Рак шейки матки: формула защиты

Опубликовано в журнале:
Status Praesens. 2021;#1(75):43-50.

Современные подходы к вторичной профилактике цервикального рака

Автор: Алексей Алексеевич Хрянин, докт. мед. наук, проф. кафедры дерматовенерологии и косметологии НГМУ, президент Сибирской ассоциации акушеров-гинекологов и дерматовенерологов (Новосибирск).

Провозглашение вируса папилломы человека (ВПЧ) основным причинным фактором рака шейки матки (РШМ) считали настоящим прорывом в исследованиях канцерогенеза с 1990-х годов и до наших дней. В конце ХХ века, проанализировав результаты эпидемиологических наблюдений, эксперты резюмировали, что персистенция высокоонкогенных типов ВПЧ – необходимое и абсолютное условие для злокачественной трансформации шейки матки^1,2. Однако достаточно ли сил у ВПЧ даже самых опасных типов «в одиночку» инициировать опухолевый процесс?

С позиций клинической иммунологии клеточная трансформация эпителия при папилломавирусной инфекции (ПВИ) происходит на фоне иммунодефицитного состояния^3-5, а согласно результатам генетических исследований для реализации онкопроцесса необходимы гиперэкспрессия протоонкогенов и угнетение супрессоров опухолей. Об условиях для цервикального канцерогенеза, непростом характере ВПЧ, современных подходах к терапии ПВИ и вторичной профилактики РШМ у женщин пойдёт речь в настоящей статье.

Цервикальный рак многие годы сохраняет лидирующие позиции в структуре злокачественных новообразований у женщин во всём мире. Ежегодно на планете регистрируют около 604 тыс. новых случаев РШМ и почти 342 тыс. летальных исходов от него⁶. В России распространённость заболевания составляет 126,8 пациенток на 100 тыс. населения, а летальность в течение 1 года с момента установления диагноза – 13,5%⁷.

За 10 лет количество диагностируемых цервикальных злокачественных неоплазий в нашей стране выросло на 25%, что свидетельствует о совершенствовании диагностики, однако отмечено также увеличение летальных исходов РШМ на 4,31%.

Необходимо сказать о самом тревожном факте – цервикальный рак выступает причиной каждой четвёртой смерти от онкозаболеваний в группе молодых женщин 30-34 лет. К ВПЧ как к важнейшему этиопатогенетическому фактору РШМ приковано внимание исследователей и врачебного сообщества всего мира.

[ Как правило, процесс злокачественного перерождения шейки матки занимает 5-10 лет и более, но под влиянием ряда факторов этот временной интервал может сократиться до нескольких месяцев. ]

Яйцо или курица?

В 1970-х годах вирусолог Харальд цур Хаузен (Harald zur Hausen) заявил о роковой связи ВПЧ и РШМ. Спустя десятилетия это открытие было оценено по достоинству нобелевским комитетом, и в 2008 году учёному присудили самую престижную международную премию в области медицины и физиологии. К моменту всемирного признания было доказано, что ВПЧ-негативная карцинома крайне редка, а частота обнаружения этого вируса при РШМ фактически абсолютна и составляет 99,7%².

Однако в последние 10 лет в научных кругах стали звучать осторожные заявления, что персистирование ВПЧ – хотя и важнейшее условие для дальнейшей малигнизации, но недостаточное для цервикального канцерогенеза^11,12. В пользу такого мнения свидетельствовали косвенные факты.

• Большинство ПВИ инициируют лишь незначительные цитологические отклонения или не вызывают их вовсе.
• Всемирная распространённость ВПЧ почти абсолютна, а РШМ при этом развивается лишь у небольшого количества заражённых – у 0,68%¹³.
• При подтверждённом заражении ВПЧ с высоким онкогенным потенциалом только у 1,5% женщин развивается РШМ.

Наконец, в 2019 году американские специалисты обнародовали результаты своих наблюдений и сделали вывод, что ВПЧ вовсе не обязателен для злокачественной трансформации цервикального эпителия¹⁴. А основным виновником РШМ учёные назвали генетическую «поломку» сигнального пути Hippo* с последующей гиперэкспрессией протоонкогенов (главным образом YAP) и угнетением супрессоров опухолей в эпителии шейки матки.

Однако речи о реабилитации ВПЧ в глазах врачебного сообщества не идёт. По мнению авторов, без ВПЧ онкологическая трансформация шейки матки теоретически хотя и возможна, но синергизм ВПЧ и протоонкогена YAP ускоряет её инициацию и прогрессирование РШМ. Именно поэтому терапевтическая и/или превентивная тактика в отношении ПВИ может улучшить профилактику и лечение РШМ¹⁴.

Как же тогда можно объяснить обнаружение ВПЧ у абсолютного количества больных РШМ, если предположить, что выводы американских учёных верны? Есть мнение, что ВПЧ может «скрытно» существовать в базальном слое эпителия шейки матки, не выделяя вирусных частиц и не провоцируя клинических признаков инфекции^15,16, но сохраняя способность реплицировать в периоды иммунодефицита^17,19. А раз уж в течение жизни с ВПЧ сталкиваются, по разным данным, от 54 до 98% населения²⁰, то теоретически можно предположить, что его реальная распространённость в популяции приближается к 100% – и среди здоровых, и у больных РШМ.

