Витекс священный: от античных легенд к нейрофизиологии дофаминергического ответа на стрессовые стимулы
СтатьиОпубликовано в журнале:
Женская клиника, № 1, сентябрь, 2020, с. 17–23
Бурчаков Д.И.1, Ших Е.В.2
1НОЧУ ДПО «Высшая медицинская школа», Москва, Российская Федерация.
2Институт профессионального образования, ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский Университет) Минздрава России, Москва, Российская Федерация.
Резюме. Витекс священный используют в медицине уже две тысячи лет, но только в XX веке нам стали открываться нейрофизиологические механизмы его действия. В данном нарративном обзоре представлена краткая история медицинского применения витекса священного и его многообразных благотворных клинических эффектов. Далее рассматривается устройство центрального дофаминергического ответа на стресс, который можно смягчить с помощью лекарственных средств на основе экстракта плодов витекса священного. Также дан краткий комментарий к текущему состоянию клинических исследований по этой теме.
Ключевые слова: витекс священный, история медицинского применения, дофаминергический ответ на стресс, клинические исследования.
Vitex agnus castus: from the antique legends to neurophysiology of dopaminergic stress response
Burchakov D. I.1, Shikh E. V.2
1Higher medical school, Private educational institution, Moscow, Russian Federation.
2Institute of professional education of I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russian Federation.
Resume. Vitex agnus castus is a herbal medicine with a history spanning two thousand years. But only the 20th century saw the discovery of the neurophysiology behind it’s effects. This narrative review presents a short history of Vitex agnus castus in medicine, it’s beneficial effects aplenty. Next it goes to examine the structure of the central dopaminergic stress response, which can be alleviated by medicine, based on the extract of the fruits of Vitex agnus castus. There is also a comment on the current state of the research in this area.
Key words: Vitex Agnus castus, the history of medical use, the dopaminergic response to stress, clinical studies.
Введение
Витекс священный (Vitex agnus castus) используется в традиционной, народной и специализированной медицине уже две тысячи лет - начиная с эпохи античности. C 1950-х годов экстракты плодов витекса священного начали систематически изучать. Исследователи признают, что точный и полный механизм действия нам неизвестен, хотя бы потому, что в стандартизированных экстрактах содержатся десятки веществ. Желающим ознакомиться с метаболомным анализом экстракта витекса священного рекомендуем соответствующий обзор И.Ю. Торшина и соавторов [1].
В данной статье мы сначала рассмотрим историю витекса священного, которая наглядно показывает, как в разные эпохи врачи эмпирически открывали его возможности в клинике. Далее мы рассмотрим нейрофизиологию дофаминергического ответа ЦНС на стрессовые стимулы. Это позволит понять, почему препараты витекса демонстрируют эффективность в отношении предменструального синдрома и стресс-зависимых нарушений менструального цикла в клинических исследованиях.
Биологическая и медицинская биография витекса священного
Витекс священный - это древовидный куст с длинными матово-зелеными листьями и многочисленными лиловыми цветами. Его небольшие плоды по форме и вкусу напоминают черный перец. Растение обычно растет около рек и водоемов, но при этом неприхотливо и способно расти даже на сухой и каменистой почве. По современной классификации витекс священный относится к семейству Яснотковых (Lamiaceae, Губоцветных). К этому же семейству относятся мелисса, шалфей, розмарин и базилик.
Витекс священный - представитель рода Витекс. Все представители этого рода (Vitex agnus castus, Vitex trifolia, Vitex lucens, Vitex negundo ) являются листопадными или вечнозелеными деревьями и кустарниками. Они схожи по внешнему виду и биохимическим свойствам своих экстрактов. При этом именно витекс священный - наиболее изученный представитель рода, который наиболее широко применяется в фармацевтике.
Витекс священный произрастает преимущественно в субтропиках: на юге Европы, в Средиземноморье, на южном побережье Крыма и Кавказе. Именно в этом ареале сформировалась и развивалась античная культура, ставшая прообразом и предтечей всей европейской цивилизации.
