ischemic Stroke: A Randomized Double-Blind and Placebo-Controlled Trial. Clin Neuropharmacol. 2017;40(1):24-28. https://doi.org/10.1097/WNF.0000000000000197

107. Fraser JF, Maniskas M, Trout A, et al. Intra-arterial verapamil post-throm- bectomy is feasible, safe, and neuroprotective in stroke. J Cereb Blood Flow Metab Off J Int Soc Cereb Blood Flow Metab. 2017;37(11):3531-3543. https://doi.org/10.1177/0271678X17705259

108. Elkins J, Veltkamp R, Montaner J, et al. Safety and efficacy of Natalizum- ab in patients with acute ischaemic stroke (ACTION): a randomised, place- bo-controlled, double-blind phase 2 trial. Lancet Neurol. 2017;16(3):217-226. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(16)30357-X

109. Elkind MSV, Veltkamp R, Montaner J, et al. Natalizumab in acute ischemic stroke (ACTION II): A randomized, placebo-controlled trial. Neurology. 2020;95(8):e1091-e1104. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000010038

110. Lyden P, Pryor KE, Coffey CS, et al. Final Results of the RHAPSODY Tri- al: A Multi-Center, Phase 2 Trial Using a Continual Reassessment Meth- od to Determine the Safety and Tolerability of 3K3A-APC, A Recombinant Variant of Human Activated Protein C, in Combination with Tissue Plas- minogen Activator, Mechanical Thrombectomy or both in Moderate to Se- vere Acute Ischemic Stroke. Ann Neurol. 2019;85(1):125-136. https://doi.org/10.1002/ana.25383

111. Culp WC, Onteddu SS, Brown A, et al. Dodecafluoropentane Emulsion in Acute Ischemic Stroke: A Phase Ib/II Randomized and Controlled Dose-Escalation Trial. J Vasc Interv Radiol JVIR. 2019;30(8):1244-1250.e1. https://doi.org/10.1016/j.jvir.2019.04.020

112. Kim JS, Lee KB, Park J-H, et al. Safety and Efficacy of Otaplimastat in Pa- tients with Acute Ischemic Stroke Requiring tPA (SAFE-TPA): A Multi- center, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase 2 Study. Ann Neurol. 2020;87(2):233-245. https://doi.org/10.1002/ana.25644

113. Hill MD, Goyal M, Menon BK, et al. Efficacy and safety of nerinetide for the treatment of acute ischaemic stroke (ESCAPE-NA1): a multi- centre, double-blind, randomised controlled trial. Lancet Lond Engl. 2020;395(10227):878-887. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30258-0

114. Modrau B, Andersen G, Mikkelsen IK, et al. Theophylline as an Add-On to Thrombolytic Therapy in Acute Ischemic Stroke: A Randomized Place- bo-Controlled Trial. Stroke. 2020;51(7):1983-1990. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.119.027446

115. Hong JM, Lee JS, Lee Y-B, et al. Nelonemdaz for Patients With Acute Isch- emic Stroke Undergoing Endovascular Reperfusion Therapy: A Random- ized Phase II Trial. Stroke. 2022;53(11):3250-3259. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.122.039649

116. Wang A, Jia B, Zhang X, et al. Efficacy and Safety of Butylphthalide in Pa- tients With Acute Ischemic Stroke: A Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. 2023;80(8):851-859. https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2023.1871

117. Hernández-Jiménez M, Abad-Santos F, Cotgreave I, et al. Safety and Ef- ficacy of ApTOLL in Patients With Ischemic Stroke Undergoing Endovas- cular Treatment: A Phase 1/2 Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. 2023;80(8):779-788. https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2023.1660

118. Годунова А.Р., Рахимова А.А., Леонтьева О.И. и др. Влияние субмак- симальных доз препарата мексидол на процессы оксидантного стрес- са и воспаления в острейшем периоде ишемического инсульта. Жур- нал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2018;118(2):27-30. Godunova AR, Rakhimova AA, Leontyeva OI, et al. An influence of sub- maximal (submineximal) doses of mexidol on oxidant stress and inflamma- tion in the acute period of ischemic stroke. S.S. Korsakov Journal of Neurol- ogy and Psychiatry. 2018;118(2):27-30. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/jnevro20181182127-30

