​Задача трёх тел. Масталгия при «неопухолевой» гиперпролактинемии: причины и тактика ведения

Авторы: Тамара Викторовна Овсянникова, докт. мед. наук, проф., проф. кафедры акушерства, гинекологии и репродуктивной медицины ФНМО Медицинского института РУДН; Ольга Анатольевна Раевская, канд. мед. наук, StatusPraesens (Москва).
Опубликовано в журнале StatusPraesens #4 [79] 08; 2021: с. 99.

Ночное небо, звёзды, планеты... Будучи одной из самых древних наук, астрономия всегда привлекала внимание людей. Понимание законов физики приоткрывает тайну небесных сфер, но тесты небесной механики остаются одними из самых сложных. Например, задача трёх тел определяет в пространстве их движение относительно друг друга. Солнце, Земля и Луна взаимодействуют по закону тяготения Ньютона, но динамика каждого из них хаотична и нерегулярна, поэтому точно узнать начальные скорости и координаты объектов — весьма затруднительно. Тем не менее известно как минимум 21 решение этой задачи.

Если попытаться примерить физико-математические законы на медицину и женское здоровье, станет понятно: похожие «задачи трёх тел» возникают и здесь. Когда «комета» гипофиза оставляет за собой шлейф гиперпролактинемии — он немедленно охватывает такие «планеты» репродуктивной системы, как молочная железа и яичники, а планирование диагностического алгоритма требует астрономической точности. Если же без разбора использовать все доступные методы, пострадает не только материально-экономическая составляющая процесса.

Вверх по оси
Алгоритм обследования и лечения при синдроме гиперпролактинемии*Вывод: Следование простому алгоритму диагностики позволяет акушерам-гинекологам выявить истинную причину гиперпролактинемии, а во многих случаях — помочь пациентке самостоятельно, не привлекая эндокринологов.

Рассмотрим на примере масталгии: это состояние нередко связано с гиперпролактинемией, а её в свою очередь провоцируют различные физиологические состояния, стресс, приём препаратов и некоторые заболевания. Коррекцию таких «неполадок» можно рассматривать как профилактическую меру для минимизации риска масталгии: не будет стресса — не будет и гиперпролактинемии и, как следствие, болезненности молочных желёз. Это ли не вариант решения «задачи трёх тел»?

При ведении пациентки с гиперпролактинемией, клиницисту прежде всего нужно разобраться, что именно стало причиной этого состояния, особенно если показатель повышен незначительно, а также могла ли оно стать виновником жалоб, в частности масталгии.

Если при обследовании установлен ятрогенный характер гиперпролактинемии, необходимо устранить проблемный «искусственный спутник»: отменить или заменить лекарственный препарат, нормализовать режим сна и отдыха, преодолеть стрессовые факторы.

Однако нередки ситуации, когда при повторном анализе крови концентрация пролактина соответствует нормальным показателям, при этом жалобы на боль в молочной железе сохраняются. Где искать причины масталгии? Вариантов ведения женщин с гиперпролактинемией и болью в молочной железе немало — однако найти правильный можно, лишь учитывая все существующие переменные.

Гормональный руководитель
Пролактин — один из наиболее значимых гормонов репродуктивной системы. Исключительная плейотропность функций привела к тому, что в 1960-х годах его едва не переименовали в «версатилин» или «омнипотин»³³. И пусть он официально так и не стал пептидом разнообразия или всемогущества, его биологические эффекты исчисляются сотнями³⁴.

Рецепторы этого гормона расположены в различных органах, и при взаимодействии с ними он выполняет важнейшие функции.

• Готовит молочные железы к лактации.
• Стимулирует образование молока в послеродовом периоде.
• Поддерживает существование жёлтого тела и образование прогестерона за счёт обеспечения синтеза холестерина.
• Синхронизирует созревание фолликула и овуляцию (совместно с гонадотропинами).
• Регулирует объём и состав амниотической жидкости во время беременности.
• Участвует в водно-солевом обмене.

