Оценка методик проведения исследований
СтатьиОпубликовано в журнале:
Качественная клиническая практика »» 2 / 2001 Г.И.Сторожаков, Е.А.Малышева
РГМУ, Москва
Ценность исследования определяется целостностью его результатов. Одним из этических оправданий исследований с привлечением людей в качестве испытуемых может служить общественная полезность получаемых научных результатов, позволяющих существенно улучшить методы лечения серьезных заболеваний и усовершенствовать систему здравоохранения. Но если просчеты в методике исследования таковы, что получаемые данные имеют малую достоверность или недостоверны, то риск или даже дискомфорт испытуемых от участия в таком исследовании является этически неоправданным. Поэтому всегда интересен вопрос: "В какой степени исследователь ответствен за экспертизу научной ценности предполагаемого исследования ?" Очевидно, если исследование недостаточно научно обосновано, то оно этически неоправданно, поэтому необходимо определить, являются ли разумными риски, которым подвергают испытуемых, по сравнению с ценностью знаний, которые могут быть получены от проведения исследования. В данной статье предлагается, чтобы существовал не только потенциал критики научных достоинств протоколов (программ) исследований, но и возможность требовать от авторов клинических проектов устранения обнаруженных просчетов. Исследование должно быть спланировано так, чтобы принести достоверные и значимые результаты. Хотя исследователи и не должны быть экспертами по научной методологии или статистике, но они должны разбираться в основных характеристиках экспериментальных проектов и без колебания привлекать экспертов в случаях, когда какие-либо аспекты формы проведения исследовательского проекта являются сомнительными. В этой статье читатель познакомится с базисными элементами и методиками проведения исследований, а также с возникающими на практике вопросами.
Научная методология исследований.
Целью науки является попытка понять физический мир, т.е. описать явления, характеризующие физическую реальность, и, по возможности, определить, предсказать и даже управлять условиями возникновения этих явлений. В основе научного подхода лежит принятие таких философских концепций, как эмпиризм и детерминизм. Ученые принимают за аксиому, что знание возникает из опыта и основывается на наблюдениях за физическими явлениями. Научное понимание должно опираться на систематически объективные наблюдения за физическими явлениями и на аналитические мышления или логические умозаключения. Использованные здесь прилагательные "объективный" и "систематический" являются ключевыми для научного наблюдения. Объективные наблюдения можно получать напрямую, они повторяемы, что позволяет ученым контролировать достоверность работы друг друга. Систематические наблюдения получают при четко сформулированных и, по возможности, контролируемых условиях, поддающихся измерению и оценке. Методология проведения исследований включает инструменты, позволяющие проводить объективные и систематические наблюдения и получать так называемые "эмпирические данные". Эти инструменты гарантируют логичность умозаключений, выводимых из результатов наблюдений.
Для организации своих эмпирических наблюдений ученые развивают теории. Теория - это набор принципов, при помощи которых пытаются объяснить каузальные факторы, лежащие в основе связанных между собой научных наблюдений. Полезность любой теории определяется ее внутренней последовательностью, способностью объяснять существующие данные и точностью предсказания. Для формулировки предсказаний, которые можно проверить опытным путем, ученые используют гипотезы. При этом важно понимать, что истинность научной теории или гипотезы никогда не может быть доказана — она может быть только подкреплена (подтверждена) или не подкреплена (опровергнута) имеющимися в наличии данными.
Биомедицинские исследования можно в широком смысле разделить на два типа: экспериментальные и описательные. В экспериментальном исследовании испытуемые произвольным образом распределяются по группам и подвергаются тщательно контролируемому воздействию экспериментатора, действующего на основании строгой логики, позволяющей делать каузальные умозаключения о результатах исследуемого воздействия. Описательные исследования при всей их объективности и систематичности лишены тщательного контроля, достигавмого произвольным распределением испытуемых и выверенным управлением условиями воздействия. Поэтому, опираясь на описательные исследования, невозможно логическим путем прийти к каузальным умозаключениям.
Наблюдение.
Некоторые виды исследований поведения человека включают только наблюдение за людьми в общественных местах (например, наблюдение за покупательскими привычками). Когда испытуемые являются совершеннолетними, исследования такого типа могут освобождаться от этической экспертизы за исключением случаев, если:
• получаемая информация записывается исследователями таким образом, что позволяет непосредственно или косвенно идентифицировать испытуемых;
• обнародование ответов испытуемых может повлечь за собой риск уголовной или гражданской ответственности испытуемых, нанести ущерб их финансовому положению, положению на работе или репутации.
Для наблюдательных исследований этическая экспертиза требуется только тогда, когда исследователи воздействуют или вмешиваются в сферу активности испытуемых. Например, экспериментатор, изучающий реакции на чрезвычайные обстоятельства, может пожелать изменить среду окружения и проследить за реакциями людей, находящихся в общественном месте. Некоторые исследователи создавали "чрезвычайные ситуации" при помощи единомышленников, изображавших сердечный приступ в метро или жертв ограбления в общественном парке. Реакции прохожих записывались на пленку. Поскольку при этом возникает риск реального несчастного случая или психологиче-ского шока у свидетелей происходящего, подобные исследования должны проходить этическую экспертизу. Аналогичным образом, если наблюдение за людьми будет осуществляться в местах или при обстоятельствах, которые подходят под определение частной жизни, то такое исследование также должно пройти этическую экспертизу.
