Возможности фармакотерапии хронической венозной недостаточности препаратами диосмина с позиции функционального состояния эндотелия

Опубликовано в журнале:
« АНГИОЛОГИЯ и СОСУДИСТАЯ ХИРУРГИЯ » Том 21, №3/2015 Калинин Р.Е., Сучков И.А., Пшенников А.С., Мжаванадзе Н.Д.
Рязанский государственный медицинский университет имени акад. И.П. Павлова, Рязань, Россия

Несмотря на высокий уровень развития современной ангиологии и сосудистой хирургии, проблема хронической венозной недостаточности (ХВН), осложняющей течение различных заболеваний вен, не имеет тенденции к разрешению, что обусловливает постоянный поиск оптимизации способов лечения и реабилитации пациентов с вышеуказанным синдромом. В статье приводится обзор современных исследований, посвященных проблеме коррекции ХВН. Особое внимание уделяется состоянию эндотелия при ХВН и возможностям коррекции эндотелиальной дисфункции с использованием биофлавоноидов, в частности, диосмина. Представлены результаты оригинального экспериментального исследования, посвященного особенностям функционального состояния эндотелия, эндотелиальной дисфункции и ее коррекции на фоне существующей ХВН.

Ключевые слова: хроническая венозная недостаточность, эндотелиальная дисфункция, биофлавоноиды, диосмин.

Заболевания венозной системы являются наиболее распространенной патологией периферических сосудов [1, 2]. Варикозное расширение подкожных вен нижних конечностей, венозные тромбозы и их осложнения занимают ведущее место в структуре венозной патологии и приводят к развитию хронической венозной недостаточности [1, 2]. В общей популяции ежегодно фиксируют 50 – 70 новых случаев заболевания на 100 000 населения. Посттромботический синдром (ПТС), являясь, наряду с хронической постэмболической лёгочной гипертензией, основным последствием венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО), регистрируется у пациентов с частотой до 50% [1]. По данным эпидемиологического исследования Vein Consult Program (октябрь 2009 – июль 2011 гг.), проходившего в 20 государствах Европы, Латинской Америки, средне- и дальневосточных регионов, распространённость различных стадий хронической венозной недостаточности в общей популяции составила 64% [2]. В России ежегодно более 35 млн человек с хроническими заболеваниями венозной системы нижних конечностей нуждаются в специализированной помощи, 1,5 млн из которых имеют инвалидность, страдая тяжелыми трофическими расстройствами [1].

Не менее остро на сегодняшний день стоит вопрос об этиологии и патогенезе острых и хронических заболеваний вен, в связи с наметившимся переосмыслением взглядов на механизмы развития патологических состояний венозной системы. В частности, в последние годы, все большее количество сторонников получает теория эндотелиальной дисфункции (ЭД) в развитии различных заболеваний сосудов [3-8]. Рассмотрение роли ЭД в этиологии и патогенезе заболеваний венозной системы никоим образом не отрицает сформулированных факторов риска ВТЭО и варикозной трансформации вен, однако позволяет трактовать их по-иному, находя новые причинно-следственные связи. Теория дисфункции эндотелия многогранна, с множеством вероятных механизмов и причин повреждения эндотелиоцитов, таких как активированные лейкоциты, свободные радикалы и продукты перекисного окисления липидов (ПОЛ), пероксинитрит (NOOO), гипопродукция оксида азота (NO) вследствие воздействия различных факторов [4-8].

На сегодняшний день разработаны различные клинико-диагностические и медикаментозные алгоритмы лечения и профилактики ВТЭО [1]. В лечении хронических заболеваний вен первостепенная роль уделяется снижению выраженности симптомов хронической венозной недостаточности [1, 2 ,9]. Биофлавоноиды – наиболее распространенная группа препаратов, применяющихся у пациентов флебологического профиля, с широким спектром фармакологических эффектов: венотонизирующий, лимфотропный, капилляропротективный, ангиопротективный, противовоспалительный, противоопухолевый и т.д. [9-12]. Все эти эффекты так или иначе обусловлены антиоксидантной активностью биофлавоноидов.