119. Белкин А.А., Белкин В.А., Васильченко И.Е., Пинчук Е.А. Результаты когортного одноцентрового рандомизированного исследования моду- лирующего эффекта препарата Мексидол в реабилитации пациентов, перенесших острую церебральную недостаточность. Журнал невроло- гии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2024;124(4):108-117. Belkin AA, Belkin VA, Vasilchenko IE, Pinchuk EA. Results of a cohort single- center randomized study of the modulating effect of the drug Mexidol in the re- habilitation of patients who suffered acute cerebral insufficiency. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2024;124(4):108-117. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/jnevro2024124041108

120. Щулькин А.В., Абаленихина Ю.В., Ананьева П.Д., Якушева Е.Н. Ан- тиоксидантная активность и токсичность этилметилгидроксипириди- на сукцината и эдаравона в эксперименте in vitro. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2021;84(11):9-12. Shchul’kin AV, Abalenikhina YuV, Anan’eva PD, Yakusheva EN. Antioksi- dantnaya aktivnost’ i toksichnost’ etilmetilgidroksipiridina suktsinata i eda- ravona v eksperimente in vitro. Eksperimental’naya i klinicheskaya farmako- logiya. 2021;84(11):9-12. (In Russ.).

121. Edaravone Acute Infarction Study Group. Effect of a novel free radical scavenger, edaravone (MCI-186), on acute brain infarction. Randomized, placebo-controlled, double-blind study at multicenters. Cerebrovasc Dis. 2003;15(3):222-229. https://doi.org/10.1159/000069318

122. Aoki J, Kimura K, Morita N, et al. YAMATO Study (Tissue-Type Plasminogen Activator and Edaravone Combination Therapy). Stroke. 2017;48(3):712-719. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.116.015042

123. Yamaguchi T, Awano H, Matsuda H, et al. Edaravone with and with- out.6 Mg/Kg alteplase within 4.5 hours after ischemic stroke: a prospective cohort study (PROTECT4.5). J Stroke Cerebrovasc Dis. 2017;26(4):756-765. https://doi.org/10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2016.10.011

124. Fidalgo M, Ricardo Pires J, Viseu I, et al. Edaravone for acute ischemic stroke — Systematic review with meta-analysis. Clin Neurol Neurosurg. 2022;219:107299. https://doi.org/10.1016/j.clineuro.2022.107299

125. Xu J, Wang A, Meng X, et al. Edaravone Dexborneol versus Edaravone alone for the treatment of acute ischemic stroke: a phase III, randomized, dou- ble-blind, comparative trial. Stroke. 2021;52(3):772-780. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.120.031197

126. Fu Y, Wang A, Tang R, et al. Sublingual Edaravone Dexborneol for the treat- ment of acute ischemic stroke: The TASTE-SL randomized clinical trial. JAMA Neurol. 2024;81(4):319-326. https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2023.5716

127. Мартынов М.Ю., Коплик Е.В., Щукин И.А. и др. Свойства альбумина сыворотки у больных с геморрагическим инсультом полушарной ло- кализации. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спец- выпуски. 2012;112(8 2):8-14. Martynov MYu, Koplik EV, Shchukin IA, et al. Characteristics of serum al- bumin in patients with intracerebral hemorrhagic stroke. S.S. Korsakov Jour- nal of Neurology and Psychiatry. 2012;112(8 2):8-14. (In Russ.).

128. Heiss W-D, Brainin M, Bornstein NM, Tuomilehto J, Hong Z, Cerebroly- sin Acute Stroke Treatment in Asia (CASTA) Investigators. Cerebrolysin in patients with acute ischemic stroke in Asia: results of a double-blind, place- bo-controlled randomized trial. Stroke. 2012;43(3):630-636. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.111.628537

Комментарии