​Пролактин регулирует чувствительность к боли у женщин

Опубликовано в журнале:
Женская клиника, № 1, март, 2022, с. 2–6

Бурчаков Д.И.
НОЧУ ДПО «Высшая медицинская школа», Москва, Российская Федерация.

Резюме. Пролактин усиливает сенситизацию ноцицепторов без повреждения тканей. Этот феномен наблюдается преимущественно у женщин, внося свой вклад в формирование характерно женских болевых синдромов. Стоящий за ним механизм построен на антагонизме двух изоформ рецептора пролактина: PRLR-L и PRLR-S. Вторая из них усиливает возбудимость нейронов, делая ганглии более чувствительными к болевым сигналам. Поэтому повышение уровня пролактина в силу стресса или иных причин способствует усилению боли. Снижение уровня циркулирующего пролактина агонистами дофамина ограничивает этот эффект, тем самым предоставляя новые возможности для терапии боли у женщин. В настоящем обзоре рассмотрен этот механизм, а также данные, касающиеся различных методов регуляции уровня пролактина при мигрени и тазовой боли.
Ключевые слова: пролактин, боль, PRLR, мигрень, эндометриоз.

Prolactin mediates sensitivity to pain in women

Burchakov D.I.
Higher medical school, Private educational institution, Moscow, Russian Federation.

Summary. Prolactin promotes injury-free nociceptor sensitization in females, contributing to pain syndromes highly prevalent in women. This mechanism involves two antagonistic isoforms of prolactin receptor: PRLR-L and PRLR-S. The latter induces neuronal excitability thus making ganglia more sensitive to pain signal. Therefore, an elevation in prolactin level due to stress and other reasons promotes pain. Inhibition of circulating prolactin by dopamine agonists limits this effect, thus providing a new target for female-specific pain treatment. This narrative review discusses this mechanism as well as evidence concerning prolactin regulation in migraine and pelvic pain.
Key words: prolactin, pain, PRLR, migraine, endometriosis.

Введение
Ряд хронических болевых синдромов значительно чаще встречается среди женской части населения (мигрень, фибромиалгия) или возникает исключительно у женщин (эндометриоз-ассоциированная тазовая боль). Механизмы, стоящие за гендерной спецификой боли, пока в основном остаются неясными. Однако новые данные, полученные несколькими исследовательскими группами в 2019-2022 гг., проливают свет на периферическую ноцицепцию. Неожиданно большую роль в организации чувствительности нейронов к боли играет гипофизарный гормон пролактин. Эти данные позволяют совершенно иначе взглянуть на роль умеренной, как правило, стресс-зависимой гиперпролактинемии в патогенезе и в лечении хронической боли у женщин.

Пролактин повышает чувствительность нейронов
Пролактин - плейотропный гормон, который экспрессируется и секретируется в лактотрофных клетках гипофиза (пролактин центрального происхождения) и, по данным некоторых исследований, в тканях на периферии (яичники, эндотелий, жировая ткань) - экст рагипофизарный пролактин (extrapituitary prolactin, ePRL) [1, 2]. Пролактин регулирует функции эндокринной, иммунной и нервной систем. У этого гормона есть своя роль и в патогенезе болевых синдромов, в частности головной боли. Уровень пролактина в крови лабилен и реагирует на физиологические факторы (режим сна, стресс, день менструального цикла, беременность), патологические факторы (гипотиреоз, аденома гипофиза) и фармакотерапию (антипсихотические препараты, прокинетики, морфин) [3]. Есть у пролактина и свой суточный ритм: он достигает пиковых значений в ночное время. У здоровых женщин средний уровень пролактина в сутки составляет около 6,2 нг/мл против 4,1 нг/мл у мужчин (р < 0,0001), а пиковый - 17,4 нг/мл против 9,5 нг/мл (р < 0,0001) [4]. Таким образом, в женской физиологии пролактин играет значительно большую роль, чем в мужской.

Гомеостаз пролактина зависит не от обратной связи органов-мишеней, а от самого пролактина. Он способствует секреции дофамина из клеток трех нейроэндокринных популяций, в первую очередь нейронов тубероинфундибулярного пути (TIDA) [5]. Дофамин, в свою очередь, ограничивает секрецию пролактина из лактотрофных клеток гипофиза. Это так называемая короткая петля обратной связи.