Анализ письменных источников.
Иногда исследование включает только изучение существующих официальных или частных документов. Если исследователю необходимо знать, изменяется ли частота совершения отдельных видов тяжких преступлений в зависимости от района страны, он может изучить официальные источники, например судебные источники или данные МВД в различных районах страны. Также можно изучать половые, расовые, возрастные и др. преступления. Поскольку подобное исследование использует только информацию, имеющуюся в официальных документах, оно может быть освобождено от этической экспертизы.
С другой стороны, если экспериментатор захотел узнать о факторах риска, вызывающих рак (например, курение, работа в промышленности или семейный анамнез), ему потребовалось бы работать с медицинскими источниками. Такое исследование может быть освобождено от этической экспертизы, если эти источники существовали до начала исследовательского проекта и если исследователь записывает получаемую информацию таким образом, что испытуемых невозможно идентифицировать напрямую, или при помощи идентифицирующих признаков. Если же запись таких идентифицирующих знаков необходима, исследователю потребуется этическая экспертиза, которая помимо прочего должна подтвердить адекватность процедур, обеспечивающих защиту конфиденциальности полученной информации. Следует также учитывать, что исследование письменных источников, проводимое без предварительного согласия испытуемых, затрагивает неприкосновенность личной жизни.
Исследования при помощи опросов и интервью. Опросы и интервью обычно применяются в таких общественных научных дисциплинах, как антропология, экономика, политэкономия, психология, социология, эпидемиология, фармакоэкономика и фар-макоэпидемиология. Они должны гарантировать репрезентативность выборки, т.е. что выбранные для опроса или интервью люди представляют интересующую часть населения (фокус-группу), а также оценку погрешности измерения для статистических методов.
В некоторых исследованиях для получения индивидуальной информации напрямую применяется метод интервью, который в отличие от неформальных бесед в клинических условиях является формализованным, т.е. содержит стандартный набор вопросов, которые задает специально подготовленный исследователь. Инструмент опроса - опросник - постоянно совершенствуется и проходит предварительную проверку на небольшом круге лиц, с тем чтобы исключить из текста двусмысленности или неточности.
Эпидемиологические исследования.
При проведении эпидемиологических исследований часто используются такие личные документы, как истории болезни, в которых могут содержаться данные о работе, вредных привычках, наследственности и т.д., т.е. в эпидемиологических исследованиях действительно возникают проблемы, серьезно затрагивающие неприкосновенность и конфиденциальность личной жизни.
В эпидемиологическом исследовании экспериментатор пытается идентифицировать факторы риска для конкретных заболеваний, или риски, обусловленные конкретными причинами, например окружающей средой или воздействием промышленности. Техника исследования обычно включает анализ письменных источников для выявления потенциальных испытуемых, затем телефонный или личный опрос (интервью) или почтовое отправление опросного листа. В эпидемиологических исследованиях могут быть изучены различные письменные источники (например, медицинские, с места работы, из органов социальной защиты), которые связываются исследователем воедино. Чтобы эпидемиологическое исследование было достоверным, требуется очень высокая степень участия потенциальных испытуемых (не менее 90%). Часто изучаемая в эпидемиологических исследованиях поведенческая составляющая нужна для того, чтобы выявить вероятность отклонений при значительном уровне неучастия. Задача этической экспертизы - это уравновесить потребность в высоком уровне охвата населения, с одной стороны, и необходимость учитывать сложные этические вопросы, встающие в связи с этим, с другой стороны.
При проведении экспертизы эпидемиологического исследования необходимо гарантировать испытуемым, что эпидемиологи принимают адекватные шаги по сохранению конфиденциальности собираемых данных. Для этого нужно, чтобы они конкретизировали, кто будет иметь право доступа к данным, каким образом и на какой стадии исследования информация личного характера будет отделяться от информации другого характера, и будет ли эта личная информация упоминаться в заключительных разделах исследования. Также потребуется тщательное описание инструментов исследования, опросников, для того чтобы убедиться, что еще до начала проведения опроса соблюдается принцип получения информированного согласия испытуемых. Необходимо потребовать от эпидемиологов обосновать предполагаемые риски и пользу каждого конкретного проекта.
Особенности этического рассмотрения эпидемиологического исследования.
Наиболее острый характер в эпидемиологическом исследовании носят такие этические вопросы, как защита неприкосновенности личной жизни испытуемых и конфиденциальность сведении (т.е. уверенность в том, что информация не будет обнародована без разрешения). Даже если испытуемые не несут риска получить ущерб своему здоровью от эпидемиологического исследования, доступ к источникам, на который не было получено согласия, представляет собой вторжение в частную жизнь и может нанести моральный ущерб. Предоставление доступа к этим источникам без предварительного согласия хозяина поднимает вопрос о нарушении этического принципа уважения к личности. В этом случае необходимо обеспечить адекватную защиту интересов испытуемых в плане сохранения конфиденциальности информации. Однако потенциальная возможность нанести ущерб испытуемому остается и в случае, необходимом для получения согласия, личного контакта с исследователем. Простой контакт с потенциальными испытуемыми может нести в себе риск ущерба из-за обостренной чувствительности к обсуждению заболевания или болезненного состояния, которое, как известно, присутствует у испытуемого даже из-за того, что оно стало известно исследователям. Когда испытуемый болен или находится в болезненном состоянии, исследователи могут побеседовать с его родственниками, которые не всегда знают о состоянии больного.
