Метаболические эффекты гормональных контрацептивов

Комментарии

Проф. И.В.Кузнецова ММА им. И.М.Сеченова

1. Сегодня в арсенале врача имеется достаточно широкий спектр препаратов для гормональной контрацепции. Гормональные препараты различаются по пути введения, по составу, по дозам содержащихся в них препаратов. В состав гормональных контрацептивов входят прогестины (синтетические прогестагены) - это основа гормональной контрацепции, в комбинированные средства входит этинилэстрадиол. Каждый из компонентов обеспечивает противозачаточный эффект, а также обладает рядом дополнительных свойств, обусловливающих благоприятное и неблагоприятное системное воздействие.
Компоненты гормональных контрацептивов
Эстроген Прогестаген
  • Этинилэстрадиол входит в состав комбинированных оральных и парентеральных контрацептивов (пластырь, вагинальное кольцо)
  • Обеспечивает контроль маточных кровотечений
  • Потенцирует контрацептивный эффект прогестинов
  • Прогестины (синтетические про геста гены) - основа гормональной контрацепции
  • Прогестины обеспечивают контрацептивный эффект благодаря подавлению овуляции, влиянию на эндометрий и сгущению цервикальной слизи
  • 2. Этинилэстрадиол, будучи по своей структуре сходным с эндогенным эстрадиолом, свои метаболические эффекты реализует через печень. В печени этинилэстрадиол стимулирует синтез белков. Это его свойство имеет и положительные и отрицательные стороны. К положительным результатам можно отнести увеличение синтеза апобелков липопротеинов, что в результате приводит к улучшению липидного профиля крови. Также положительным действием считают увеличение количества транспортных белков, в том числе увеличение синтеза половых стероидов связывающего глобулина (ПССГ). К сожалению, увеличивается также синтез белков свертывания крови, что может приводить к увеличению риска тромбозов. Увеличение синтеза в печени ангиотензиногена стимулирует ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), что приводит к задержке жидкости, повышению артериального давления и другим эффектам, связанным с избытком альдостерона.
    Метаболические эффекты этинилэстрадиола

    3. Этинилэстрадиол влияет на синтез триглицеридов, повышая их содержание в крови, увеличивает секрецию желчи и нарушает кинетику желчевыводящих путей, что увеличивает риск холестаза. Также этинилэстрадиол повышает секрецию инсулина клетками поджелудочной железы, что, возможно, ведет к формированию инсулинорезистентности и нарушению толерантности к глюкозе. Все эффекты этинилэстрадиола дозозависимы. В отсутствие дополнительных факторов риска негативное влияние этинилэстрадиола на метаболизм в дозе, не превышающей 35 мкг, не имеет клинического значения.
    Неблагоприятные эффекты этинилэстрадиола
    Влияние на углеводный обмен
  • Нарушение толерантности к глюкозе
  • Влияние на систему гемостаза
  • Влияние на РААС
  • Влияние на синтез триглецеридов
  • Влияние на печень и желчные пути
  • Тромботические осложнения
  • Артериальная гипертензия
  • Холестаз
  • Побочные эффекты, связанные с задержкой жидкости
  • 4. Традиционно прогестины делятся на три группы:
  • производные тестостерона "старые" (линестренол, левоноргестрел, гестоден, дезогестрел, норгестимат) и "новый" прогестаген диеногест, не содержащий этинильной группы и не имеющий андрогенного эффекта;
  • производные прогесторона (ципротерон, дигидрогестерон, хлормадинон медроксипрогестерона ацетат);
  • производные спиролактона (дроспиренон). Прогестины, так же как и естественный прогестерон, вызывают секреторную трансформацию стимулированного эстрогеном (пролиферативного) эндометрия. Этот эффект реализуется при взаимодействии синтетических прогестагенов с прогестероновыми рецепторами эндометрия. Помимо прогестагенного эффекта прогестины имеют "остаточные" (парциальные, или частичные) эффекты: андрогенный, антиандрогенный, антиминералокортикоидный, глюкокортикоидный и эстрогенный.
  • Прогестины: "дерево эффектов"