Кроме того, пролактин обладает гипотензивным и жиромобилизующим действием, усиливает синтез белка, участвует в реализации материнского инстинкта и других функциях. В числе факторов, определяющих активность этого гормона, — дофамин и состояние его рецепторов, тиреотропный гормон, а также секреция гонадолиберина, тиреоидных гормонов, глюкокортикоидов и других веществ⁵⁰.

Неудивительно, что даже латентное повышение концентрации пролактина в крови женщины влечёт за собой множество патологических эффектов, в том числе и в главном органе-мишени — молочной железе. Стойкая гиперпролактинемия имитирует функциональные изменения при ранней беременности, стимулируя гландулярную пролиферацию и вызывая болевые ощущения^35,36. Даже преходящие «скачки» продукции этого пептида в ответ на стресс или иные стимулы, особенно выраженные в лютеиновую фазу менструального цикла, способствуют задержке жидкости в тканях, что может обусловливать предменструальную болезненность и напряжение молочных желёз³⁷.

Диагностические «ловушки» и особенности интерпретации результатов
При незначительном увеличении концентрации пролактина в первую очередь необходимо исключить ошибку на этапе подготовки и сдачи анализа. Существует целый перечень состояний, когда повышение этого гормона совершенно физиологично. Его синтез провоцируют:

• приём пищи, особенно белковой;
• сон — независимо от времени суток;
• физическая нагрузка;
• состояние гипогликемии;
• акт сосания или раздражения сосков молочной железы;
• стресс;
• половой акт;
• ряд медицинских манипуляций, хирургических вмешательств.

Следует уточнить у пациентки, не был ли анализ сдан в позднюю фолликулиновую или лютеиновую фазу, поскольку известно, что концентрация пролактина увеличивается вместе с уровнем лютеинизирующего гормона. Кроме того, необходимо исключить беременность (самую частую причину гиперпролактинемии!), а также уточнить у пациентки, принимает ли она какие-либо лекарственные препараты.

В рутинной практике врач может столкнуться с расхождением клинической картины и результатов лабораторных анализов, когда ожидаемый уровень пролактина не соответствует симптоматике. Существует два возможных объяснения подобным нестыковкам: нормопролактинемическая галакторея и Hook-эффект (ложноотрицательное определение уровня пролактина).

Hook-эффект (англ. «эффект крюка») — лабораторный феномен, при котором определяемая концентрация пролактина нормальна или чуть повышена при очень высоких истинных значениях⁵⁷. Возникновение ошибки обусловлено тем, что тест-система просто не может распознать огромное количество гормона и выдаёт заниженный результат.

Иногда выявляют нормальное содержание пролактина при наличии клинической симптоматики — выделений из сосков. В этой ситуации говорят о нормопролактинемической галакторее. Необходимо собрать анамнез, исключить приём препаратов, снижающих синтез дофамина в гипоталамусе или блокирующих дофаминовые рецепторы, стимуляцию маммарной ткани, дуктэктазию. Пациентке рекомендуют УЗИ молочных желёз; отделяемое из сосков направляют на цитологическое исследование для исключения онкологических процессов. Часто сецернирующие протоки сопутствуют доброкачественной дисплазии молочной железы, не связанной с гиперпролактинемией.

В активном поиске причин
Гиперпролактинемия может быть идиопатической, но чаще всего причину этого нарушения реально установить. Более того, у одной пациентки нередко диагностируют сразу несколько заболеваний или состояний, которые послужили причиной (или следствием!) повышения концентрации пролактина.

Учитывая физиологические факторы стимуляции секреции пролактина, нужно быть уверенным, что женщина перед взятием крови:

• не посещала спортивный зал накануне вечером или утром;
• не голодала накануне, но пришла натощак;
• хорошо переносит процедуру взятия крови;
• не имела полового контакта прошедшей ночью или утром;
• сделала тест на беременность, который показал отрицательный результат, если у пациентки задержка менструального цикла более 2 нед или аменорея;
• пришла сдавать кровь в раннюю фолликулиновую фазу (до 7-го дня при 28—30-дневном цикле), если у женщины сохранён ритм менструаций;
• не осматривала себе утром грудь и не пальпировала её, не посещала акушера-гинеколога перед взятием крови;
• не курила утром.