Таким образом, данная группа препаратов имеет вполне доказанное и выраженное влияние на ключевой механизм развития ЭД – оксидативный стресс, что и обуславливает их успешное применение как при венозной, так и при артериальной патологии. На сегодняшний день биофлаво-ноиды занимают ведущее место в консервативном лечении венозной патологии [9-15]. Биологическая активность флавоноидов обусловлена способностью тормозить окисление аскорбиновой кислоты и ПОЛ, а также связывать ионы тяжёлых металлов, путём образования с ними хелатных комплексов [16-18].

Основными клиническими эффектами биофлавоноидов, обуславливающими их применение в медицинской практике, являются капилляропротекция и снижение проницаемости сосудистой стенки. Также они выступают в качестве мощных антиоксидантов за счёт повышения абсорбции витамина С и стимуляции окислительных процессов в тканях, благодаря ускорению восстановления дегидроаскорбиновой кислоты в высокоактивную аскорбиновую кислоту [9]. Ряд авторов отмечают эндотелиотропные свойства биофлавоноидов. Подобные эффекты препаратов данной группы, по мнению большинства авторов, связаны с их антиоксидантными свойствами, либо с прямым активирующим действием на эндотелиальную NO-синтазу [16-19].

ЦЕЛИ ФАРМАКОТЕРАПИИ И ПУТИ ИХ РЕАЛИЗАЦИИ

Наиболее изучено действие во всех направлениях терапии хронической венозной недостаточности у препаратов, содержащих диосмин. Препараты на его основе применяются для лечения хронической венозной и лимфатической недостаточности более 30 лет и уже обладают достаточной доказательной базой, опираясь на множество международных многоцентровых рандомизированных исследований.

Многоцентровые рандомизированные исследования, проведенные в последние несколько лет, свидетельствуют о неоспоримом клиническом эффекте диосмина [19-20], что соответствует результатам, полученным в предыдущие годы. К примеру, Z.V.

Maksimovič [21] доказал, что приём диосмина приводил к статистически значимому снижению выраженности основных симптомов хронической венозной недостаточности и повышению показателей качества жизни. Академик А.В. Покровский с соавт. в 2005-2006 гг. сообщили об эффективности и хорошей переносимости флавоноидов, в частности, флебодиа 600 [22].

Помимо клинических испытаний, интересными представляются экспериментальные исследования. К примеру, эксперимент на грызунах, выполненный В.К. Шишло в 2013 г. [23] показал, что применение в течение 30 суток биофлавоноида диосмина (флебодиа 600) активизировало пролиферацию эндотелия, что в свою очередь благоприятным образом влияло на резорбционную функцию лимфатической системы за счет неоангиогенеза и ремоделирования лимфатической сети; подобного действия не наблюдалось при введении препаратов троксерутина, который преимущественно снижал проницаемость в артериальном отделе капилляров.

Лекарственные вещества, входящие в состав препарата для лечения заболеваний вен, должны обладать свойствами блокировать все основные звенья патогенеза, т.е. воздействовать на оксидативный стресс, воспалительную реакцию, дисфункцию эндотелия, дисрегуляцию сосудистого тонуса. Данный фармакологический этап обусловлен связыванием и активацией молекулярных мишеней действия лекарственного вещества с развитием фармакологического ответа, что нашло отражение в современной литературе, однако работ, раскрывающих подробный биохимический профиль маркеров эндотелия на различных этапах и стадиях хронической венозной недостаточности, мало. Нарушение функционального состояния эндотелия, характеризующееся исключительно биохимическими сдвигами, является начальной стадией каскада патофизиологических процессов при ЭД [4-6, 10]. Дисбаланс между процессами ПОЛ и активностью антиоксидантной системы (АОС) является одним из базовых элементов в повреждении эндотелия и развитии относительного дефицита NO со всеми вытекающими отсюда последствиями. Изолированная стимуляция синтеза оксида азота путем применения его предшественников либо эндотелиотропных препаратов в условиях оксидативного стресса приводит лишь к усугублению ЭД. Оптимальным решением при коррекции ЭД является первостепенная нормализация процессов ПОЛ и активация АОС с последующей стимуляцией выработки NO. Указанным условиям в полной мере соответствует диосмин – флеботропный препарат выбора при лечении венозной патологии, обладающий выраженными антиоксидантными свойствами [4-6, 18].