Рассмотрим случай эпидемиологического исследования факторов риска ВИЧ-инфекции. Лица, входящие в группы риска (наркоманы, использующие шприцы, гомосексуалисты, лица с гемофилией), могут испытать серьезное эмоциональное потрясение при предложении обследовать их на ВИЧ-носительство.
Что касается конфиденциальности, то раскрытие информации, собранной в этих эпидемиологических исследованиях, является этической проблемой. Вся информация, получаемая в процессе исследования, является конфиденциальной. Полученные данные должны храниться в надежном месте и иметь ограниченный доступ. Угроза раскрытия сведений, которые могут быть связаны с именем конкретного индивидуума, представляет собой еще один риск нанесения ущерба. При правильно выбранной форме проведения исследования этот риск незначителен. Если опять взять ВИЧ-инфекцию в качестве примера, то понятно, что испытуемые, включаемые в такое исследование, будут обеспокоены конфиденциальностью данных, поскольку нарушение конфиденциальности может повлечь за собой серьезные негативные последствия: потерю работы, изменение отношения со стороны окружающих или возбуждение уголовного дела.
При ВИЧ-исследованиях необходимо обращать внимание на следующее:
• если идентифицирующие признаки не требуются формой проведения исследования, их не следует фиксировать либо записывать отдельно от остальных сведений и хранить в надежном месте. Восстановление связи допускается только при крайней необходимости во благо испытуемого и с его согласия. Участникам испытаний должны быть предоставлены истинные и четкие объяснения об использовании касающейся их информации;
• общий принцип - информация не должна раскрываться без согласия испытуемого. В протоколе (программе) исследования должно быть четко обозначено, кто уполномочен получать доступ к записям с идентифицирующими признаками среди участников проекта и за его пределами.
Другой вопрос: "В какой момент испытуемые должны давать согласие?":
• до отбора, но после первого обращения к ним;
• перед обращением;
• перед получением доступа к источникам.
В целом, когда это возможно, к лицам, которые потенциально могут оказаться в числе испытуемых, следует обращаться через человека, которому они первый раз доверили информацию о себе (чаще лечащего врача).
При использовании идентифицирующих признаков, которые можно связать с личностью испытуемых, каждый испытуемый должен предоставить свое информированное согласие до участия в исследовании за исключением ряда случаев. Освобождение от получения информированного согласия возможно при следующих условиях:
• освобождение не окажет негативного влияния на права и благосостояние испытуемых;
• исследование проводится с минимальным риском;
• исследование практически невозможно провести с получением информированного согласия;
• при первом удобном случае испытуемые будут снабжены всей необходимой информацией.
Следует отметить, что когда исследование включает сбор данных деликатного характера (например, о сексуальных или уголовных действиях), исследователь может попросить этический комитет (ЭК) об освобождении испытуемых от получения письменного согласия.
ЭК может освободить от требования получения исследователем информированного согласия, если обнаружится, что:
• единственным письменным источником, связывающим испытуемого и исследование, будет заявление о согласии, что может увеличить риск потенциального ущерба от нарушения конфиденциальности;
• исследование представляет не более чем минимальный риск нанесения ущерба испытуемым и не включает процедур, для которых в нормальных условиях вне рамок исследования требовалось бы письменное согласие.
Оппоненты вопроса об информированном согласии в эпидемиологических исследованиях сходятся в том, что требуется некоторое смягчение обычных требований к информированному согласию. Когда форма проведения исследования исключает предварительное получение согласия на участие в нем, исследователь может использовать следующую практику: испытуемый впоследствии может выбирать, будут его данные включаться в исследование или нет.
В случаях, когда предусмотрено получение информированного согласия, необходимо рассмотреть ту информацию, которую исследователь предоставит потенциальному испытуемому как при первом обращении, так и в процессе переговоров о получении согласия. Необходимо включать в информацию, доводимую до будущих испытуемых, категорию сведений, которые будут собираться, список лиц с правом доступа к полученным данным, описание мер предосторожности, которые будут приняты, чтобы не допустить раскрытия информации третьим лицам, и появления возможных рисков от такого раскрытия. При использовании идентифицирующих признаков и их последующем хранении испытуемых следует предупреждать об этом, как и о том, будут ли к ним обращаться в дальнейшем. Исследователь также должен выдать испытуемым письменные заверения, что данные, полученные в результате исследования, будут публиковаться только в агрегированном виде и в такой форме, чтобы было невозможно установить личность испытуемых. Кроме того, исследователи должны сообщить испытуемым, на получение какой информации, полученной в результате исследования, они вправе рассчитывать. Например, о наличии заболеваний или болезненных состояний, о которых им раньше не было известно.
Если эпидемиологическое исследование включает работу с уязвимыми группами населения, для этической экспертизы необходимо рассмотреть возможность привлечения лиц, разбирающихся в их проблемах. Консультации с такими людьми могут помочь выявить и решить наиболее сложные в этическом плане вопросы.