При соблюдении всех вышеперечисленных условий с позиций доказательной медицины достаточно однократного измерения концентрации пролактина. Однако большинство российских экспертов рекомендуют как минимум двукратное определение уровня гормона, поскольку не всегда есть уверенность, что пациентка правильно сдала анализ.

Если при повторном исследовании повышенная концентрация сохраняется, как и жалоба на масталгию, необходимо исключить следующие заболевания и патологические состояния.

В физиологических условиях секреция пролактина имеет циркадный (суточный) характер, и первым шагом к развитию стойкой гиперпролактинемии может служить, например, нарушение суточного ритма, десинхроноз, смена часовых поясов, выраженный стресс.

Известно много лекарственных средств, которые могут обладать пролактинстимулирующим действием. Это нейролептики, противорвотные препараты, антагонисты гистаминовых Н2-рецепторов, антагонисты кальция, эстрогены и др. Однако далеко не всегда их приём служит пусковым механизмом гиперпролактинемии. Для выяснения причины повышения гормона эксперты американского Эндокринологического общества (Endocrine society) рекомендуют отменить препарат на 3 дня и повторно обследовать пациентку⁴⁵. Если лекарственное средство не может быть отменено или гиперпролактинемия не связана с началом приёма медикамента, необходимо выполнить магнитно-резонансную томографию гипофиза.

Разнообразие молекулярных форм
У большинства пациенток до 90% пролактина представлено мономерными молекулами. Однако у части женщин преобладает высокомолекулярная фракция — так называемый макропролактин. Его молекулярная масса составляет 100—150 кДа, что значительно больше по сравнению с 23 кДа мономерного пролактина. Эта фракция нестойко связывается со специфическими рецепторами, но активно взаимодействует с иммунореактивными метками тестовых наборов.

Почти 20% эпизодов гиперпролактинемии сопряжены именно с повышением выработки макропролактина, и исключение этого биохимического феномена — необходимая составляющая обследования⁴⁴. Изолированную макропролактинемию лечить не нужно.

Однако до того времени, пока не будет установлен характер гиперпролактинемии, или даже при подтверждении макропролактинемии у особо тревожных пациенток можно назначить растительный препарат, обладающий дофаминергическим действием, например «Мастодинон». Экстракт прутняка обыкновенного, который входит в его состав, эффективен не только при незначительных колебаниях пролактина, но и при болевом синдроме в области молочных желёз⁵⁸. В эксперименте in vitro была подтверждена способность основного компонента связываться с опиоидными рецепторами, что оказывает обезболивающий эффект и устраняет психологические нарушения (тревогу, снижение настроения)⁵⁹'⁶⁰.

[ При незначительном увеличении уровня пролактина нужно исключить ошибку на этапе подготовки и сдачи анализа. Есть целый перечень состояний, когда повышение этого гормона совершенно физиологично. ]

Гиперпролактинемия в ответ на приём антипсихотических препаратов клинически значима для акушеров-гинекологов, поскольку она более выражена у женщин, чем у мужчин⁴⁶. Причём в таких ситуациях повышен именно биоактивный мономерный пролактин⁴⁷.

Испанский междисциплинарный консенсус по ведению ятрогенной гиперпролактинемии (2017) рекомендует определять уровень пролактина у всех пациентов, получающих антипсихотики⁴⁸. При выраженных клинических проявлениях гиперпролактинемии решение принимают совместно с психиатром. В этой ситуации есть пять терапевтических стратегий.

• Снижение дозы антипсихотика — наиболее простой подход, но он ассоциирован с риском обострения психического заболевания.
• Замена препарата с высоким риском гиперпролактинемии на препарат с низким (арипипразол, кветиапин, оланзапин, зипрасидон) должна быть выполнена с осторожностью, поскольку велика вероятность резкого обострения психоза⁴⁹.
• Добавление арипипразола — рассматривают как более безопасный подход, хотя применение комбинации антипсихотиков может повысить риск иных нежелательных явлений;
• Добавление агонистов дофамина может привести к обострению психоза, повышая частоту галлюцинаций и агрессивность пациентов (эту стратегию рекомендуют выбирать лишь при строгом контроле).
• Альтернативный подход к лечению основного заболевания.