Современный фармакологический рынок препаратов диосмина представлен достаточно широко. Многие специалисты активно применяют в своей повседневной клинической практике препараты-дженерики, перенося на них фармакологические свойства оригинальных препаратов, что по сути является значимой ошибкой и не имеет подтверждения с позиций доказательной медицины. Дженерики не полностью идентичны оригиналу по технологии производства, биодоступности, физико-химическим свойствам, содержанию действующего вещества и примесей. Для подтверждения эффективности дженерика требуется проведение исследований по оценке биоэквивалентности препарата.

В январе 2015 года Росздравнадзор представил рейтинг отечественных и зарубежных производителей лекарственных препаратов по объему забракованной продукции за 9 месяцев 2014 г. К сожалению, среди этих производителей оказались и фармацевтические фирмы, производящие дженерики венотонизирующих препаратов, например фармацевтическая компания «ОЗОН», производящая дженерик – препарат Флебофа [24].

Помимо качества препарата важным фактором, влияющим на эффективность проводимой терапии, в том числе при хронической венозной недостаточности, является комплаентность или приверженность пациента к лечению. В анализе 29 исследований, проведенном Coleman C. и соавт. в 2012 г., оценивалась приверженность пациентов к приему основных кардиологических препаратов при длительном лечении на основе различных критериев. Среди них выделяли такие, как процент числа принятых доз от рекомендуемых, количество дней приема в соответствии с назначениями, непрерывность лечения [25]. Интересно, что в данном анализе присутствовали и пациенты с такими заболеваниями, как ишемическая болезнь сердца (ИБС), сердечная недостаточность (т.е. высокомотивированные к лечению), и больные с артериальной гипертензией и гиперхолестеринемией (т.е. менее мотивированные к регулярному приему препаратов).

Результаты проведенного анализа показали, что по всем показателям однократный прием обеспечивает лучшую приверженность к лечению и, следовательно, позволяет достичь лучших результатов.

Кроме этого, по данным библиотеки Medline (1986-2011 гг.) также доказана обратная зависимость между приверженностью к лечению и частотой приема у больных с хроническими заболеваниями (при курсе лечения более 1 месяца). Однократный режим приема повышает приверженность к лечению на 26% по сравнению с приемом 2 раза в день и на 39% при трехкратном режиме приема [26].

Таким образом, снижение частоты приёма препарата при длительном периоде полувыведения его основных активных метаболитов и их накопление в органах повышает приверженность пациентов к лечению и позволяет ожидать более высокую эффективность лечения.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Для изучения изменений функциональной системы эндотелия и возможностей коррекции ЭД с помощью препарата диосмина мы провели на базе Рязанского государственного медицинского университета оригинальное исследование. Эксперимент выполнен на 147 лабораторных крысах линии Wistar массой 250-350 г. Животные разделены на четыре группы: контрольная, пост-тромботический синдром (ПТС), тромбоз глубоких вен и L-NAME-индуцированная эндотелиальная дисфункция [27, 28]. На протяжении 6 месяцев животным опытных групп энтеральным путем вводили водную суспензию препарата диосмин в дозе 100 мг/кг/сутки. Выполняли оценку интегральных показателей состояния эндотелия: уровней метаболитов NO, супероксиддисмутазы (СОД), малонового диальдегида (МДА), глутатионпероксидазы (ГП) на протяжении всего периода исследования.

В качестве исходных биохимических показателей были взяты образцы крови у интактных животных. Были получены следующие результаты: метаболиты NO – 29,314±3,12 мкмоль/мл; МДА – 5,39±0,96 нмоль/гHb; СОД – 0,28±0,09 у.е./мгHb; ГП – 13 НАДФН2/мин x мг белка.

В контрольной группе животных на 8-10 сутки от момента лигирования магистральной вены отмечалось снижение содержания метаболитов оксида азота (11,50±3,16 мкмоль/мл, р0,05), СОД (0,84 ± 0,52 у.е./мг Hb, р>0,05), МДА (17,39 ± 3,541 нмоль/г Hb, рСодержание МДА – интегрального показателя процессов ПОЛ – увеличивается, по-видимому, в результате развития оксидативного стресса на фоне острой ишемии венозной стенки. Одновременно отмечается рост уровня основных ферментов АОС – ГП и СОД, что, вероятно, обусловлено компенсаторной активацией АОС на фоне увеличения активности процессов ПОЛ.