Эффекты пролактина реализуются через рецептор пролактина PRLR, который синтезируется во многих органах организма человека. В нервной системе он также представлен широко, в частности в мозгу и крупных ганглиях (ганглий тройничного нерва, ганглий дорзального корешка) [6]. PRLR представляет собой трансмембранный белок, кодируемый геном Prlr и после сплайсинга существующий в пяти изоформах. Они различаются по длине внутриклеточного домена, и на сегодняшний день лучше всего изучены две изоформы рецептора PRLR-L (Long - длинная) и PRLR-S (Short - короткая). Эти изоформы различаются по функциям и ингибируют активность друг друга. Насколько известно, PRLR-L активирует несколько киназ (JAK2/STAT5, PI3K/AKT, MAPK), регулируя клеточную пролиферацию и дифференциацию. Пролактин снижает экспрессию PRLR-L, тем самым защищая ткани от избыточного пролиферативного эффекта на фоне физиологической гиперпролактинемии. PRLR-S, в свою очередь, регулирует зависящую от пролактина возбудимость нейронов [7]. Этим свойством короткой изоформы рецептора пролактина объясняется его участие в развитии боли.

В исследованиях было показано, что обработка культуры чувствительных нейронов пролактином увеличивает частоту вызванных потенциалов действия и усиливает поток ионов кальция после раздражения клеток капсаицином или ментолом. Этот эффект наблюдается в мужских и женских нейронах, но в женских он значительно сильнее. Судя по имеющимся данным, активация изоформы PRLR-S повышает чувствительность нейронов. Активация изоформы PRLR-L заглушает этот эффект [7]. Таким образом, чувствительность нейронов, в том числе тройничного ганглия и ганглия дорзального корешка, зависит от соотношения активности двух изоформ рецептора пролактина. В первую очередь речь идет о болевой чувствительности, но под влиянием пролактина ганглии, похоже, становятся чувствительными и к другим стимулам. Важно отметить, что экспрессия PRLR регулируется эстрадиолом, что может объяснять ее половой диморфизм, а следовательно, и различную восприимчивость к боли и другим стимулам у мужчин и женщин.

Итак, согласно вышеприведенным данным, пролактин повышает чувствительность, в том числе и болевую. Но этим его вклад в формирование болевого синдрома не ограничивается. В ответ на острое воспаление пролактин поступает в кровь еще из лимфатической ткани и эндотелия [7]. Сливаясь с пролактином центрального происхождения, он стимулирует лимфоциты, макрофаги и нейтрофилы, усиливая секрецию провоспалительных и других цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-1p, ФНО-а) [8]. Так сигнал пролактина участвует в развитии болевого синдрома при стрессе, травме и воспалении.

Рассмотрим доказательства его вклада в патогенез боли при двух распространенных у женщин заболеваниях: мигрени и эндометриозе.

Пролактин повышает чувствительность к триггерам мигрени
Мигрень - заболевание с выраженным половым диморфизмом распространенности. В 2017 г. распространенность мигрени в мире оценивали в 18,1 % (95 % ДИ: 16,8-19,4), или примерно 1,3 млрд человек (95 % ДИ: 16,8-19,4) [9]. Мигрень у женщин встречается в 2-3 раза чаще, чем у мужчин, и в 3-4 раза чаще у женщин после периода полового созревания [1012]. Причина такого различия достоверно неизвестна, обсуждаются генетические, эндокринные и другие факторы. Судя по новым данным, особую роль в патогенезе мигрени у женщин играет пролактин.

Одно из ключевых звеньев патогенеза мигрени -секреция полипептида под название кальцитонин-ген-связанный пептид (КГСП, CGRP). Этот пептид экспрессируется в нейронах ганглия тройничного нерва. По механизму действия КГСП -мощный вазодилататор, действующий на сосуды головного мозга и твердой мозговой оболочки. Инфузия КГСП способна вызвать приступ мигрени, а блокада его сигнала антагонистами рецепторов КГСП снимает боль. Показано, что если культуру клеток ганглия тройничного нерва обработать пролактином, то в ответ на капсаицин клетки выделяют больше КГСП [13].

Опираясь на эти данные, предположим следующее. У женщин более высокий базальный уровень пролактина сенситизирует нейроны ганглия тройничного нерва к стимулам, которые провоцируют выброс КГСП. В результате женщины чаще страдают от мигрени. Эта гипотеза находит косвенное подтверждение в клинических случаях, когда мигрень отступает на фоне лечения агонистами дофамина, которые снижают секрецию пролактина у пациентов с пролактиномой [14]. Возможно, дело просто в уменьшении размеров опухоли? Однако головные боли при опухолях гипофиза зачастую имеют именно функциональный генез, а их интенсивность не всегда коррелирует с размерами опухоли, особенно при микроаденомах. А вот снижение уровня пролактина как раз избавляет таких пациентов и от головной боли [15, 16].