Первыми витекс священный начали использовать древние греки, вившие из него корзины. Они же дали ему имя agnos, или agnos castos, то есть символизирующий целомудрие. Плиний Старший писал, что афинские женщины в дни священного праздника богини Деметры устилали свои ложа листьями растения [2]. В эти дни празднующим женщинам следовало воздерживаться от любовного соития, а эти листья, как тогда считалось, отваживали мужчин. Так растение стало символом священного целомудрия.
Древние римляне дали ему латинское имя vitex, от глагола viere (вить). Под этим же именем он вошел в ботаническую классификацию Карла Линнея, Species plantarum, в 1753 году [3]. За две тысячи лет он обрел и другие названия: витекс обыкновенный, прутняк обыкновенный, Авраамово дерево, целомудренник и монашеский перец. Последнее имя из этого перечня обязано своим происхождением средневековым монахам. Следуя античной легенде, они использовали растение для смирения страстей и в качестве приправы.
История медицинского применения витекса священного. Сегодня экстракт витекса священного воспринимается в первую очередь как дофаминомиметик растительного происхождения. При этом даже беглый анализ истории показывает, что целителям прошлого известны были и другие его свойства. Рассмотрим наиболее заметные вехи развития представлений о действии растения.
В Корпусе Гиппократа и других работах этой эпохи (примерно 400 год до н.э.) витекс священный рекомендовали использовать преимущественно для лечения женских болезней. При этом отмечали, что он способен бороться с воспалением и улучшать заживление ран. В своем трактате «О лекарственных средствах» (De Materia Medica, примерно 55 год н.э.) Диоскорид Педаний расширяет и углубляет эти показания. Диоскорид указывает, что при внутреннем применении, например в сочетании с вином, витекс священный стимулирует выделение материнского молока, ослабляет воспаление матки, благотворно влияет на менструальную функцию. При наружном применении он также ослабляет воспаление и помогает от ран и ядовитых укусов. Помимо перечисленных выше свойств растению уже традиционно приписывали способность смирять избыточное плотское влечение.
После падения Римской империи центр интеллектуальной культуры на многие столетия сместился на Восток. Витекс упоминается в работах АльКинди, основателя арабской философии, примерно в 900 году н.э., а также и в более поздних трактатах, например в 1200 году н.э. В арабском мире витекс священный использовали в первую очередь как успокаивающее средство. Аль-Кинди советовал смешивать его с другими травами, чтобы получить средство, «исцеляющее» безумие, сумасшествие и эпилепсию. В этот же период витекс распространяется за пределы своего естественного ареала. Уже в начале XIII века его используют врачи в Уэльсе.
В период Ренессанса и вплоть до окончания эпохи Нового времени витекс оставался популярным медицинским средством. Он упоминается в трактате известного английского гербалиста Джерарда (1633) как средство от воспаления матки, как средство, стимулирующее менструацию, и как средство от головной боли. По этим же показаниям его широко применяли в Европе XVII-XIX веков. Отметим, что в этот период растение постепенно утрачивало позиции в официальной медицине. Так, например, оно упоминается в первом издании британской Pharmacopoeia Londinensis в 1618 году, но к началу XVIII века надолго пропадает из фармакопей, чтобы вернуться в них уже в XX веке. Зато все эти годы витекс оставался популярным народным средством.
В первой половине XX века витекс священный начали систематически изучать биохимики и фармакологи. Стало очевидно, что известные с античного периода свойства растения обусловлены входящими в его состав молекулами. В 1953 году было проведено первое клиническое исследование экстракта плодов витекса священного, положившее начало его пути в современную гинекологию [4].
Современные препараты витекса священного. В традиционной и народной медицине витекс священный применяется в разных формах: порошок, настойка, отвар и т.д. Используют все части растения: листья, цветы, плоды. Однако официальным лекарственным растительным сырьем является только экстракт плодов витекса священного, из которого производят лекарственные формы в виде таблеток, покрытых оболочкой, или спиртовой раствор [5].