Таким образом, именно динамическое равновесие между процессами ПОЛ и АОС имеет решающее значение в реализации физиологических эффектов NO, либо его вовлечении в каскад патобиохимических реакций с образованием пероксинитрита (ONOO^-).

В контрольной группе животных на протяжении последующего периода наблюдения сохранялся аналогичный биохимический статус, и на момент постановки модели, без статистически значимых изменений, что говорит о стойком нарушении функционального состояния эндотелия при воспроизведении венозного тромбоза.

В группе ПТС на момент постановки модели отмечено снижение уровня метаболитов NO (12,47±2,83 мкмоль/мл, р0,05) и ГП (21,25 НАДФН2/мин x мг белка, р>0,05). При последующем применении препарата диосмин отмечено статистически значимое повышение содержания метаболитов NO в сыворотке крови (44,31±15,11 мкмоль/мл), при одновременной нормализации маркеров оксидативного стресса: МДА (4,98±0,64 нмоль/ гHb, р0,05). Повышение уровня метаболитов NO объясняется нормализацией процессов ПОЛ под действием диосмина. Снижение активности основных ферментов АОС, по-видимому, также вызвано снижением уровня оксидативного стресса на фоне фармакологической коррекции.

В группе L-NAME-индуцированной ЭД на момент постановки модели отмечено снижение уровня метаболитов NO (12,02 мкмоль/мл, р0,05).

Подобный эффект объясняется тем, что L-NAME является синтетическим аналогом эндогенных ингибиторов еNOS, которые в физиологических условиях приводят к возникновению оксидативного стресса. На фоне применения препаратов у животных данной группы отмечалось статистически значимое повышение уровня метаболитов NO, понижение уровня МДА, а также понижение активности СОД на протяжении всего периода наблюдения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

С учетом как экспериментальных, так и рандомизированных многоцентровых клинических исследований, можно сделать вывод о несомненном клиническом эффекте биофлавоноидов, в частности диосмина, на течение хронической венозной недостаточности различного генеза за счет воздействия на различные звенья патогенеза, в том числе в значительной степени – на состояние и функцию эндотелия.