Итак, похоже, что пролактин делает женщину более чувствительной и восприимчивой к факторам, которые провоцируют мигренозную атаку. К ним относят стресс, изменение режима сна, циклические колебания эстрадиола, некоторые виды пищи и др. Стресс повышает уровень пролактина, тем самым снижая порог, переступив который женщина столкнется с приступом мигрени [7]. Но правомочно ли использовать в такой ситуации агонисты рецепторов дофамина (каберголин, бромкриптин)? Да, если у женщины есть на то показания: пролактинома, аменорея на фоне гиперпролактинемии и др. Но что делать, если мы не готовы радикально снижать уровень пролактина или не можем это обосновать? В такой ситуации логично использовать дофаминомиметики растительного происхождения, которые также эффективно снижают уровень пролактина.

Речь идет об экстракте плодов Витекса священного (Vitex agnus-castus), в Российской Федерации доступен как лекарственный препарат Циклодинон®. Это стандартизированный экстракт Витекса священного, который широко применяют при нарушениях менструального цикла, мастодинии, предменструальном синдроме. Циклодинон^® нельзя рассматривать как средство монотерапии или профилактики мигрени у женщин. При этом его допустимо использовать для нормализации уровня пролактина у таких пациенток или при наличии сопутствующей картины предменструального синдрома.

Ambrosini A. и соавт. (2013) оценили эффективность препарата Циклодинон^® в открытом наблюдательном исследовании. 100 женщин (средний возраст 35,3 лет) с мигренью и предменструальным синдромом в течение трех месяцев получали 4 мг экстракта (соответствует 40 мг лекарственного растительного сырья). Из них 47 до начала приема препарата Цикло динон^® уже получали различные средства для профилактики мигрени. На фоне терапии у 72 % пациенток снизилось количество приступов в месяц, у 18 % не изменилось, у 10 % увеличилось. Количество дней в течение месяца, затронутых мигренозной болью, снизилось у 82 % женщин, не изменилось у 12 % и увеличилось у 6 % женщин. Авторы сравнили динамику у женщин, получавших и не получавших профилактику: результаты во всех случаях оказались значимыми (табл. 1) [17].

Таблица 1.

Частота и длительность приступов до и после лечения экстрактом Витекса священного (Циклодинон®) [17]

Пролактин ассоциирован с более интенсивной тазовой болью
Мигрень связана с реакциями нейронов тройничного ганглия. Что же касается тазовой боли, то ее сигнал проходит через ганглии дорзальных корешков. Изучая культуры этих клеток, исследователи пришли к выводам о роли пролактина в сенситизации нейрона. Если ганглии дорзальных корешков в ответ на стресс сильнее проводят боль, то логично предположить, что при хронической тазовой боли у женщин будет выше уровень пролактина.

Lima A.P и соавт. (2006) сравнили уровень маркеров стресса у женщин с эндометриозом и без него. Для этого оценили уровень пролактина и кортизола у 28 женщин с эндометриозом (18 с эндометриозом I—II стадии по ASRM, 10 с эндометриозом III-IV стадии) и у 21 женщины без эндометриоза. Сравнили уровни гормонов в сыворотке, перитонеальной жидкости и фолликулярной жидкости. Оказалось, что у женщин с эндометриозом III-IV стадии уровень пролактина в крови значительно выше: 28,9 ± 2,1 нг/мл против 13,2 ± 2,1 нг/мл (верхний порог референсного диапазона - 25 нг/мл). Выше оказался и уровень кортизола: 20,1 ± 1,3 нг/мл против 10,5 ± 1,4 нг/мл. Уровни гормонов в перитонеальной и фолликулярной жидкости значимо не различались. Такое однократное исследование, конечно, не дает нам полного права судить о причинно-следственной связи, однако ясно, что уровень стресса как биологической реакции повышен при эндометриозе III-IV стадии [18].

Схожие результаты получили Esmaeilzadeh S. и соавт. (2015). В их исследовании сравнили уровень пролактина у 76 женщин с эндометриозом и 79 женщин без эндометриоза. В среднем по группам уровень пролактина отличался так: 23,02 ± 1,25 нг/мл против 17,21 ± 1,22 нг/мл. Более того, уровень пролактина зависел от стадии эндометриоза и был выше у женщин, имеющих III-IV стадию: 16,98 ± 1,29 нг/мл при стадии I; 18,07 ± 1,50 нг/мл при стадии II; 25,59 ± 1,96 нг/мл при стадии III-IV) по сравнению со здоровыми женщинами в контрольной группе (17,21 ± 1,22 нг/мл, p = 0,01[19]).