Сравнительные исследования больных и здоровых испытуемых.
Популярным видом описательного исследования является сравнение групп больных и здоровых испытуемых. Затем сопоставляют наличие в группах определенных характеристик (например, реакции на лекарственное средство).
В обычном сравнительном исследовании такого рода нет риска физического ущерба, поскольку никакого воздействия на испытуемых не оказывается. Однако подобные исследования могут повлечь за собой юридические риски, например незаконное потребление наркотических лекарственных средств, или психологические риски, когда исследование затрагивает такие травмирующие темы, как потеря ребенка. Поэтому необходимо убедиться в том, что исследователь предпринял адекватные меры для защиты конфиденциальности данных и уважения прав испытуемых (включая право на отказ от участия).
Большинство сравнительных исследований требуют от их организаторов проверки медицинских архивов и интервьюирование испытуемых или их ближайших родственников. Такого рода исследование может потребовать тщательной этической экспертизы, которая должна удостовериться в получении адекватного информированного согласия. Те сравнительные исследования, которые ограничиваются только изучением существующих письменных источников, могут быть подвергнуты поверхностной этической экспертизе или вообще освобождению от нее.
Проспективные исследования.
Проспективное исследование предназначено для наблюдения за событиями (например, заболеваниями, поведенческими или физиологическими реакциями), которые могут возникнуть после идентификации испытуемых. Все контролируемые клинические испытания являются проспективными.
В лонгитьюдных (продолжительных) исследованиях в течение длительного срока наблюдается один или несколько контингентов испытуемых. Продолжительность исследования может устанавливаться в его начале, однако в дальнейшем сроки могут пересматриваться. Например, несколько широкомасштабных лонгитьюдных исследований, первоначальной целью которых было исследование детей, постепенно переросли в исследования испытуемых после достижения ими совершеннолетия, а затем и старости.
Люди, участвующие в долгосрочных исследованиях, иногда подразделяются на тех, кто был подвержен и не был подвержен определенным факторам риска до начала исследования. Например, исследование заболеваемости работников какой-либо отрасли промышленности, сравнивающее их с группой лиц, не работающих в данной отрасли (контрольная группа), но соответствующих по возрастным, половым критериям, вредным привычкам и другим значимым факторам.
Широко известное Фрэмингемское исследование, начатое в 50-х гг., мониторировало распространенность поражения коронарной артерии у более чем 5000 человек, которые проходили обследование каждые два года в течение 20 лет. Это исследование позволило выявить важную взаимосвязь между определенными факторами (курение, избыточная масса тела, питание, высокое артериальное давление) и развитием сердечно-сосудистых заболеваний.
Клинические испытания.
Клиническое испытание является важным инструментом исследования, предназначенным для проверки на людях безопасности и эффективности применения новых лекарств, медицинской техники, методов лечения или профилактических мероприятий путем сравнения двух и более видов вмешательства или режимов.
Клинические испытания можно использовать для оценки большинства видов лечения или профилактических действий. Клинические испытания (иногда их называют "клинические исследования") являются контролируемыми (одна группа испытуемых проходит под наблюдением курс лечения, тогда как другая группа испытуемых проходит другой курс или вообще не получает лечения), причем испытуемые набираются в основную или контрольную группы случайным образом - методом рандомизации. Испытания могут проводиться "слепым" или "двойным слепым" методом, когда-либо исследователь, либо испытуемые, либо и те и другие до окончания лечения не знают о принадлежности к той или иной группе. Рандомизировайные клинические испытания порождают много этических вопросов. Одним из основных этических соображений, возникающих в этой связи, является вопрос справедливости. Если из предварительных исследований известно, что испытываемая терапия превосходит имеющиеся на сегодняшний день альтернативные терапии, назначать испытуемым худшее лечение не этично. Более того, было бы не этично проводить клиническое испытание, сравнивая два вида лечения, когда известен третий вид терапии, превосходящий один или оба вида лечения, если только не существует какой-либо причины, в силу которой указанная терапия не может оказаться полезной для изучаемой группы. Следовательно, исследователи перед началом рандомизированного клинического испытания должны быть в состоянии честно выдвинуть нулевую гипотезу (также называемую "теоретическим противовесом", т.е. предположить, что результаты воздействия на испытуемых терапии А - проверяемой не будут отличаться от воздействия на них терапии Б - контрольной). Если использовать несколько более широкое понятие "клиническое равновесие", рандомизированное клиническое исследование может быть оправдано, если имеется или возможен спор между экспертами-членами клинического сообщества по вопросу о том, какая из двух и более терапий является превосходящей по всем значимым аспектам. Более того, испытание должно быть проведено таким образом, чтобы его успешное проведение достоверно продемонстрировало, какая из терапий лучше. Результаты успешного клинического испытания должны быть достаточно убедительными, чтобы прекратить дискуссию терапевтов. Метод лечения, применяемый в контрольной группе, должен быть из числа лучших стандартных видов терапии, доступных на момент лечения болезненного состояния.
Использование плацебо.