В Российской Федерации экстракт витекса священного представлен в составе нескольких БАД и лекарственного средства «Циклодинон» (компания Bionorica, Германия). С 2018 года «Циклодинон» является препаратом безрецептурного отпуска. Данный препарат используют для лечения нарушений менструального цикла и предменструального синдрома. На фармацевтическом рынке Российской Федерации представлен также препарат «Мастодинон», относящийся согласно регистрационному удостоверению к группе гомеопатических лекарственных препаратов. В составе «Мастодинона» экстракт плодов ви текса священного содержится в десятичном разведении, доступен для количественного определения, в связи с чем препарат следует рассматривать больше в качестве фитотерапевтического средства, нежели гомеопатического. Согласно показаниям к медицинскому применению, основанным на результатах клинических исследований, «Мастодинон» используется для лечения масталгии и диффузных форм доброкачественной дисплазии молочных желез.
Показания к применению лекарственных препаратов экстракта витекса священного базируются на данных клинических исследований и опыте традиционной медицины. К этим показаниям относят предменструальный синдром, нарушения менструального цикла и патологию молочной железы (мастодинию, фиброзно-кистозную мастопатию). В клинической практике витекс священный также применяется для прегравидарной подготовки и в комплексном лечении бесплодия, особенно ассоциированного с дисфункцией желтого тела. В народной медицине, которая в наши дни перекочевала со страниц журналов в интернет и социальные сети, витекс священный также широко обсуждается как средство для лечения симптомов СПКЯ, хотя тому пока нет весомого научного обоснования.
Состав экстракта витекса священного. Торшин И.Ю. и соавт. (2015) указывают, что в состав экстракта витекса священного входят следующие вещества [1]: 1) полифенолы, флавоноиды, О-дифенолы и антоцианы; 2) фитостероиды; 3) иридоидные гликозиды; 4) дитерпеноиды и лигнаны.
В составе витекса священного присутствуют вещества, известные и по другим лекарственным растениям: рутин, лютеолин, апигенин, кемпферол. Особый интерес же представляют вещества, которые характерны именно для рода витекс: витексин, витексилактон, кастицин, агнузид и др. Отметим, что кастицин, например, встречается и в других растениях (Eremophila mitchellii, Pluchea quitoc, Crataegus pinnatifida) [6], но в клинической практике используется именно в составе экстракта витекса священного. Это связано с двумя факторами.
Во-первых, экстракты лекарственных растений подлежат стандартизации. Это необходимо, чтобы гарантировать воспроизводимость фармакодинамического эффекта: только стандартизированный препарат будет раз за разом оказывать схожее по качеству и силе эффекта действие на пациента. Во-вторых, необычайно трудно и дорого создать промышленную производственную цепочку, которая уверенно воспроизводит нужное соотношение компонентов экстракта. Поэтому обеспечить высокие стандарты качества может только производитель, который контролирует все этапы производства: от выращивания сырья до упаковки лекарственных форм.
Отметим, что особенности сырья и производства, в частности применяемые экстрагенты, влияют на массу лекарственной формы и дозу препарата, которая обеспечивает значимый клинический эффект. Например, экстракт Ze 440 формуют в таблетки по 20 мг, а экстракт BNO 1095 - в таблетки по 4 мг. Их эффективность в клинических исследованиях сопоставима [7].
Нейрофизиология дофамина и стресса
Основной механизм действия экстракта витекса священного - дофаминомиметический, то есть он действует как агонист рецепторов дофамина [8]. Чтобы понять механизм действия витекса священного, следует сначала определиться с тем, как устроена и как работает дофаминергическая система. Это позволит более полно интерпретировать данные лабораторных и клинических исследований. У дофамина есть множество функций в головном мозгу и за его пределами. Но в мозгу существует не одна, а как минимум четыре дофаминергических системы. В нейрофизиологии их обычно называют путями [9].
Нигростриарный путь самый мощный из всех, отвечает за инициацию двигательной активности. Повышение активности дофамина в этой системе устраняет гипертонус мышц, избавляет человека от заторможенности и скованности. Если нейроны этого пути гибнут, у человека развивается болезнь Паркинсона.
Мезолимбический и мезокортикальный пути отвечают за регуляцию памяти, эмоций, поведения, ощущения удовольствия и награды. Повышение активности дофамина в нейронах этого пути приводит к тому, что человек чувствует себя более уверенным, более сильным, собранным, внимательным, возбужденным. Если же активность дофамина становится слишком высокой, у человека формируется патологическое возбуждение и падает концентрация внимания, появляется ощущение взвинченности или раздерганности. В крайних случаях гиперактивность этих нейронов вызывает психоз.