Гиперпролактинемия может быть ассоциирована с гиперандрогенией³⁸. Она даже способна имитировать синдром поликистоза яичников (СПКЯ)³⁹. Традиционно её рассматривают как один из диагнозов исключения при диагностике СПКЯ, но эти состояния часто встречаются вместе. Большинство экспертов полагает, что эти самые распространённые причины ановуляторного бесплодия патогенетически независимы^40,41. Тем не менее гиперпролактинемия при СПКЯ может быть одной из составляющих этого синдрома как итог комплекса гормональных нарушений, включая высокий уровень тестостерона, а также, возможно, дофаминовую недостаточность⁴².

При сборе анамнеза важно помнить, что масталгия даже при приёме гормональных средств — комбинированных оральных контрацептивов (КОК) или препаратов менопаузальной гормональной терапии — чаще обусловлена иными причинами, и ятрогенный характер болей правильнее рассматривать как диагноз исключения.

Нежелательные симптомы наблюдают чаще в начале применения препаратов (как правило, в первые 1—2 мес), что в большей степени связано с влиянием эстрогенов. Они ингибируют активность тирозингидроксилазы, приводя к уменьшению продукции эндогенного дофамина и увеличению секреции пролактина, активизируют экспрессию гена, отвечающего за его синтез. Эстрогены также сенсибилизируют лактотрофы к стимулирующим влияниям других пролактин-рилизинг-факторов⁹. Таким пациенткам с большой вероятностью успеха можно назначить фитопрепараты с витексом священным, позволяющие «примирить» молочные железы с КОК.

Гиперпролактинемия может развиться после установления внутриматочной системы (ВМС) за счёт внепитуитарной выработки этого гормона в эндометрии, реагирующем на инородное тело. В этой ситуации следует удалить ВМС и при необходимости проконсультировать пациентку по поводу подбора иного метода контрацепции.

При отсутствии каких-либо причин повышения пролактина пациентку ведут в соответствии с клиническими рекомендациями «Гиперпролактинемия»⁶¹.

Когда расчёты не сошлись
Если при повторном анализе крови показатель пролактина выявлен в пределах референсных значений, необходимо исключить другие причины масталгии. Важно помнить, что однократное повышение концентрации гормона могло быть связано либо с ошибками при сдаче анализа, либо с внешним воздействием на молочные железы из-за выраженной болезненности (вследствие стимуляции сосков и области ареолы).

В целом болезненность в области молочных желёз возникает у 70—80% женщин на протяжении жизни² (и далеко не всегда при этом повышен пролактин!). Как правило, она носит циклический характер (у 2/3 всех пациенток) и обусловлена изменением концентрации половых гормонов.

Обычно за несколько дней до начала менструального цикла наблюдают некоторое уплотнение и отёк тканей. При этом незначительный дискомфорт или лёгкую болезненность, не снижающие качество жизни, считают физиологичными признаками³.

Циклическая масталгия может быть симптомом предменструального синдрома (ПМС), которым страдает приблизительно половина женщин во всём мире¹⁵. При ПМС маммарные боли могут быть очень выраженными — у 10—20% выявляют болевой синдром повышенной интенсивности, негативно сказывающийся не только на физическом состоянии женщины, ограничивая её трудоспособность, но и на психологическом, вызывая социальную дезадаптацию^15,31.

[ У некоторых женщин гиперпролактинемия может развиться после установления внутриматочной системы за счёт внепитуитарной выработки этого гормона в эндометрии, реагирующем на инородное тело. ]

Кроме того, циклическая масталгия — одна из наиболее распространённых жалоб при доброкачественных дисплазиях молочных желёз (ДДМЖ). Хотя данные, подтверждающие связь масталгии при ДДМЖ с повышением опасности рака, противоречивы, в отношении страдающих ею пациенток следует проявлять онконастороженность у ДДМЖ и РМЖ есть общие факторы риска.