Плацебо может применяться в клинических испытаниях, когда не имеется или не доступен альтернативный вид терапии. Также плацебо может назначаться, если у исследователя имеется уверенность в том, что предыдущая лекарственная терапия, получаемая пациентом, может повлиять на результаты исследования. В таких случаях плацебо назначается на короткий период, необходимый для выведения из организма предыдущего лекарства — так называемый "ликвидационный", или "от-мывочный" период. Необходимо тщательно рассмотреть исследования, в которых предполагается применять плацебо, чтобы убедиться в том, что его использование оправдано, дополнительно не привносит существенного риска, испытуемых не заставляют обманным путем поверить, будто они принимают ак-тивнодействующее средство.
Однако в случае заболеваний с летальным исходом или серьезно ослабляющих организм больного (как в случае с ВИЧ) использование в контрольной группе плацебо вместо препаратов активного действия заставляет серьезно задуматься. Массовая гибель людей от ВИЧ-инфекции породила серьезную дискуссию о формах проведения клинических испытаний и о необходимости получать от них максимальный эффект на каждом этапе испытания. Плацебо не должно применяться в контрольной группе при стандартном лечении, превосходство которого над использованием плацебо было убедительно доказано. Высказывалась точка зрения, что плацебо можно применять в контрольной группе, когда исследуемый метод лечения имеет сомнительную эффективность или обладает известными серьезными неблагоприятными реакциями. Применение плацебо в контролируемых клинических испытаниях должно быть оправдано позитивными результатами анализа соотношения риск/польза, кроме того, испытуемые должны быть полностью осведомлены о возможных рисках от включения в плацебо-группу. Существует общее мнение, что продолжительное нахождение испытуемых в группе плацебо является неэтичным при наличии убедительных свидетельств в поддержку эффективности испытываемой терапии. Когда имеются достаточные свидетельства либо благоприятного терапевтического эффекта, либо неприемлемых неблагоприятных реакций, клинические испытания должны быть остановлены или в их протоколы (программы) должны быть внесены изменения (поправки).
Некоторые испытания лекарств включают период, в течение которого перед началом исследования все испытуемые принимают только плацебо, т.е. отмывоч-ный период. Задачами такой "отмывки" являются:
• окончание действия любых других лекарств, которые испытуемый мог принимать до начала испытаний, с тем, чтобы наблюдать эффект действия только испытываемого лекарства;
• знакомство с тем, выполняет ли испытуемый правила приема лекарств (соблюдение режима лечения);
• выяснение какие испытуемые являются "плацебо-респондерами", т.е. демонстрирующими более сильный эффект от применения плацебо.
В некоторых протоколах (программах) исследователи планируют не включать тех испытуемых, которые показали либо недостаточное соблюдение режима, либо слишком высокую реакцию на плацебо. Риски, связанные с отменой активной терапии во время периода "плацебо-отмывки" должны внимательно изучаться. При этом с особой осторожностью следует подходить к включению испытуемых, уязвимых к прекращению эффективной терапии, остановка которой могла бы причинить им ущерб. В исследованиях, включающих "отмывочный" период, испытуемые должны быть предупреждены о том, что на некоторой стадии испытания они будут подвергаться воздействию плацебо. При этом только исследователи, а не испытуемые будут знать, когда именно происходит прием плацебо с целью промывки, так что на этой стадии исследование должно носить характер "простого слепого" исследования.
Информированное согласие.
Как и во всех проспективных исследованиях, в рандомизированных клинических испытаниях информированное согласие имеет особую важность. Необходимо проконтролировать, чтобы информированное согласие испытуемые получали на всех стадиях исследования (например, в моменты изменения протокола исследования, введения новых процедур, появления новой информации - о рисках, неблагоприятном эффекте или при выявлении токсичности). В таких случаях общего согласия, даваемого в начале исследования, будет недостаточно. Поскольку при проведении долгосрочного исследования испытуемые могут забыть о ключевых аспектах испытания, периодически следует подтверждать их согласие.
Несмотря на то, что испытуемых можно держать в неведении относительно принадлежности к той или иной группе (при "слепых" методах исследования и в исследованиях с плацебо), они все-таки должны получить до начала исследования четкую и полную информацию о форме его проведения, методе назначения в группы лечения (включая возможность попадания в различные группы), о возможных видах воздействия и их последствиях. Этические соображения требуют, чтобы испытуемых информировали, что распределение по группам будет производиться случайным методом, а также о том, что одним из последствий участия в эксперименте может стать получение менее эффективного лечения в одной из групп.
Испытуемые должны быть полностью осведомлены о возможности получения экспериментального лечения. Например, при наличии двух групп испытуемых, экспериментальной и контрольной, и случайном распределении в них, пациентов следует предупредить, что с вероятностью 50% они могут получить экспериментальную терапию и с вероятностью 50% - альтернативную терапию.
Если альтернативная терапия является плацебо-терапией, испытуемые должны быть предупреждены об этом. Факт предупреждения испытуемых об использовании в исследовании плацебо и о возможности их попадания в плацебо-группу снимает этический аргумент о введении в заблуждение участников исследования. Кроме того, испытуемым должно быть сообщено о том, кто будет владеть информацией о применении плацебо и активных препаратов. Например, при двойных слепых исследованиях испытуемых следует информировать о том, что ни они, ни исследователь не будут знать, кто получает плацебо, а кто экспериментальную терапию.