Могут ли синтетические агонисты дофамина помочь женщинам с хронической тазовой болью, ассоциированной с эндометриозом? Ясного ответа на этот вопрос пока нет. Каберголин и бромокриптин уже исследуют в лабораторных и клинических условиях, в том числе и в России. В частности, Ярмолинская М.И. и соавт. (2020) обнаружили, что у женщин с эндометриозом на фоне монотерапии каберголином наблюдается уменьшение болевой симптоматики. Этот эффект уступал сочетанному применению ка берголина с аГнРГ или каберголина с диеногестом, но имел место [20-22].

Каберголин и бромокриптин пока не имеют соответствующих показаний в инструкции. Поэтому для нормализации уровня пролактина у женщин с дисменореей (которая трактуется как нарушение менструального цикла) допустимо использовать экстракт Витекса священного (BNO 1055, Циклодинон®). Известно, что по своему дофаминергическому эффекту Циклодинон^® в дозе 4 мг в день (соответствует 40 мг лекарственного растительного сырья) соответствует бромокриптину в дозе 2,5 мг в день. В одном рандомизированном сравнительном исследовании оценили влияние бромокриптина и Циклодинона^® на уровень пролактина у женщин с гиперпролактинемией (исключая пациенток с медикаментозной гиперпролактинемией, макропролактиномой и другими эндокринопатиями). В группе Циклодинона^® (n = 20) уровень пролактина снизился с 945,66 ± 173,46 до 529,19 ± 279,65 мМЕ/л (А416,47 ± 248,93), а в группе бромокриптина (n = 20) с 885,04 ± 177,45 до 472,68 ± 265,64 мМЕ/л (412,36 ± 322,78) [23]. Схожие результаты получили отечественные исследователи в популяции пациенток с гиперпролактинемией неопухолевого генеза [24].

Насколько этот эффект значим клинически? Shah hosseini Z. и соавт (2006) оценили эффективность экстракта Витекса священного в лечении дисменореи. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании приняли участие 60 молодых женщин с дисменореей, в том числе тяжелой. В течение трех месяцев они получали экстракт Витекса священного или плацебо. В группе Витекса интенсивность боли снизилась на 70 % [25]. Таким образом, Циклодинон^®, назначенный для контроля умеренно повышенного уровня пролактина у женщины с дисменореей, потенциально может благотворно влиять и на болевую симптоматику.

Заключение
Система PRL/PRLR - новый кандидат для фармакологического контроля боли у женщин. В ближайшие годы в роли фармакотерапии данного вида боли будут апробированы синтетические агонисты рецепторов дофамина, антитела к пролактину и его рецепторам, а также дофаминомиметики растительного происхождения, в частности экстракт Витекса священного (Циклодинон^®). Механизм действия последнего до конца не изучен, в свете последних данных можно предположить, что он связан с десенситизацией чувствительных нейронов на фоне снижения уровня пролактина. На сегодняшний день показания к применению Циклодинона^® включают в себя нарушения менструального цикла, предменструальный синдром и мастодинию. Судя по данным доступных уже сегодня исследований, снижение уровня пролактина у таких пациенток может приводить также к ослаблению болевой симптоматики разной локализации, ассоциированной с менструальным циклом.

Конфликт интересов
Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Информация об авторе
Бурчаков Денис Игоревич, доцент кафедры эндокринологии НОЧУ ДПО «Высшая медицинская школа». ORCID: 0000-0001-9081-9041.
Адрес: 107023, Москва, ул. Малая Семеновская, д. 3А, стр. 2.