    ЛНГ - левоноргестрел
    ДЗГ - дезогестрел
    ГСД - гестоден
    МПА - медроксипрогестерона ацетат
    НЭТА - норэтистерона ацетат
    ЦПА - ципротерона ацетат
    ДНГ- диеногест
    5. Главным образом, андрогенный эффект свойственен. Частичным андрогенным эффектом обладает и медроксипрогестерона ацетат. Андрогенный эффект может проявиться в появлении андрогензависимых симптомов - акне, себореи, увеличении массы тела, в снижении толерантности к углеводам. Избыток андрогенных влияний приводит к перераспределению жировой ткани у женщин по андроидному типу. Висцеральный жир более чувствителен к катехоламинам, менее чувствителен к инсулину по сравнению с глютеофеморальным жиром. Висцеральное ожирение ассоциировано с повышением резистентности к инсулину. Формирующаяся инсулинорезистентность приводит к компенсаторной гиперинсулинемии (ГИ). ГИ ведет к снижению синтеза половых стероидосвязывающих глобулинов (ПССГ) печенью, что увеличивает избыток андрогенных влияний. В комбинированных препаратах этинилэстрадиол компенсирует зависимое от инсулина снижение ПССГ, но противостоять перераспределению жировой ткани он не может.
    Остаточная андрогенная активность и инсулинорезистентность

    6. Влияние прогестагенов на жировой обмен в первую очередь зависит от наличия у них остаточной андрогенной активности, уменьшающей благоприятное действие эстрогенов. Андрогены ведут себя как антагонисты эстрогенов, повышая активность печеночной липазы, экспрессию печеночных скэвенджер-рецепторов типа 1 класса В (SRB-1), препятствуя эстрогензависимому синтезу апобелков липопротеинов в печени. Результатом этого влияния становится снижение общего холестерина (ХС), снижение ХС липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), еще большее снижение ХС липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) и снижение триглицеридов в плазме крови. Липидный профиль на фоне применения прогестинов с андрогенной активностью ухудшается за счет изменения соотношения ХС ЛПВП (фактор защиты эндотелия) и ХС ЛПНП в сторону повышения содержания ЛПНП, что компенсируется действием этинилэстрадиола в составе КОК.
    Половые гормоны и жировой обмен

    7. На фоне применения прогестинов с остаточной андрогенной активностью снижаются активность фактора VII свертываемости крови и уровень протромбина, что отражает прокоагулянтные свойства крови. Вместе с тем усиливаются антикоагулянтные свойства за счет повышения белка S и профибринолитические свойства за счет повышения тканевого активатора плазминогена. Таким образом, в совокупности влияние прогестинов на гемостаз можно обозначить как слабое, но антикоагуляционное и фибринолитическое противодействие тромбогенному потенциалу этинилэстрадиола.
    Прогестины с андрогенной активностью и свертывающая система крови

    8. Выраженность андрогенного эффекта у разных прогестинов разная. Высокоандрогенные прогестины (левоноргестрел, гестоден, дезогестрел) не сопоставимы по выраженности андрогенной активности с эндогенным тестостероном. Парентеральный путь введения гормональных контрацептивов снижает остаточную андрогенную активность. Этинилэстрадиол частично нивелирует андрогенный эффект прогестинов. Прогестины с остаточной андрогенной активностью вызывают побочные реакции со стороны кожи, которые компенсируются антиандрогенным действием комбинированных препаратов. При применении прогестинов со слабой остаточной андрогенной активностью у здоровых женщин влияние на метаболизм клинически не значимо, но должно приниматься во внимание при индивидуальном подборе контрацептивного средства.
    Факторы, влияющие на выраженность остаточной андрогенной активности


    Goerentzhlener G. Drugs of Today 2001; 37 (Suppl.C); 1-8.
    Schindler et al. Classification and pharmacology of progestins. Maturites 46S1. 2003; 7-16
    Wiegratz I, Kuhl H. TRENDS in Endocrinology and Metabolism 2004;15(6).
    9. Практически все КОК могут использоваться с целью снижения андрогенных влияний, так как прогестин снижает секрецию лютеинизирующего гормона (ЛГ) и снижается биогенный синтез тестостерона, а этинилэстрадиол оказывает дополнительный антиандрогенный эффект за счет увеличения синтеза ПССГ.
    Антиандрогенный эффект комбинированных контрацептивов
    Прямое антиандрогенное действие прогестана (конкурентная блокада рецепторов) Уменьшение активности 5а-редуктаэы под действием прогестина Уменьшение синтеза тестостерона в яичниках (антигонадотропный эффект прогестинов)