Тубероинфундибулярный путь (нейроны TIDA) связывает гипоталамус с гипофизом. Дофамин, который выделяют эти нейроны через портальную систему, достигает лактотрофных клеток гипофиза. Там он связывается с D2-рецепторами дофамина и через них ингибирует аденилатциклазу, снижая уровень цАМФ, и тем самым снижает секрецию пролактина. Этот механизм позволяет удерживать уровень пролактина в физиологических пределах. Отметим, что и сам пролактин по петле отрицательной обратной связи изменяет активность тирозингидроксилазы в нейронах TIDA, повышая активность дофамина [10].
Таким образом, эти пути отвечают за три основные функции дофамина в нервной системе: контролировать движение, контролировать возбуждение, контролировать уровень пролактина. Все эти три функции тесно связаны со стрессовым ответом. Возникает резонный вопрос: если дофамин регулирует ответ на стресс, то почему он также связан с функциями удовольствия и награды? Ответ прост: дофамин повышается в ответ на любые стимулы. Это универсальная реакция, которая помогает и убежать от опасности, и догнать что-то желаемое.
Однако дофаминергические пути реагируют на стимул по-разному. Нигростриарный путь активируется, чтобы человеку было проще двигаться - нападать или убегать. Мезокортикальный и мезолимбический пути также активируются и подстегивают высшую нервную деятельность, чтобы найти выход из ситуации. А вот нейроны TIDA в ответ на стресс снижают свою активность. Как только это происходит, гипофиз получает возможность выделять больше пролактина, что ведет к повышению его содержания в системном кровотоке и реализации адаптогенного эффекта. В частности, такой выброс пролактина активирует иммунную систему и оказывает анксиолитический эффект [11]. Все это -элементы состояния повышенной готовности, которое и является по сути стрессовой реакцией, то есть подготовкой к действиям в условиях стресса.
Отметим, что когда стресс связан с угрозой для жизни, то на первое место выходят другие нейромедиаторы: адреналин и норадреналин. Опосредованный ими стресс помогает физически выжить. Дофамин же в большей степени связан с социальными стрессовыми реакциями. Выделяясь в ответ на стресс, он помогает узнать новое и научиться не попадать в неприятные или опасные ситуации. В пользу этой гипотезы говорит, в частности, тот факт, что у людей, подвергнутых стрессу, синтез дофамина коррелирует с субъективным восприятием угрозы. Иными словами, чем тревожнее социальная ситуация для человека (независимо от реальной опасности), тем интенсивнее будет дофаминовый ответ [12].
Механизмы действия экстракта витекса священного
Тубероинфундибулярный путь. Витекс священный снижает избыточную секрецию пролактина через активацию нейронов TIDA. W. Wuttke и соавт. в серии исследований показали, что компоненты экстракта плодов витекса священного действительно действуют как агонисты дофамина. Они связываются преимущественно с D2-рецепторами разных путей. Поэтому эффект витекса зависит от того, на какой путь он действует [13].
Напомним, что в ответ на стресс нейроны TIDA снижают свою активность. В результате лактотрофные клетки гипофиза выделяют больше пролактина. Компоненты экстракта плодов витекса священного связываются с рецепторами дофамина на лактотрофах. Основными действующими веществами здесь являются дитерпеноиды, которые обладают двумя эффектами. Во-первых, они напрямую связываются с рецепторами дофамина и активируют их. На пострецепторном уровне это вызывает ингибирование аденилатциклазы и снижает выработку цАМФ, от которого зависит секреция пролактина. Во-вторых дитерпеноиды, как и дофамин, ингибируют форсколин, который стимулирует выработку цАМФ [13, 14]. Сумма двух этих эффектов и позволяет экстракту плодов витекса священного снижать уровень пролактина.
In vitro этот механизм показан на клеточной культуре лактотрофов. Если в носителе культуры нет агонистов рецепторов дофамина, то клетки активно выделяют пролактин. Если же в культуру добавляют экстракт плодов витекса священного, то секреция пролактина дозозависимо снижается [13]. In vivo за счет этого механизма нормализуется уровень пролактина у женщин со стресс-зависимой олигоменореей и функциональной гиперпролактинемией.
