​Доказательная фитотерапия

Опубликовано в журнале "StatusPraesens" в 2021г. №1[75], стр.67-71

Циклодинон. Руководство продвинутого пользователя (досье)

В 2006 году в американском медицинском журнале Midwifery Womens Health был опубликован большой обзор с говорящим названием «Применение лекарственных трав и пищевых добавок в акушерстве и гинекологии»¹. Это была очередная попытка научного обоснования различий в таких понятиях, как биологически активные добавки (БАД) и фитопрепараты, — своеобразный ответ скептикам, решительно отвергающим возможности вывести лекарственные растения из тени знахарства.
Одними из первых эту проблему подняли отечественные учёные, опубликовав в 1984 году монографию «Лекарственные растения в акушерстве и гинекологии»², где были собраны известные на тот момент факты об эффективности фитосредств в сегменте репродуктивной медицины. О том, насколько востребована эта тема врачами и с какой интенсивностью идёт накопление доказательной базы, можно судить и по тому, что эта книга переиздана в восьмой раз³, став действительно настольной для многих российских специалистов.

Высокий темп жизни, нацеленность современной женщины на карьерный рост и одновременно необходимость соответствовать высоким критериям «хорошей жены и матери» — вот лишь некоторые из факторов, определяемых в медицине как «стрессовые». И это не самый лучший фон для сохранения женского здоровья — скорее совсем наоборот. Стоит ли удивляться, что на приём к акушеру-гинекологу всё чаще приходят пациентки с внушительным «букетом» репродуктивных нарушений? Но есть одно болезненное состояние, с которым женщина не спешит на приём к врачу, списывая всё на «женскую долю», кажущуюся несерьёзность симптомов и вечное отсутствие времени, — это предменструальный синдром (ПМС). Данная публикация — анализ путей преодоления проблемы ПМС и различных нарушений женского здоровья при помощи растительных лекарственных средств на основе прутняка обыкновенного (Vitех agnus-castus).

Лекарственные формы и состав
В России прутняк обыкновенный содержится в двух лекарственных средствах: «Мастодинон» и «Циклодинон». Второе из них — монопрепарат витекса, представленный в двух формах: каплях для приёма внутрь и таблетках.

В 100 г раствора содержится 240 мг сухого экстракта плодов прутняка обыкновенного, в качестве вспомогательных веществ использованы повидон К 30, сорбитол 70%, полисорбат 20, натрия сахаринат, мяты перечной ароматизатор, этанол 96% и вода очищенная. В составе одной таблетки содержится 40 мг активного действующего вещества Vitex agnus-castus.

Действующее вещество

Основное действующее вещество — экстракт плодов прутняка обыкновенного (Vitex agnus-castus)⁹. Несмотря на то что все части этого растения могут быть использованы для производства лекарственных средств, в Европейской фармакопее в качестве сырья указаны именно плоды¹⁰.

Метаболомный анализ стандартизованных экстрактов показал, что в их состав входят нелетучая и летучая фракции, обладающие собственным набором активных компонентов. Так, в составе нелетучей фракции выявлены полифенолы, флавоны, фитостероиды и иридогликозиды, летучая фракция состоит преимущественно из терпеноидов и лактонов¹¹. С 2018 года «Циклодинон» включён в перечень препаратов безрецептурного отпуска.

Каков механизм действия препарата?

Основной механизм действия экстракта прутняка обыкновенного — дофаминергический, иными словами он действует как агонист рецепторов дофамина¹². Большой интерес в контексте решения акушерско-гинекологических клинических задач представляет тубероинфундибулярный путь, который непосредственно связывает гипоталамус с гипофизом (так называемые нейроны TIDA) ¹³. Дофамин, который выделяют нейроны TIDA, посредством портальной системы проникает к лактотрофным клеткам гипофиза. Там он связывается с D2-рецеnторами дофамина и при их непосредственном участии ограничивает секрецию пролактина. В норме этот механизм позволяет удерживать концентрацию данного гормона в физиологических пределах¹⁴.

Под влиянием стресс-факторов нейроны TIDA снижают свою активность, и лактотрофные клетки гипофиза выделяют больше пролактина. Активные действующие вещества Vitex agnus-castus снижают избыточную секрецию этого гормона через активацию нейронов TIDA. Дитерпеноиды прутняка обыкновенного связываются непосредственно с рецепторами дофамина, активируя их. Это даёт старт реакциям ингибирования аденилатциклазы и снижения выработки циклического аденозинмонофосфата, от которого зависит секреция гормона лактации. Именно такая последовательность событий лежит в основе конечного эффекта — снижения уровня пролактина¹⁵.