Поскольку назначение того или иного вида воздействия правомочно только после получения предварительного согласия, испытуемого следует ознакомить со всеми возможными альтернативами воздействия, а также с имеющейся информацией относительно их эффективности и безопасности. Будущих испытуемых необходимо предупредить о том, не является ли их участие в исследовании препятствием для участия в других программах или курсах терапии, которые могли бы быть им полезны и до какой степени это ограничение рискованно.
Вопрос о более основательном согласии будущих испытуемых на участие в клинических испытаниях заключается в сообщении им о рисках и некоторых аспектах исходов, в которых нет уверенности. Это особенно касается испытаний фазы I, при которых впервые проверяется на людях безопасность новой терапии. Необходимо удостовериться в том, что эти риски и неясные моменты полностью раскрыты будущим испытуемым, а также в том, что снабжение информацией испытуемых будет продолжаться в течение всего периода исследования. С этим же связан вопрос о выборе испытуемых. Особенно уязвимые испытуемые, например безнадежно больные, возможно, с большей вероятностью, чем остальные, захотят подвергнуться большим рискам в надежде на благоприятный результат экспериментального лечения. Необходимо гарантировать защиту интересов таких испытуемых, требуя от исследователей полного раскрытия информации о рисках и пользе лечения. Уязвимые испытуемые не должны исключаться из исследований только на основании их уязвимости, ибо подобный подход означал бы лишение их возможности получения благоприятного эффекта от экспериментальных курсов терапии.
Идентификация и набор испытуемых.
Далее речь пойдет о методах идентификации и набора испытуемых и рассмотрении этих методов, что особенно важно при эпидемиологических исследованиях.
Использование письменных источников для идентификации испытуемых.
Необходимо нести ответственность за справедливый выбор испытуемых для исследования. Выполняя эту обязанность, требуется изучить методы набора испытуемых. Часто испытуемых с конкретными заболеваниями можно идентифицировать при помощи каких-либо письменных источников. Испытуемые для контрольной группы могут быть набраны из той же группы населения, что и основные испытуемые (так всегда происходит при рандомизированных клинических исследованиях). Это могут быть больные, состояние которых не связано с исследуемым заболеванием, или просто добровольцы. Потенциальных испытуемых можно идентифицировать по записям, хранящимся в медицинских учреждениях. При идентификации потенциальных испытуемых с помощью медицинских и других источников, не являющихся открытыми, необходимо удостовериться, что соблюдаются следующие условия:
• исследователь получил разрешение лечебного учреждения на доступ к подобным источникам;
• исследователь отчетливо сознает и понимает свою ответственность за соблюдение конфиденциальности полученных данных.
Иногда в эпидемиологическом исследовании необходимо просмотреть тысячи медицинских записей, чтобы выявить весьма малое число подходящих для исследования пациентов. В настоящее время еще не достигнуто единства мнений по вопросу о том, необходимо ли исследователю получить согласие всех пациентов, чьи записи он будет просматривать, или только тех немногих, которые отобраны для исследования. В некоторых случаях альтернативой может служить отдел статистики при медицинском учреждении, уже имеющий доступ к данным. Отдел статистики может изучить источники и выявить подходящих испытуемых, а затем вести разговор о получении их согласия на участие в исследовании. При наличии систем автоматизированного хранения историй болезней идентификация подходящих испытуемых может проходить легче, не требуя просмотра всех записей. Однако если записи не компьютеризированы, необходимо решить, на каких условиях можно разрешить ученому просмотр тысяч медицинских или других личных записей в поиске ограниченного числа подходящих субъектов. Одним из факторов, который надо учитывать, является степень конфиденциальности информации, которая может оказаться в записях. Например, идет ли речь о переломе лодыжки или об абортах? О лечении ангины или венерической болезни? Другим фактором, который необходимо принимать во внимание, является характер информации, которую исследователь желает получить от лиц, избранных в качестве испытуемых.
В некоторых странах лечебные учреждения извещают своих пациентов в момент начала лечения о том, что:
• их история болезни может потребоваться для исследовательских целей;
• приняты меры предосторожности, гарантирующие уважение и защиту конфиденциальности записей при их использовании исследователями.
Некоторые медицинские учреждения в момент приема пациентам предоставляют возможность согласиться или отказаться от согласия использовать их историю болезни. Для исследований, проводимых в больницах, перед обращением к потенциальному испытуемому требуется получить разрешение его лечащего врача, особенно когда могут существовать медицинские или эмоциональные противопоказания на его участие. Если пациент является потенциальным испытуемым и находится в больнице, кто-то из персонала больницы может предупредить его о предстоящем приглашении к участию в исследовании или, что чаще, сам исследователь может напрямую обратиться к этому пациенту после консультации с его лечащим врачом.