    Уменьшение андрогеизависимых симптомов

    + антиандрогенный эффект эгинилэстрадиола(влияние на синтез ПССГ)

    10. Глюкокортикоидный эффект у прогестагенов выражен слабо, он связан с воздействием на углеводный и водно-солевой обмен. Глюкокортикоидный эффект свойственен ципротерона ацетату (ЦПА), медроксипрогестерона ацетату (МПА), хлормадинона ацетату (ХМА). При длительном введении этих препаратов в больших дозах может возникнуть инсулинорезистентность (прогестерон способен связываться с рецепторами глюкокортикоидов, контраинсулярное действие которых известно), возможны тенденция к увеличению артериального давления, задержка жидкости и прибавка массы тела. В случае применения таких прогестинов без эстрогенного прикрытия снижается минеральная плотность костной ткани.
    Глюкокортикоидный эффект прогестинов
  • Инсулинорезистентность
  • Снижение минеральной плотности костной ткани
  • Артериальная гипертензия
  • Задержка жидкости
  • Прибавка массы тела
  • Нарушение толерантности к глюкозе
  • 11. Антиальдостероновый (антиминералокортикоидный) эффект свойствен только дроспиренону. Он является клинически благоприятным, так как противодействует активации системы ренин-ангиотензинальдостерон, которая происходит под влиянием этинилэстрадиола. Этинилэстрадиол стимулирует выработку ангиотензиногена, увеличивая тем самым уровни ренина и ангиотензина II, которые, в свою очередь, стимулируют выработку альдостерона в коре надпочечников. Посредством этого эстрогены способствуют задержке натрия, воды. В нормальном менструальном цикле антиминералокортикоидный эффект эндогенного прогестерона компенсирует действие альдостерона и стабилизирует состояние ренин-ангиотензиновой системы. Среди всех синтетических гестагенов антиминералокортикоидным действием обладает только дроспиренон. Антиминералокортикоидный эффект прогестинов благоприятен с позиций метаболизма и может рассматриваться как протективный и противодействующий эффекту этинилэстрадиола при наличии риска избыточных альдостероновых влияний. Назначая гормональные препараты, мы должны очень хорошо осознавать, что собой представляют метаболические эффекты гормональных средств, и учитывать индивидуальный организм каждой женщины.
    Антиминералокортикоидный эффект

    12. Избыток альдостерона оказывает органоповреждающее действие. В почках избыток альдостерона ведет к потере калия, магния и задержке жидкости. Связывание альдостерона с рецепторами в головном мозге ведет к формированию артериальной гипертензии центрального генеза. Воздействие альдостерона на рецепторы в миокарде приводит к формированию фиброза и гипертрофии левого желудочка. В тканях сосудов повышенное содержание альдостерона приводит к периваскулярному фиброзу, эндотелиальной дисфункции, дисфункции барорецепторов и провоцирует тромбогенез.
    Органоповреждающий эффект избытка альдостерона
  • Центральная гипертензия
  • Потеря калия
  • Потеря магния
  • Задержка жидкости
  • Фиброз
  • Гипертрофия левого желудочка
  • Периваскулярный фиброз
  • Эндотелиальная дисфункция
  • Тромбогенез
  • Дисфункция барорецепторов
  • Повышение артериального давления
  • Аритмии
  • Риск внезапной смерти
  • 1 ноября 2010 г.
    Комментарии (видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
    Если Вы медицинский специалист, войдите или зарегистрируйтесь
    
    МЕДИ РУ в: МЕДИ РУ на YouTube МЕДИ РУ в Twitter МЕДИ РУ на FaceBook МЕДИ РУ вКонтакте Яндекс.Метрика