Однако влияние Vitex agnus-castus не ограничивается тубероинфундибулярным путём, и наиболее ярко это заметно на примере эффективности препаратов витекса у пациенток, страдающих от ПМС. Известно, что особое значение в формировании классических симптомов этого расстройства — перепадов настроения, нарушений концентрации внимания, сна — имеют мезокортикальный и мезолимбический пути. В ответ на стресс эти пути активно выделяют дофамин, причём чем продолжительнее период экспозиции внешних факторов, тем выше вероятность сенсибилизации ЦНС к дофамину, а это в свою очередь увеличивает риск того, что даже на небольшие раздражители нервная система пациентки будет отвечать весьма активно и непредсказуемо¹⁶. Действующие вещества экстракта витекса священного в подобных условиях выступают в роли конкурентов эндогенного дофамина за его рецепторы, тем самым ослабляя его эффект.

[ ПМС должна быть дифференцирована с учётом тяжести течения заболевания и индивидуальных особенностей пациентки. Некоторым женщинам нецелесообразно начинать терапию с гормональных средств. ]

Ещё одна точка приложения действий витекса священного — стабилизация центрального дофаминергического ответа на стресс и уменьшение болевого синдрома, включая облегчение масталгии и лёгкой дисменореи¹⁷. Известно, что компоненты экстракта витекса, например флавоноид кастицин, проявляют опиоидергическую активность¹⁸.

В какой клинической ситуации можно назначить «Циклодинон»?
Согласно инструкции, препарат может быть использован в составе комплексной терапии следующих состояний:

• нарушений менструального цикла;
• предменструального синдрома;
• мастодинии.

Каковы доказательства эффективности препаратов на основе витекса священного?
Эффективность различных фармакологических форм экстрактов Vitex agnus-castus подтверждена большим числом отечественных и зарубежных исследований, выполненных на протяжении более 10 лет. Большой систематический обзор исследований представили в 2017 году врачи Северной и Латинской Америки¹⁹, не только показав клинические возможности препарата в купировании ПМС, предменструального дисфорического расстройства и циклической масталгии, но и продемонстрировав, что фитокомпоненты витекса не уступают другим методам лечения, в том числе селективным ингибиторам обратного захвата серотонина (СИОЗС).

В 2019 году в рамках заседания экспертного совета была рассмотрена доказательная база эффективности и безопасности применения лекарственного препарата на основе витекса священного в терапии ПМС. Слушателям заседания были представлены результаты ряда систематических обзоров (табл.).

Таблица.

Доказательные данные применения Vitex agnus-castus в лечении ПМСОтметим, что уже в 2020 году были опубликованы итоги крупного систематического обзора и метаанализа, включившего 25 исследований (17 рандомизированных и восемь нерандомизированных). Авторы заключили, что экстракт витекса священного эффективно уменьшает интенсивность циклической масталгии у пациенток в возрасте 18—45 лет. При сравнении с плацебо по визуально-аналоговой шкале эффективность была выше у фитосредств (стандартизированная разность средних 0,67; 95% ДИ 0,5-0,85)³¹.

На какие особенности применения препарата следует обратить внимание?
В резолюции по итогам заседания экспертного совета также отмечено, что тактика ведения пациенток с ПМС должна быть дифференцирована с учётом тяжести течения заболевания и индивидуальных особенностей пациентки³². В частности, существует группа женщин, которым нецелесообразно начинать терапию с гормональных средств. Например, в ситуации, когда женщины страдают ПМС лёгкой и умеренной степени выраженности, повышенной концентрацией пролактина (550-1000 мЕд/л), имеют противопоказания к назначению гормональных препаратов или не желают получать такого рода терапию, а также молодые девушки, не живущие регулярной половой жизнью. Этой категории больных в качестве метода первого выбора может быть рекомендован стандартизированный растительный лекарственный препарат на основе экстракта Vitex agnus-castus («Циклодинон»)^33,34.

При назначении «Циклодинона» врачу следует учесть ещё два важных нюанса. Во-первых, капли имеют в своём составе спирт. Его содержание невелико, однако может свести на нет результат предыдущего лечения от алкогольной зависимости, если таковая имела место. Во-вторых, таблетки содержат лактозу, что может стать причиной для возникновения диареи и гастроинтестинальных болей у пациенток, страдающих непереносимостью этого компонента. Тщательный сбор анамнеза позволит избежать возникновения этих осложнений, так как у врача есть выбор в рекомендации: капли или таблетки.