Если пациент уже выписался из больницы, то можно рассмотреть несколько вариантов:
- во-первых, исследователь может направить пациенту письмо с описанием целей исследования и просьбой ответить почтовой открыткой, соглашается ли он участвовать в нем. Эффективность подобной методики зависит от числа полученных ответов;
- во-вторых, можно пригласить пациента участвовать в исследовании, направив ему письмо и предложив отослать открытку (или позвонить) только в случае отказа участвовать. Если ответ не получен, исследователь может обратиться непосредственно к этому лицу. Данный метод менее предпочтителен, поскольку он требует от потенциального испытуемого предпринять активное действие, чтобы избежать участия в исследовании, и не предусматривает других путей выхода из ситуации. В результате субъекты могут без своего желания оказаться участниками исследования, если, например, они не получили письмо, не умеют читать или не поняли инструкцию. Этот подход также ставит проблему вторжения в частную жизнь для некоторых видов исследований (например, с заболеваниями, передаваемыми половым путем, психологическими недугами, пристрастием к наркотикам или алкоголю);
- в-третьих, часто используемый подход заключается в том, что лечащий врач пациента, а не исследователь, направляет ему письмо с информацией об исследовании и приглашением принять в нем участие. Метод может хорошо сработать только при относительно небольшом числе врачей, участвующих в исследовании и желающих сотрудничать с исследователем. В этом случае следует ожидать высокого процента ответов, поскольку пациент часто считает важным для себя факт обращения к нему лечащего врача. Необходимо рассмотреть следующий вопрос: "Не приведет ли применение указанного метода к принуждению или избыточному влиянию на потенциальных испытуемых?";
- в-четвертых, исследователь сам может направить письмо потенциальному испытуемому с объяснением целей и приглашением потенциального испытуемого для беседы. Поскольку здесь имеет место обмен мнениями между субъектом и исследователем, этот метод позволяет испытуемому принять информированное решение о своем участии. Несмотря на то, что и здесь есть риск давления со стороны исследователя, в целом такой метод помогает испытуемому лучше понять цели исследования, важность своего участия, процедуры защиты конфиденциальности, что будет от него требоваться как от участника. При использовании данного подхода процент ответов обычно самый высокий, хотя люди иногда негативно относятся к наличию у исследователя прямого доступа к их именам, адресам и телефонам, особенно при исследовании деликатных тем, поэтому в этом отношении должна проявляться чуткость.
Реклама, предназначенная для набора испытуемых.
Один из методов набора испытуемых заключается в использовании рекламных объявлений (отправляемых по почте или публикуемых в газетах и журналах). Сама по себе практика рекламы для набора испытуемых не вызывает возражений. Тем не менее, при использовании рекламы требуется изучить информацию, содержащуюся в рекламных текстах, а также способ их подачи для определения, обеспечивает ли процедура набора испытуемых их адекватную защиту. Этическая экспертиза необходима для того, чтобы гарантировать, что публикуемая информация не вводит испытуемых в заблуждение, особенно когда исследованию подлежат лица с острыми или тяжелыми физическими или психическими заболеваниями, или лица, находящиеся в неблагоприятном экономическом или образовательном статусе.
Любые рекламные объявления по набору испытуемых должны ограничиваться следующей информацией:
• название организации, проводящей исследование и/или фамилию, имя и отчество клинического исследователя и его адрес;
• задачи исследования в краткой форме, критерии подбора испытуемых;
• недвусмысленное и правдивое описание поощрения испытуемых за участие в исследовании (например, денежные компенсации или бесплатное лечение);
• место проведения исследования и контактное лицо для получения дополнительной информации.
Если исследование включает изучение действия лекарств или приборов, не следует применять утверждение об их безопасности или эффективности или о том, что действие этих лекарств или приборов равнозначно или превосходит действие любых других лекарств или приборов.
Оплата испытуемым за их участие в исследовании.
Другой метод набора испытуемых в исследования - оплата за их участие. Для испытуемых может не являться чем-то необычным оплата за их участие в исследованиях, особенно при изучении лекарств или приборов на добровольцах. В таких случаях необходимо рассмотреть как объем платежа, так и предлагаемый метод оплаты, чтобы убедиться в том, что они не приводят к принуждению или излишнему стимулированию. Например, подобные проблемы могут возникнуть, если весь объем платежа предусматривается к оплате после завершения исследования или если вознаграждение необычайно велико. Вознаграждение должно лишь отражать степень риска, неудобства и дискомфорта, связанные с исследованием, и не должно излишне стимулировать пациентов на участие.
Распределение испытуемых в экспериментальную и контрольную группы.
Выбор формы проведения исследования зависит от целей и характера исследования. Хорошая методология предполагает такую форму его проведения, которая сводит к минимуму погрешности как в распределении в группы лечения (например, при помощи рандомизации), так и в оценке полученных результатов.
Существует несколько путей появления погрешжь стей в исследовании. Исследователь может излишне надеяться на успех одного из видов лечения или на истинность конкретной гипотезы. Эти ожидания могут бессознательно отразиться на его оценке полученных результатов. Чтобы не допустить этого, применяется метод проведения контролируемых исследований, в которых испытуемые разбиваются, по меньшей мере, на две группы: 1) пациенты, получающие экспериментальное лечение (экспериментальная группа или группа лечения), 2) пациенты, не получающие лечение (контрольная группа).
Рандомизация.
Чтобы минимизировать возможность сознательного или неосознанного подбора какого-то одного типа испытуемых в экспериментальную группу (например, наиболее образованных или наиболее здоровых), применяется признанная практика случайного распределения испытуемых в экспериментальную и контрольную группы. Этическим оправданием и предпосылкой использования случайного распределения является возможность разумного применения нулевой гипотезы (т.е. предположения о том, что эффект от участия в экспериментальной и контрольной группах является одинаковым).