Балансирующее влияние на мезокортикальный и мезолимбический пути. Известно, что экстракт витекса священного эффективен в лечении предменструального синдрома. Например, в одном исследовании было показано, что лечение витексом в течение 3 месяцев (1 таблетка в день) улучшило состояние женщин с ПМС. Изменения в основной группе превзошли изменения плацебо. Интересно, однако, то, что женщины отметили улучшение не только симптомов, связанных с молочной железой. Они стали менее раздражительными, их реже беспокоил гнев, настроение стало более устойчивым [15]. Эти эффекты трудно объяснить только лишь снижением пролактина. Как еще может действовать витекс?
Компоненты экстракта плодов витекса священного - агонисты рецепторов дофамина. При этом если они воздействуют на D2-рецепторы тубероинфундибулярного пути (TIDA), то они также будут действовать и на другие пути. Влияние витекса на нигростриарный путь если и существует, то клинически незначимо. На этот путь приходится до 80% совокупной мощности дофаминергических систем организма, и поэтому в терапевтических дозах витекс действует не настолько сильно, чтобы влиять на моторику и мышечный тонус.
А вот мезокортикальный и мезолимбический пути скорее всего реагируют на витекс священный. Напомним, что эти пути в ответ на стресс начинают активно выделять дофамин. Так они повышают эффективность высшей нервной деятельности. Но в ряде случаев эта активность становится избыточной. Например, в ситуации, когда внешний стимул действует длительно, возбуждение становится избыточным. Поведенчески это проявляется у человека несобранностью, трудностью концентрации, а иногда и раздражительностью, злостью, перепадами настроения. Все эти симптомы - классические примеры психосоматических проявлений ПМС. При длительной экспозиции стрессовыми стимулами возможна сенсибилизация ЦНС к дофамину, и в этом случае даже на небольшие стимулы человек отвечает избыточным возбуждением [9].
Компоненты экстракта витекса священного в такой ситуации будут конкурировать с дофамином за его рецепторы. Поскольку их аффинность к рецепторам меньше, чем у дофамина, то в результате они будут ослаблять его эффект. Таким образом, экстракт плодов витекса священного балансирует интенсивность воздействия эндогенного дофамина и силу дофаминергического ответа на стресс. Там, где дофамин действует чересчур активно, витекс священный ослабит его эффект. Там, где действия дофамина не хватает (в тубероинфундибулярном пути и лактотрофах), он его поддержит.
Опиоидэргический эффект. Среди соматических симптомов ПМС одно из ведущих мест занимает масталгия. Встречаются, однако, и другие болевые симптомы. Они также реагируют на терапию экстрактом витекса священного, что было показано в консервативном метаанализе соответствующих исследований [16]. Но эту реакцию трудно объяснить одним только снижением уровня пролактина. Стабилизация центрального дофаминергического ответа на стресс, вероятнее всего, вносит свой вклад в уменьшение боли. Однако и это не представляется достаточным объяснением.
Интересно, что компоненты экстракта витекса священного, в частности флавоноид кастицин, проявляют опиоидэргическую активность. Известно три типа опиатных рецепторов (μ -, δ - и к-рецепторы). Активация всех трех видов снижает интенсивность боли. При этом мет-энкефалин (более селективный к S-рецепторам) и динорфин (более селективный к к-рецепторам) способны частично подавлять пульсовый выброс ЛГ. Динорфин также способен вызывать диуретический эффект, полезный при задержке жидкости [17-19]. Опиодэргическая (т.е. эндорфиноподобная) активность компонентов экстракта витекса священного имеет относительно невысокую интенсивность. Поэтому она лишь дополняет и усиливает основной, дофаминомиметический эффект.
Обзор клинических исследований по Витексу священному и ПМС
Эффективность различных экстрактов витекса священного оценивают в двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях. За последние годы вышло несколько систематических обзоров, в первую очередь посвященных витексу священному и ПМС, а также предменструальному дисфорическому расстройству и циклической масталгии [7, 16, 20]. Все они показывают, что экстракт плодов витекса священного превосходит плацебо или не уступает другим методам лечения, например селективным ингибиторам обратного захвата серотонина (СИОЗС).