Есть ли возрастные пределы для назначения препарата?
Препарат на основе Vitex agnus-castus можно рекомендовать пациенткам начиная с 18 лет, однако в настоящее время эксперты рассматривают возможность расширения возрастных рамок для приёма, опираясь на результаты отечественных и зарубежных научных работ.

В частности, известно, что расстройства менструального цикла всё чаще регистрируют у пациенток подросткового и раннего репродуктивного возраста: распространённость дисменореи у этой категории больных составляет 60—90%, аномальные маточные кровотечения отмечают у 10—20%, также нередки ациклические кровотечения и олигоменорея^35-37. В исследование, результаты которого опубликованы в 2015 году³⁸, были включены 80 подростков и молодых женщин (16-26 лет) с различными нарушениями менструального цикла и функциональной гиперпролактинемией. Участницы были разделены на две группы, одной из которых был назначен таблетированный препарат на основе ви текса священного, а второй — мультивитаминный комплекс. Лечение проводили на протяжении 6 мес. В заключительном цикле терапии определяли уровни пролактина и макропролактина в плазме крови исследуемых женщин и сравнивали их с исходными показателями.

ПМС — контраверсии диагностики и лечения
Распространённость предменструальной симптоматики в популяции очень велика. Согласно «золотому стандарту» диагностики (в качестве такового рассматривают проспективную оценку симптомов на протяжении 2 мес с помощью дневника, который заполняет сама пациентка), до 24% женщин отмечают характерные проявления ПМС^4,5. Почему же женщины с симптомами ПМС редко обращаются за помощью к врачу? Кто-то полагает, что ежемесячная нервозность, нарушения сна, утомляемость, раздражительность и другие недомогания вполне естественны и их нужно просто «перетерпеть». Другие чрезвычайно заняты, чтобы обращаться к специалистам по таким поводам. Есть и такие, кто вовсе не связывает симптоматику со своим репродуктивным здоровьем.

В большинстве случаев это состояние так и остаётся не верифицированным (а пациентка, соответственно — без помощи). Мы рекомендуем акушерам-гинекологам активно и нацеленно вести диагностический поиск ПМС.

В активном диагностическом поиске ПМС акушеру-гинекологу могут помочь правильно выбранные вопросы пациентке⁸.

• Отмечали ли у вас в течение последнего года какие-либо изменения самочувствия в течение 1—2 нед перед менструацией и первых дней менструации?
• Эти изменения, как правило, сохранялись в течение всей недели перед менструацией?
• Эти жалобы уменьшались или практически полностью исчезали с началом менструации?
• Эти изменения состояния отсутствовали в течение 2 нед после окончания менструации?
• Сопряжены ли эти нарушения со снижением работоспособности?
• Бывают ли у вас боли внизу живота во время менструального кровотечения?

Согласно консенсусу специалистов Международного общества по предменструальным расстройствам (International society for premenstrual disorders, ISPMD), истинные предменструальные расстройства манифестируют в виде соматических и/или психологических клинических проявлений, возникающих за 2 нед до менструации и исчезающих во время/вскоре после неё⁷. Их наблюдают в овуляторных циклах.

• Физические симптомы включают боль в суставах, мышечные боли, боли в спине; боль в груди; распирание, вздутие живота; головные боли; кожные проявления; отёки конечностей.
• Психические и поведенческие симптомы охватывают изменения аппетита, переедание, тягу к определённым пищевым продуктам; усталость, вялость, недостаток энергии; переменчивое настроение (внезапная грусть, слёзы, обострённое восприятие отказов); раздражительность; гневливость; нарушение сна; беспокойство; снижение способности к концентрации; чувство отчуждённости; отсутствие интереса к обычной деятельности; депрессивное настроение; смятение; напряжение; отчаяние.

Присутствие симптоматики во время менструаций не исключает диагноза, но для подтверждения последнего необходимо наличие «светлого» периода без клинических проявлений между окончанием менструации и приблизительным сроком овуляции (не менее 7 дней без проявлений ПМС), что должно наблюдаться в большинстве циклов (обычно не менее двух из трёх).

Специалисты ISPMD в качестве инструмента диагностики предлагают проспективную оценку тяжести и времени возникновения симптомов по ПМС-дневнику, который пациентка самостоятельно заполняет ежедневно в течение 2 мес (при необходимости — 3 мес).