У трети женщин отмечают нециклическую масталгию. Она может возникать в результате мастита, травм и даже тромбофлебита. При большом размере молочных желёз боль может быть обусловлена растяжением связок Купера.

Выделяют также экстрамаммарную масталгию — не связанную с молочными железами боль в области грудной клетки. В этом случае для точной диагностики заболевания часто необходимо направить пациентку на консультацию к смежным специалистам. Возможны следующие варианты⁵.

• Травмы грудной клетки.
• Патологические изменения позвоночного столба.
• Заболевания жёлчных путей, лёгких, желудочно-кишечного тракта.
• Межрёберная невралгия.
• Перерастяжение большой грудной мышцы.
• Синдром Титце*.

Определённую роль при возникновении и усилении болевого синдрома могут играть пищевые пристрастия. Пациентки с масталгией чаще сообщают о пристрастии к фастфуду и десертным блюдам, при этом их физическая активность обычно значительно ниже, чем у женщин, не предъявляющих этой жалобы. Неудивительно, что показатели индекса массы тела в этих когортах также имеют соответствующие различия¹⁶.

* Впервые описан немецким хирургом Александром Титце (Alexander Tietze) в 1921 году³². Для него характерно наличие неспецифического обратимого болезненного отёка в области хряща II и/или III рёбер. У 80% людей поражение одностороннее, ограничено одним хрящом. Боль обычно имеет чёткую локализацию, однако возможна иррадиация по всей передней поверхности грудной клетки, в предплечье и шею⁴.

Табакокурение может увеличивать вероятность масталгии за счёт повышения концентрации адреналина¹⁷. Стресс и тревожность способны привести к хроническому течению болевого синдрома и снижению эффективности терапии^18,19. А длительный стресс в свою очередь может вызвать стойкую гиперпролактинемию с соответствующей симптоматикой.

В поиске универсальных решений
Лечение масталгии, как и болевого синдрома любой другой локализации, требует комплексного подхода. Чем дольше сохраняется эта жалоба, тем труднее она поддаётся коррекции. Именно поэтому, кроме терапии основного заболевания, необходимо разъяснить пациентке важность мероприятий, способствующих успешному саногенезу. В частности, следует рекомендовать женщине придерживаться активного (с учётом физических возможностей) образа жизни, отказаться от вредных привычек, проанализировать пищевые пристрастия. Не последнюю роль в поддержании масталгии играет уровень тревожности по поводу рака: после исключения опухолевого процесса у 78—85% женщин наблюдают выраженное улучшение состояния²⁵.

Кроме того, рекомендации по ношению комфортного, обеспечивающего хорошую поддержку белья целесообразно давать всем без исключения пациенткам как для профилактики масталгии, так и для уменьшения её проявления. Нестероидные противовоспалительные препараты могут быть весьма эффективны, однако длительность их применения ограничена ввиду риска осложнений, в частности со стороны желудочно-кишечного тракта. При наличии ограничений в питании (например, у вегетарианок) и подозрении на гиповитаминоз следует рассмотреть назначение витаминов и минералов.

[ Определённую роль в возникновении и усилении болевого синдрома могут играть пищевые предпочтения: пациентки с масталгией гораздо чаще сообщают о пристрастии к фастфуду и десертным блюдам. ]

Согласно клиническим рекомендациям, посвящённым ведению пациенток с ДДМЖ²⁶, при масталгии целесообразно назначать средства, в состав которых входит витекс священный (Vitex agnus-castus, прутняк обыкновенный). Например, фитопрепарат «Мастодинон». Он продемонстрировал свою эффективность во многих клинических исследованиях, а также зарекомендовал себя в качестве «прикрывающего лечения» у женщин, принимающих КОК.

Так, при сравнении эффективности комплексного фитопрепарата и витамина Е у пациенток, предъявляющих жалобы на масталгию на фоне КОК, через 1 мес выявили снижение интенсивности боли с 4 до 2,7 балла в группе приёма растительного препарата (основной) и с 4,4 до и 3,6 балла в группе витамина Е. Через 2 мес лечения этот показатель составил 1,6 и 2,5 балла соответственно³⁰. После завершения лечения эффект был достигнут у 89,7% участниц основной группы.