Иногда испытуемые попадают в экспериментальную или контрольную группу с самого начала своего участия в исследовании и остаются в этих группах до его завершения. Такая форма проведения исследования называется "параллельным контролем". С другой стороны, иногда для каждого испытуемого проводят сравнение с самим собой путем прохождения через оба режима — сначала экспериментального лечения, а затем в контрольной группе или наоборот. Такая "перекрестная" модель исследования может оказаться полезной, поскольку уменьшает вариабельность (каждый испытуемый получает и экспериментальное, и контрольное лечение) и требует меньшее количество испытуемых.
Для адекватного применения перекрестного метода необходимо соблюдение нескольких условий:
• во-первых, патологическое состояние или заболевание должно быть устойчивым и, даже при улучшении состояния, не излечиваться полностью путем экспериментального или контрольного лечения;
• во-вторых, при смене лечения и переходе испытуемого в другую группу не должно возникать эффекта "переноса" (например, при изучении лекарств должно пройти достаточно времени, чтобы исчезли все следы первого вида лечения, прежде чем переходить ко второму).
К сожалению, очень часто весьма трудно доказать, что эти условия выполняются.
Независимо от формы проведения исследования наиболее распространенным методом в большинстве контролируемых испытаний является метод случайного распределения в лечебные группы. Рандомизация более предпочтительна, поскольку исключает сохраняющиеся в других методах погрешности при подборе испытуемых для определенного вида лечения.
Поочередное распределение в ту или иную группы каждого последующего испытуемого, который дает на это свое согласие, или распределение испытуемых по лечебным группам в зависимости от даты поступления в больницу не являются подлинно случайными методами распределения.
В ситуации, когда ход развития болезни (при доступном в настоящий момент стандартном лечении) настолько очевиден или хорошо известен, что применение рандомизации не является этически возможным, альтернативу может составить метод исторического контроля или контроля по архивной статистике. В таких контролируемых исследованиях состояние испытуемых сравнивается с их собственным состоянием в прошлом при предшествующем виде лечения. Если известно, например о 80% летальном исходе некоего заболевания, а обычная терапия отсутствует, то экспериментальное лечение с хорошими шансами на успех (например, достигнутыми в исследованиях на животных) можно было бы предложить всем подходящим испытуемым, выявленным исследователями. Если нулевая гипотеза не может быть разумно применена, то просить испытуемых согласиться с распределением в контрольную группу (без лечения) может быть этически неприемлемо.
В некоторых случаях использование исторического контроля может привести исследователей к ошибочным выводам. Поскольку изменяющиеся в ходе лечения стандарты гигиены, образа жизни и здравоохранения могут явно повлиять на ход лечения, применение исторического метода для демонстрации эффективности нового метода лечения может направить исследователей по ложному пути. Таким методом особенно трудно установить наличие слабо выраженного эффекта терапии.
Плацебо.
Чтобы свести к минимуму возможность погрешностей, вызываемых влиянием убеждений или надежд исследователя на оценку им реально получаемых данных, исследователей можно держать в неведении о том, кто именно из испытуемых включен в каждую лечебную группу. Аналогичным образом надежды испытуемых на излечение или их боязнь побочных реакций могут вызвать у них улучшение состояния или негативную реакцию, не связанные с испытываемым лечением. Более того, считается общепризнанным, что у значительного числа пациентов улучшение состояния наступает независимо от лечения. Для уменьшения вероятности воздействия на реакцию испытуемых субъективных факторов, общепринятой практикой стало не сообщать испытуемым, является ли лечение, которое они получают, экспериментальным или контрольным. В клинических исследованиях испытуемым из контрольной группы могут назначить либо обычное лечение, либо, если таковое не доступно или не адекватно, плацебо. Использование плацебо считается неприемлемым, если имеется эффективная терапия, которую испытуемые могли бы получить для облегчения острых симптомов или уменьшения интенсивности тяжелого болезненного состояния.
Когда и исследователь, и испытуемые не знают о назначениях лечения, эта форма проведения исследования называется "двойным слепым" методом исследования. Во всех случаях, когда исследователь находится в неведении о лечении, которое получают испытуемые, важно, чтобы эта информация была легко доступна, если это становится необходимо для защиты здоровья и благополучия испытуемого (например, в случае серьезной негативной реакции или резкого ухудшения состояния пациента). Поэтому исследователи обычно назначают независимое лицо с доступом к кодам, шифрующим идентичность испытуемых, которым назначено то или иное лечение. Этому независимому лицу дается право в случае возникновения чрезвычайной ситуации вскрыть код, идентифицирующий испытуемых. Более предпочтителен другой способ - хранение идентифицирующей информации в специально маркированных непрозрачных одноразовых конвертах. Исследователь в случае необходимости будет иметь оперативный доступ к необходимой информации, а невозможность вновь запечатать конверт обяжет его внести обоснование вскрытия кодов в индивидуальную регистрационную карту исследования. Описанные процедуры позволяют назначать лечение, не нарушая скрытого характера исследования. Порядок реализации подобных процедур должен быть указан в протоколе (программе) исследования.