Однако в России ситуация с ПМС усугубляется тем, что отечественные клинические рекомендации по диагностике и лечению данного синдрома пока отсутствуют. Что касается ситуации в мире, то благодаря консенсусу ISPMD) выпущенному в 2013 году, основными терапевтическими инструментами признаны две категории лекарственных средств — психотропные препараты, в частности модулирующие активность нейромедиатора серотонина, и средства, подавляющие овуляцию (комбинированные оральные контрацептивы [КОК], препараты эстрогенов, агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона). В самых крайних случаях допускается даже оперативное лечение (гистерэктомия и двусторонняя сальпингоофорэктомия) с последующей заместительной терапией эстрогенами. Однако при лёгких и умеренных проявлениях ПМС есть альтернатива — фитопрепараты на основе экстракта из плодов прутняка обыкновенного, или витекса священного (Vitex agnus-castus), причём эффективность этой группы средств имеет весьма прочную доказательную базу⁶.

Средняя концентрация пролактина снизилась с 597,9±60,31 до 482,2±34,2 мМЕ/л в основной группе (р<0,001) и с 574,5±46,2 до 522,2±48 мМЕ/л (р>0,05) в группе контроля. При этом в исследуемой группе наблюдали полную нормализацию секреции пролактина. Более подробное и прицельное клиническое исследование с участием девочек-подростков, страдающих симптомами ПМС, может обеспечить достаточную доказательную базу для изменения возрастных ограничений в имеющейся инструкции к препарату.

Эффективен ли «Циклодинон» у пациенток с бесплодием?
Для изучения эффективности экстракта витекса священного в лечении бесплодия на фоне недостаточности лютеиновой фазы (НЛФ) в проспективное открытое моноцентровое исследование были включены 44 пациентки репродуктивного возраста (18—45 лет) с подтверждённой НЛФ³⁹. В течение 6 мес пациентки получали таблетированный препарат с экстрактом Vitex agnus-castus по 40 мг (одна таблетка) в день. По окончании курса терапии НЛФ сохранилась лишь у 24 (45,5%) пациенток (р<0,001), а у 12 (27,3%) наступила беременность.

При этом наиболее эффективным применение лекарственного средства было в подгруппе женщин с концентрацией пролактина 500 МЕ/л и более. У 92,9% таких пациенток выявлено восстановление полноценных овуляторных менструальных циклов, а у 71,4% через 6 мес наступила беременность. Увеличение концентрации прогестерона и эстрадиола без существенного изменения концентрации пролактина позволяет предполагать наличие дополнительных механизмов влияния препарата витекса священного на уровень половых стероидов помимо опосредованного пролактин-ингибирующего действия.

Полученные результаты дают надежду на то, что более детальное изучение этой проблемы создаст предпосылки к расширению спектра показаний препарата.

Ведущий агрегатор медицинских публикаций PubMed сегодня по запросу Vitex agnus-castus выдаёт более 800 научных статей, причём значительная часть из них — систематические обзоры и рандомизированные клинические исследования, что служит хорошим доказательством высокого интереса исследователей к этому растению и его эффектам. В рамках доказательной медицины прутняк обыкновенный имеет свою клиническую нишу в акушерстве и гинекологии. Это терапия ПМС, стресс-зависимых нарушений менструального цикла и мастодинии — состояний, с которыми так часто сталкивается современная женщина.

К сожалению, в настоящее время клинических рекомендаций по ведению пациенток, страдающих ПМС, не существует. Однако высокая распространённость этого синдрома и большая практическая значимость проблемы — убедительные основания для подготовки такого рода регламентирующего документа в ближайшем будущем.

Список литературы:

[1] . Dennehy C.E. The use of herbs and dietary supplements in gynecology: an evidence-based review. J Midwifery Womens Health. Nov-Dec 2006;51(6):402-9. [PMID: 17081929]

2. Лекарственные растения в акушерстве и гинекологии / Е. Т. Михайленко, В. Е. Радзинский, К. А. Захаров. - Киев : Здоров’я, 1984. - 133 с.

3. Лекарственные растения в акушерстве и гинекологии / Под ред. В.Е. Радзинского. — 8-е изд. — М.: МИА, 2008 — 436 с.

4. Steiner M. Premenstrual syndrome and premenstrual dysphoric disorder: guidelines for management. J Psychiatry Neurosci. 2000 Nov;25(5):459-68. PMID: 11109297; PMCID: PMC1408015.