При этом авторы указывают на ряд ограничений. В частности, в разных исследованиях используют разные клинические популяции, разные экстракты плодов витекса священного и разные конечные точки для оценки исходов интервенции. Рассмотрим, в частности, четыре представительных исследования (табл. 1). Подробный разбор этих и других исследований доступен в оригинальном систематическом обзоре R. Cerqueira и соавт. (2017) [7].
Таблица 1.
Рандомизированные исследования эффективности экстракта плодов витекса священного
*П - проспективное, Р - рандомизированное, ДС - двойное слепое, ПК - плацебо-контролируемое, МЦ - многоцентровое
Важно отметить, что все адекватные по дизайну и мощности клинические исследования проведены на стандартизированных экстрактах. Поэтому, выбирая препарат для конкретной пациентки, следует использовать только лекарственные средства, изготовленные с учетом стандартов надлежащей производственной практики (Good Manufacturing Practice, GMP). В Российской Федерации из таковых доступен только экстракт BNO 1095 (Циклодинон®, компания Бионорика). При этом необходимо помнить, что, согласно закону о «Лекарственных средствах», биологически активные добавки к пище содержат активные вещества в количествах, которые не являются достаточными для оказания фармакологического эффекта.
Заключение
Экстракт плодов витекса священного действует как комплексный дофаминомиметик, и этот эффект дополнительно усилен опиодэргическим действием. Исследования продолжаются, но уже сейчас очевидно, что клинический эффект экстракта обусловлен его балансирующим влиянием на дофаминергический ответ на стресс. Витекс священный (Циклодинон®) не может заменить собой синтетические агонисты дофамина или СИОЗС, но это и не требуется. Его ниша в клинике, обоснованная клиническими исследованиями, -это предменструальный синдром, стресс-зависимые нарушения цикла и другие проявления нарушенной адаптации, с которыми так часто сталкивается современная женщина. В комбинации же с другими действующими веществами (Мастодинон®) он может применяться при масталгии и мастопатии.
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Все авторы сделали эквивалентный вклад в подготовку публикации.
Информация об авторах
Бурчаков Денис Игоревич, доцент кафедры эндокринологии, НОЧУ ДПО «Высшая медицинская школа», ORCID: 0000-0001-9081-9041.
Адрес: 107023, Москва, ул. Малая Семеновская, д. 3А, стр. 2.
Ших Евгения Валерьевна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней, директор Института профессионального образования, ФГА ОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)» Минздрава России, ORCID: 0000-0001-6589-7654.
Адрес: 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2.
Литература
1. Торшин И.Ю., Громова О.А., Лиманова О.А. Систематический анализ состава и механизмов молекулярного воздействия стандартизированных экстрактов Vitex Agnus-castus. Трудный пациент [Internet]. 2015; 13(1-2): 19-29.
2. Pliny The Elder. Natural History. Vol. 24. MA: Harvard University Press; 1938.
3. Hobbs C.R. The chaste tree: Vitex agnus castus. Pharm Hist [Internet]. 1991; 33(1): 19-24.
4. Bautze H.J. Untersuchungen uber die Beeinflussung der Stilleistung durch Agnus castus. Med Welt. 1953; 7: 189-90.
5. Committee on Herbal Medicinal Products (HMPC). European Union herbal monograph on Vitex agnus-castus L., fructus [Internet]. 2018 [cited 2020 Jul 23].
6. Chan EW.C., Wong S.K., Chan HT. Casticin from Vitex species: a short review on its anticancer and anti-inflammatory properties. J Integr Med [Internet]. 2018 May; 16(3): 147-52.
7. Cerqueira R.O., Frey B.N., Leclerc E., Brietzke E. Vitex agnus castus for premenstrual syndrome and premenstrual dysphoric disorder: a systematic review. Arch Womens Ment Health [Internet]. 2017 Dec; 20(6): 713-9.
8. Sliutz G., Speiser P., Schultz A.M., Spona J., Zeillinger R. Agnus castus extracts inhibit prolactin secretion of rat pituitary cells. Horm Metab Res [Internet]. 1993 May; 25(5): 253-5.