Литература

1. Bernard V, Young J, Chanson P, Binart N. New Insights in Prolactin: Pathological Implications. Nat. Rev. Endocrinol. 2015; 11: 265-275.
2. Marano RJ, Ben-Jonathan N. Minireview: Extrapituitary Prolactin: An Update on the Distribution, Regulation, and Functions. Mol. Endocrinol. 2014; 28: 622-633.
3. Gazerani P A Link between Migraine and Prolactin: The Way Forward. Future Sci OA 2021; 7: FSO748.
4. Roelfsema F, Pijl H, Keenan DM, Veldhuis JD. Prolactin Secretion in Healthy Adults Is Determined by Gender, Age and Body Mass Index. PLoS One 2012; 7: e31305.
5. DeMaria JE, Lerant AA, Freeman ME. Prolactin Activates All Three Populations of Hypothalamic Neuroendocrine Dopaminergic Neurons in Ovariec tomized Rats. Brain Res. 1999; 837: 236-241.
6. Patil MJ, Henry MA, Akopian AN. Prolactin Receptor in Regulation of Neuronal Excitability and Channels. Channels 2014; 8: 193-202.
7. Chen Y, Navratilova E, Dodick DW, Porreca F. An Emerging Role for Prolactin in Female-Selective Pain. Trends Neurosci. 2020; 43: 635-648.
8. Goffin V, Binart N, Touraine P, Kelly PA. Prolactin: The New Biology of an Old Hormone. Annu. Rev. Physiol. 2002; 64: 47-67.
9. Al-Hassany L, Haas J, Piccininni M, et al. Giving Researchers a Headache - Sex and Gender Differences in Migraine. Front. Neurol. 2020; 11: 549038.
10. Vetvik KG, Anne MacGregor E. Sex Differences in the Epidemiology, Clinical Features, and Pathophysiology of Migraine. The Lancet Neurology 2017; 16: 76-87.
11. Pavlovic JM, Akcali D, Bolay, et al. Sex-Related Influences in Migraine. J. Neurosci. Res. 2017; 95: 587-593.
12. Allais G, Chiarle G, Sinigaglia S, et al. Gender-Related Differences in Migraine. Neurological Sciences 2020; 41: 429-436.
13. Edvinsson L. Role of CGRP in Migraine. Handb. Exp. Pharmacol. 2019; 255: 121-130.
14. Hartman N, Voron SC, Hershman JM. Resolution of Migraine Following Bromocriptine Treatment of a Prolactinoma (pituitary Microadenoma). Headache 1995; 35: 430-431.
15. Oliveira M. da C, Barea LM, Horn APK, et al. Resolution of Headache after Reduction of Prolactin Levels in Hyperprolactinemic Patients. Arq. Neurop siquiatr. 2020; 78: 28-33.
16. Kallestrup M-M, Kasch H, Osterby T, et al. Prolactinoma-Associated Headache and Dopamine Agonist Treatment. Cephalalgia 2014; 34: 493-502.
17. Ambrosini A, Di Lorenzo C, Coppola G, Pierelli F. Use of Vitex Agnus-Castus in Migrainous Women with Premenstrual Syndrome: An Open-Label Clinical Observation. Acta Neurol. Belg. 2013; 113: 25-29.
18. Lima AP, Moura MD, Rosa e Silva AAM. Prolactin and Cortisol Levels in Women with Endometriosis. Braz. J. Med. Biol. Res. 2006; 39: 1121-1127.
19. Esmaeilzadeh S, Mirabi P, Basirat Z, et al. Association between Endometriosis and Hyperprolactinemia in Infertile Women. Iran. J. Reprod. Med. 2015; 13: 155-160.
20. Andersson JK, Khan Z, Weaver AL, et al. Vaginal Bromocriptine Improves Pain, Menstrual Bleeding and Quality of Life in Women with Adenomyosis: A Pilot Study. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2019; 98: 1341-1350.
21. Ercan CM, Kayaalp O, Cengiz M, et al. Comparison of Efficacy of Bromocriptine and Cabergoline to GnRH Agonist in a Rat Endometriosis Model. Arch. Gynecol. Obstet. 2015; 291: 1103-1111.
22. Yarmolinskaya M, Suslova E, Tkachenko N, et al. Dopamine Agonists as Genital Endometriosis Target Therapy. Gynecol. Endocrinol. 2020; 36: 7-11.
23. Kilicdag EB, Tarim E, Bagis T, et al. Fructus Agni Casti and Bromocriptine for Treatment of Hyperprolactinemia and Mastalgia. Int. J. Gynaecol. Obstet. 2004; 85: 292-293.
24. Сутурина Л.В., Попова Л.Н. Влияние бромокриптина и Циклодинона на клинические симптомы и уровень пролактина у женщин с гиперпролактинемией репродуктивного возраста. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2010; 9: 41-43.
25. Shahhosseini Z, Qh A, Salehi sormaghi MH, et al. Double Blind Study of Anti Primary Dysmenorrhea Effects of Vitagnus. Journal of Mazandaran University of Medical Sciences 2006; 15.

Комментарии