5. Gudipally PR, Sharma GK. Premenstrual Syndrome. 2021 Nov 14. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 Jan–. PMID: 32809533.

6. Royal college of obstetricians and gynaecologists. Management of premenstrual syndrome: Green-top guideline №48 // BJOG. 2017. Vol. 124. №3. P. e73–e105. [PMID: 27900828]

7. Nevatte T., O’Brien P.M., Bäckström T. et al. ISPMD consensus on the management of premenstrual disorders // Arch. Womens Ment. Health. 2013. Vol. 16. №4. P. 279–291. [PMID: 23624686]

8. Sadler C., Smith H., Hammond J. et al. Lifestyle factors, hormonal contraception, and premenstrual symptoms: the United Kingdom Southampton women’s survey // J. Womens Health (Larchmt). 2010. Vol. 19. №3. P. 391–396. [PMID: 20156129]

9. WHO Library Cataloguing-in-Publication Data WHO monographs on selected medicinal plants. Vol. 4. 1. Plants, Medicinal. 2. Angiosperms. 3. Medicine, Traditional. I. WHO Consultation on Selected Medicinal Plants (4th: 2005: Salerno-Paestum, Italy) II. World Health Organization.

10. European Pharmacopoeia Online (edqm.eu)

11. Chaste tree (Vitex agnus-castus)--pharmacology and clinical indications. Wuttke W, Jarry H, Christoffel V, Spengler B, Seidlová-Wuttke D. Phytomedicine. 2003 May;10(4):348-57. PMID: 12809367.

12. Sliutz G., Speiser P., Schultz A.M., Spona J., Zeillinger R. Agnus castus extracts inhibit prolactin secretion of rat pituitary cells. Horm Metab Res [Internet]. 1993 May; 25(5): 253–5. Available from: dx.doi.org/10.1055/s-2007-1002090. dx.doi.org/10.1055/s-2007-1002090.

13. Очерки эндокринной гинекологии / В.Е. Радзинский, М.Б. Хамошина, О.А. Раевская и соавт.; под ред. В.Е. Радзинского. — М.: Редакция журнала StatusPraesens, 2020 — 576 с.

14. Ho K., Kaiser U. Pituitary Physiology and Diagnostic Evaluation. In : Williams Textbook of Endocrinology. Elsevier; 2019. p. 185–235.

15. Вуттке В., Зайдлова-Вуттке Д., Ярри Г., Артымук Н. Роль Витекса священного ( Vitex agnus castus) в гинекологической эндокринологии. Гинекология. 2014; 1(1): 4–7.

[1] 6. Stanwood G.D. Chapter 9 - Dopamine and Stress. In: Fink G., editor. Stress: Physiology, Biochemis try, and Pathology [Internet]. Academic Press; 2019. p. 105–14. Available from: sciencedirect. com/science/article/pii/B9780128131466000096

17. Shobeiri F., et al. Comparative Effect of Herbal Extract of Vitagnus and Mefenamic Acid on Primary Dysmenorrhea. Zah J of Res in Med Sci 2012:14;30-33

[1] 8. Webster D.E., He Y., Chen S-N., Pauli G.F., et al. Opioidergic mechanisms underlying the actions of Vitex agnus-castus L. Biochem Pharmacol [Internet]. 2011 Jan 1; 81(1):170–7. Available from: dx.doi.org/10.1016/j.bcp.2010.09.013.

[1] 9. Cerqueira R.O., Frey B.N., Leclerc E., Brietzke E. Vitex agnus castus for premenstrual syndrome and premenstrual dysphoric disorder: a systematic review. Arch Womens Ment Health [Internet]. 2017 Dec; 20(6): 713–9. Available from: dx.doi. org/10.1007/s00737-017-0791-0.