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тром-боэмболических осложнений. Флебология. 2010; 4: 2: 1: 2-37.
2. Rabe E., Guex J.J., Puskas A. Epidemiology of chronic venous disorders in geographically diverse populations: results from the Vein Consult Program. International Angiology. 2012; 31: 2: 105-115.
3. Шевченко Ю.Л., Стойко Ю.М., Гудымович В.Г. Современный взгляд на патогенез хронических заболеваний вен нижних конечностей с позиции эндотелиальной дисфункции. Вестник Национального медико-хирургического центра им. Н.И. Пи-рогова. 2011; 6: 1: 24-27.
4. Киричук В.Ф., Глыбочко, Киричук А.И. Дисфункция эндотелия. Саратов: Изд-во СГМУ. 2008; 110.
5. Марков Х.М. Молекулярные механизмы дисфункции сосудистого эндотелия. Кардиология. 2005; 12: 62-72.
6. Небылицин Ю.С., Сушков С.А. Дисфункция эндотелия и её коррекция у пациентов с острым тромбозом глубоких вен нижних конечностей. Флебология. 2010; 4: 2: 135-136.
7. Небылицин Ю.С., Сушков С.А., Солодков А.П. Коррекция окислительного и нитрозилирующего стресса у пациентов с тромбозом глубоких вен нижних конечностей. Новости хирургии. 2010; 18: 1: 52-60.
8. Gohel M.S., Davies A.H. Pharmacological treatment in patients with C4, C5 and C6 venous disease. Phlebology. 2010; 1:35-41.
9. Богачев В.Ю., Голованова О.В., Кузнецов А.Н., Ше-коян А.О. Биофлавоноиды и их значение в ангиологии. Фокус на диосмин. Ангиология и сосудистая хирургия. 2013; 19: 1: 73-80.
10. Калинин Р.Е., Сучков И.А., Мнихович М.В., Новиков А.Н. Структурно-функциональная оценка венозной стенки при моделировании венозного тромбоза и применении микронизированной очищенной фракции флавоноидов. Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. 2014; 50: 2: 82-85.
11 . Scallon C., Bell-Syer S.E., Aziz Z. Flavonoids for treating venous leg ulcers. Cochrane Database Syst. Rev. 2013; 31: 5.
12. De Souza M.D., Cyrino F.Z., Mayall M.R. et al. Benef-cial efects of the micronized purifed favonoid fraction (MPFF, Dafon® 500 mg) on microvascular damage elicited by sclerotherapy. Phlebology. 2014; 15.
13. Heiss C., Dejam A., Kleinbongard P. et al. Acute consumption of favanol-rich cocoa and the reversal of en-dothelial dysfunction in smokers. J. Am. Coll. Cardiol. 2005; 46: 7: 1276-1283.
14. Ferri C., Grassi D. Antioxidants and benefcial micro-vascular efects: ist his the remedy? Hypertension. 2010; 55: 6: 1310-1311.
15. Heiss C., Keen C.L., Kelm M. Flavanols and cardiovascular disease prevention. Eur. Heart. J. 2010; 31: 21: 2583-2592.
16. Heiss C., Jahn S., Taylor M. et al. Improvement of en- dothelial function with dietary favanols is associated with mobilization of circulating angiogenic cells in patients with coronary artery disease. J. Am. Coll. Cardiol. 2010; 56: 3: 218-224.
17 . Rabe E., Guex J.J., Morrison N. et al. Treatment of chronic venous disease with favonoids: recommendations for treatment and further studies. Phlebology. 2013; 28: 6: 308-319.
18. Новиков А.Н. Возможные механизмы эндотелио-тропных эффектов микронизированной очищенной фракции флавоноидов. Наука молодых. 2013; 3: 86-91.
19. Belczak S.Q., Sincos I.R., Campos W. et al. Veno-ac-tive drugs for chronic venous disease: A randomized, double-blind, placebo-controlled parallel-design trial. Phlebology. 2013; 29: 7: 454-460.
20. Cazaubon M. et al. Acceptability, efcacy and safety of two pharmaceutical forms of diosmin 600 mg in patients with chronic venous disease: a randomised comparative multicenter study. Angiology. 2011; 63(2); 121–188.
21. Maksimovič Z.V., Maksimovič M., Jadranin D. et al. Medicamentous treatment of chronic venous insuf-fciency using semisynthetic diosmin– a prospective study. Acta Chir. Iugosl. 2008; 55(4): 53-9.
22. Покровский А.В., Сапелкин С.В. Производные полусинтетического диосмина в лечении больных с хронической венозной недостаточностью - результаты проспективного исследования с применением препарата флебодиа 600. Ангиология и сосудистая хирургия. 2005; 4: 73-79.
23. Шишло В.К., Малинин А.А., Дюржанов А.А. Механизмы противоотечного воздействия биофлаво-ноидов в эксперименте. Ангиология и сосудистая хирургия. 2013; 19: 2.
24. Перечень отечественных производителей лекарственных средств по объему забракованной продукции, выявленной за 2014 год по данным Росздрав-надзора. roszdravnadzor.ru/spec/news/120
25. Coleman C.I., Roberts M.S., Sobieraj D.M. et al. Effect of dosing frequency on chronic cardiovascular disease medication adherence. Curr. Med. Res. Opin. 2012 May; 28(5): 669-80.
26. Graid I., Coleman C.I. et al. Dosing frequency and medication adherence in chronic disease. Journal of Managed Care Pharmacy. vol. 18, No. 7 Sept. 2012; (2012; 18: 7: 527-539).
27. Калинин Р.Е., Сучков И.А., Пшенников А.С., Новиков А.Н. Моделирование и коррекция венозной эндотелиальной дисфункции в эксперименте. Новости хирургии. 2014; 22: 2: 150-154.
28. Калинин Р.Е., Сучков И.А., Новиков А.Н., Пшенников А.С. Варианты экспериментального моделирования венозной эндотелиальной дисфункции: современное состояние проблемы. Российский медико-биологический вестник имени академика И.П.Павлова. 2014; 4: 143-147.

Комментарии