9. Stanwood G.D. Chapter 9 - Dopamine and Stress. In: Fink G., editor. Stress: Physiology, Biochemistry, and Pathology [Internet]. Academic Press; 2019. p. 105-14.
10. Ho K., Kaiser U. Pituitary Physiology and Diagnostic Evaluation. In: Williams Textbook of Endocrinology. Elsevier; 2019. p. 185-235.
11. Lennartsson A-K., Jonsdottir I.H. Prolactin in response to acute psychosocial stress in healthy men and women. Psychoneuroendocrinology [Internet]. 2011 Nov; 36(10): 1530-9. Available from: http:// dx.doi.org/10.1016/j.psyneuen.2011.04.007.
12. Bloomfield M.A., McCutcheon R.A., Kempton M., et al. The effects of psychosocial stress on dopaminergic function and the acute stress response. Elife [Internet]. 2019 Nov 12; 8. Available from: http:// dx.doi.org/10.7554/eLife.46797.
13. Wuttke W., Jarry H., Christoffel V., Spengler B., Seidlova-Wuttke D. Chaste tree (Vitex agnus-cas tus)--pharmacology and clinical indications. Phytomedicine [Internet]. 2003 May; 10(4): 348-57.
14. Вуттке В., Зайдлова-Вуттке Д., Ярри Г., Артымук Н. Роль Витекса священного (Vitex agnus castus) в гинекологической эндокринологии. Гинекология. 2014; 1(1): 4-7.
15. Schellenberg R. Treatment for the premenstrual syndrome with agnus castus fruit extract: prospective, randomised, placebo controlled study. BMJ [Internet]. 2001 Jan 20; 322(7279): 134-7.
16. Ooi S.L., Watts S., McClean R., Pak S.C. Vitex Agnus-Castus for the Treatment of Cyclic Mast algia: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Womens Health [Internet]. 2020 Feb; 29(2): 262-78.
17. Slizgi G.R., Ludens J.H. Studies on the nature and mechanism of the diuretic activity of the opioid analgesic ethylketocyclazocine. J Pharmacol Exp Ther [Internet]. 1982 Mar; 220(3): 585-91.
18. Kinoshita F., Nakai Y., Katakami H., Imura H. Suppressive effect of dynorphin-(1-13) on luteinizing hormone release in conscious castrated rats. Life Sci [Internet]. 1982 May 31; 30(22): 1915-9.
19. Webster D.E., He Y., Chen S-N., Pauli G.F., et al. Opioidergic mechanisms underlying the actions of Vitex agnus-castus L. Biochem Pharmacol [Internet]. 2011 Jan 1; 81(1):170-7.
20. Verkaik S., Kamperman A.M., van Westrhenen R., Schulte PFJ. The treatment of premenstrual syndrome with preparations of Vitex agnus castus: a systematic review and meta-analysis. Am J Obstet Gynecol [Internet]. 2017 Aug; 217(2): 150-66.
21. He Z., Chen R., Zhou Y., et al. Treatment for premenstrual syndrome with Vitex agnus castus: A prospective, randomized, multi-center placebo controlled study in China. Maturitas [Internet]. 2009 May 20; 63(1): 99-103.
22. Ma L., Lin S., Chen R., Zhang Y., et al. Evaluating therapeutic effect in symptoms of moderate to-severe premenstrual syndrome with Vitex agnus castus (BNO 1095) in Chinese women. Aust N Z J Obstet Gynaecol [Internet]. 2010 Apr; 50(2): 18993.
23. Ma L., Lin S., Chen R., Wang X. Treatment of moderate to severe premenstrual syndrome with Vitex agnus castus (BNO 1095) in Chinese women. Gynecol Endocrinol [Internet]. 2010 Aug; 26(8): 612-6.
24. Schellenberg R., Zimmermann C., Drewe J., Hoexter G., Zahner C. Dose-dependent efficacy of the Vi tex agnus castus extract Ze 440 in patients suffering from premenstrual syndrome. Phytomedicine [Internet]. 2012 Nov 15; 19(14): 1325-31.