Этот фитопрепарат также устраняет гиперпролактинемию в период менопаузального перехода. При сравнении растительного дофаминомиметика с бромокриптином в исследовании отечественных специалистов было отмечено снижение уровня пролактина через 24 нед в обеих группах (для фитопрепарата: -244±95,8 мЕД/мл, р<0,001; для агониста дофамина: -226,4±101,5 мЕД/мл, р<0,001).

Клинически это было выражено в снижении степени тяжести масталгии с 92 до 37% в группе растительного препарата и с 92 до 47% — в группе бромокриптина (межгрупповое различие p>0,05). При одинаковой эффективности обоих средств авторы отметили значительно лучшую переносимость препарата на основе витекса — всего 7% нежелательных явлений по сравнению с 60% в группе бромокриптина⁵⁵.

SP уже писал о возможностях использования препаратов витекса священного в терапии ПМС*. Российских клинических рекомендаций по ведению этого состояния пока не разработано, поэтому можно обратить внимание на зарубежные гайдлайны. В частности, швейцарский междисциплинарный консенсус по лечению предменструальных расстройств расценивает эти фитопрепараты как весьма эффективные, рекомендуя их в качестве первой линии терапии, и только при отсутствии эффекта после 2-3 мес лечения — переходить к другим средствам⁵⁶.

Основной механизм действия Vitex agnus-castus — стимуляция D2-рецепторов передней доли гипофиза содержащимися в растении биологически активными веществами — дитерпенами. Это приводит к сокращению продукции аденозинмонофосфата и повышению выработки дофамина, ингибирующего секрецию пролактина. В результате происходит регресс патологических процессов в молочной железе и купирование болевого синдрома.

Препараты витекса священного можно назначать при функциональной гиперпролактинемии (не более 1500 мМЕ/л, или 71 нг/мл), поскольку они оказывают дофаминергическое влияние на гипоталамо-гипофизарную систему. «Мастодинон» активно применяют в гинекологической эндокринологии при патологических состояниях, обусловленных ослаблением влияния дофамина на аденогипофиз, таких как гиперпролактинемия, ДДМЖ, нарушение менструального цикла, ПМС и бесплодие.

Помимо Vitex agnus-castus в состав препарата входят экстракты стеблелиста, цикламена, игнации, ириса и лилии. Они обеспечивают комплексное воздействие при различных нарушениях в работе репродуктивной системы. Это позволяет не только достичь снижения концентрации пролактина, но и оказать лечебное воздействие на другие причины и механизмы, вызывающие боль в области молочных желёз, а также устранить сопутствующую психовегетативную симптоматику^29,62. При более высоких показателях следует обязательно установить причину повышения пролактина и направить пациентку на консультацию к эндокринологу.

Несмотря на то что в распоряжении акушеров-гинекологов появился удобный инструмент в виде стандартов оказания помощи и протоколов ведения, клиническое мышление имеет важнейшее значение для практикующего специалиста. Гиперпролактинемия — как раз такой случай. Важно правильно интерпретировать результаты анализов, а также знать тонкости ведения пациенток даже с незначительными отклонениями этого показателя от референсных значений и болевым синдромом в области молочных желёз на фоне повышения этого гормона.

У большинства пациенток масталгия проходит самостоятельно и не вызывает значимого снижения качества жизни. К сожалению, иногда боль может быть достаточно выраженной, вызывать беспокойство, физический и психологический дискомфорт. Если появление симптома совпало с назначением лекарственных препаратов, крайне важно вовремя модифицировать тактику ведения, чтобы не допустить отказа женщины от терапии в тех ситуациях, когда она действительно показана.

* Ледина А. В. Предменструальный синдром: арсенал терапевтических возможностей // StatusPraesens. Гинекология, акушерство, бесплодный брак. 2019. № 2 (55). С. 116-121.

Комментарии