20. Dante G., Facchinetti F. Herbal treatments for alleviating premenstrual symptoms: a systematic review // J. Psychosom. Obstet. Gynaecol. 2011. Vol. 32. №1. Р. 42–51. [PMID: 21171936]

21. Van Die M.D., Burger H.G., Teede H.J., Bone K.M. Vitex agnus-castus extracts for female reproductive disorders: a systematic review of clinical trials // Planta Med. 2013. Vol. 79. №7. Р. 562–575. [PMID: 23136064]

22. Verkaik S., Kamperman A.M., Van Westrhenen R., Schulte P.F.J. The treatment of premenstrual syndrome with preparations of Vitex agnus castus: a systematic review and meta-analysis // Am. J. Obstet. Gynecol. 2017. Vol. 217. №2. Р. 150–166. [PMID: 28237870]

23. Rafieian-Kopaei M., Movahedi M. Systematic Review of Premenstrual, Postmenstrual and Infertility Disorders of Vitex Agnus Castus // Electron Physician. 2017. Vol. 9. №1. Р. 3685–3689. [PMID: 28243425]

24. Cerqueira R.O., Frey B.N., Leclerc E., Brietzke E. Vitex agnus castus for premenstrual syndrome and premenstrual dysphoric disorder: a systematic review // Arch. Womens Ment. Health. 2017. Vol. 20. №6. Р. 713–719. [PMID: 29063202]

25. Daniele C., Thompson Coon J., Pittler M.H., Ernst E. Vitex agnus castus:a systematic review of adverse events // Drug Saf. 2005. Vol. 28. №4. Р. 319–332. [PMID: 15783241]

26. Prilepskaya V.N., Ledina A.V., Tagiyeva A.V., Revazova F.S. Vitex agnus castus: Successful treatment of moderate to severe premenstrual syndrome // Maturitas. 2006. Vol. 55. Suppl. 1. Р. 55–63.

27. He Z., Chen R., Zhou Y. et al. Treatment for premenstrual syndrome with Vitex agnus castus: A prospective, randomized, multi-center placebo controlled study in China // Maturitas. 2009. Vol. 63. №1. Р. 99–103. [PMID: 19269753]

28. Zamani M., Neghab N., Torabian S. Therapeutic effect of Vitex agnus castus in patients with premenstrual syndrome // Acta Med. Iran. 2012. Vol. 50. №2. Р. 101–106. [PMID: 22359078]

29. Momoeda M., Sasaki H., Tagashira E. et al. Efficacy and safety of Vitex agnus-castus extract for treatment of premenstrual syndrome in Japanese patients: a prospective, open-label study // Adv. Ther. 2014. Vol. 31. №3. Р. 362–373. [PMID: 24604699]

30. Ambrosini A., Di Lorenzo C., Coppola G., Pierelli F. Use of Vitex agnus castus in migrainous women with premenstrual syndrome: an open-label clinical observation // Acta. Neurol . Belg. 2013. Vol. 11. №1. Р. 25–29. [ PMID: 22791378]

31. Ooi SL, Watts S, McClean R, Pak SC. Vitex Agnus-Castus for the Treatment of Cyclic Mastalgia: A Systematic Review and Meta-Analysis J Womens Health (Larchmt). 2020;29(2):262-278. doi: 10.1089/jwh.2019.7770

32. Лекарственный растительный препарат на основе Vitex agnus-castus в лечении ПМС с позиций доказательной медицины : Резолюция совета экспертов по итогам заседания. М.: Редакция журнала StatusPraesens, 2019. 8 с.

33. Кузнецова И.В., Бурчакова М.Н., Бурчаков Д.И., Хаджиева Н.Х., Филиппова Г.Г. Психогенные стресс-зависимые нарушения менструального цикла: роль негормональной коррекции. Медицинский алфавит. 2017;2(10):54-61.

34. Кузнецова И.В., Успенская Ю.Б., Диль В.В., Гринева А.М Использование растительных дофаминомиметиков у подростков и молодых женщин с нарушенным менструальным циклом. Акушерство и гинекология. 2015; 11: 65-72

35. Уварова Е.В. Репродуктивное здоровье девочек России в начале XXI века. Акушерство и гинекология. 2006; Приложение: 21-30.

36. Ушакова Г.А., Елгина С.И. Репродуктивное здоровье детей и подростков. Акушерство и гинекология. 2006; 1: 34-9

37. Chan S.S. Menstrual problems in adolescents and improving quality of life: the panasian experience. Int. J. Gynecol. Obstet. 2012; 119(Suppl.3): S176

38. Кузнецова И.В., Успенская Ю.Б., Диль В.В., Гринева А.М Использование растительных дофаминомиметиков у подростков и молодых женщин с нарушенным менструальным циклом. Акушерство и гинекология. 2015; 11: 65-72

39. Принципы терапии пациенток с бесплодием и недостаточностью лютеиновой фазы менструального цикла. Н.В. Артымук, Т.А. Кондратьева, О.А. Тачкова. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии, 2009, т. 8, №4, с. 31–35

Коллектив авторов

Комментарии