* Сигнальный «путь Бегемота» модулирует пролиферацию клеток и апоптоз и таким образом регулирует величину органов. «Поломки» на этом пути влекут за собой неконтролируемое деление клеток и злокачественный рост.

Пожалуйста, помедленнее

Терминальной стадии инвазивного РШМ предшествуют предраковые состояния – цервикальные интраэпителиальные неоплазии (cervical intraepithelial neoplasia, CIN). Это морфологические изменения в тканях шейки матки c признаками интенсивной клеточной пролиферации и атипии. В зависимости от клинических признаков и степени выраженности выделяют три основные формы CIN: лёгкую (CIN I), среднюю (CIN II) и тяжёлую (CIN III).

Общемировая статистика в отношении CIN внушает тревогу. Ежегодно в мире диагностируют около 30 млн новых CIN I и более 10 млн – CIN II-III⁸. В США, развитых странах Европы и Азии ситуация в отношении цервикального рака и предрака более благополучная, но даже там отмечают отчётливую тенденцию к росту CIN и РШМ.

Как правило, цервикальный канцерогенез замедлен, и процесс злокачественного перерождения занимает 5-10 лет и более. Однако под влиянием ряда негативных факторов этот временной интервал может существенно сократиться вплоть до нескольких месяцев. Один из ускорителей онкотрансформации – инфицирование ВПЧ высокого онкогенного риска (преимущественно 16-го и 18-го типов). Его ДНК обнаруживают в 50-80% образцов умеренной и тяжёлой дисплазии плоского эпителия шейки матки и в 90% – инвазивного РШМ.

При отсутствии отягощающих факторов интраэпителиальные поражения низкой степени (low-grade intraepitelial lesion, LSIL) регрессируют у 30-60% пациенток в течение 3-5 лет. В то же время у 10-30% женщин – носительниц ВПЧ высокого онкогенного риска CIN I прогрессирует до CIN III и карциномы in situ, а у 1,5% развивается инвазивный РШМ.

На трансформацию латентной папилломавирусной инфекции (ПВИ) в цервикальную неоплазию влияют такие факторы, как дисбаланс половых стероидов, раннее начало половой жизни и частая смена сексуальных партнёров, хронические инфекционно-воспалительные заболевания генитального тракта, травмирование тканей шейки матки во время абортов, родов и диагностических выскабливаний, курение, иммунодефицит, длительный (5 лет и более) приём оральных контрацептивов⁹.

Опасная интеграция

Клинические формы ПВИ разнообразны, однако в аспекте прогноза следует особо выделить две основные.

• Продуктивная – ДНК вируса находится в инфицированной клетке в свободной эписомальной форме.
• Интегративная (или трансформирующая) – ДНК вируса встраивается в геном инфицированной клетки, что приводит к геномной нестабильности и потере способности к апоптозу¹⁰.

При продуктивном варианте после деления инфицированной клетки на две дочерние одна остаётся в базальном слое и поддерживает состояние вирус-инфицированности, а другая мигрирует к поверхности эпителия, входит в процесс дифференцировки и поддерживает репродукцию вирусных частиц. В результате происходит повторное самоинфицирование или заражение полового партнёра. Главное, что продуктивная инфекция в принципе обратима, и при нормальном иммунитете завершается элиминацией вируса из организма. Только при неблагоприятных условиях ВПЧ продолжает свою персистенцию, при этом могут формироваться доброкачественные диспластические изменения.

В отличие от продуктивного варианта интеграция ДНК ВПЧ в геном клетки хозяина сопровождается глобальными изменениями её метаболизма и служит первым шагом к опухолевому перерождению.

• Клетка с интегрированной вирусной ДНК начинает активно синтезировать вирусные онкобелки Е6 и Е7.
• Запускается конверсия эстрогенов в агрессивный метаболит 16α-гидроксиэстрон (16α-OH-E1), что обеспечивает быстрое деление инфицированных эпителиоцитов.
• Усиливается продукция провоспалительных цитокинов, возникает локальная иммуносупрессия.
• Клетки с интегрированной вирусной ДНК «ускользают» из-под иммунного контроля организма и от апоптоза, а со временем могут приобрести признаки злокачественности²¹.

Эпигенетика на службе здоровью или болезням

Важное значение в цервикальном канцерогенезе имеют эпигенетические нарушения, в результате которых активность генов-супрессоров опухолей тормозится, а проонкогенов, напротив, возрастает, а вместе с ней – и риск малигнизации в ВПЧ-инфицированной шейке матки^10,21. В экспериментальных условиях установлено, что по мере прогрессии CIN количество аномальных эпигенетических модификаций (в частности ДНК-метилирования) неуклонно растёт, причём это характерно именно для интегративной (трансформирующей) формы ВПЧ-инфекции^21,22.

Качественный скачок числа эпигенетических аномалий отмечают при переходе патологической неоплазии от стадии LSIL к стадии интраэпителиальных поражений высокой степени – HSIL (high-grade intraepitelial lesion). Этот процесс индуцируют вирусные онкобелки, которые активно производятся клетками с интегрированной вирусной ДНК. Доказано, что вирусные онкобелки E6 и E7 в условиях in vitro и in vivo способны прямо или опосредованно активировать ферменты эпигенетических модификаций – ДНК-метилтрансферазу и гистондеацетилазу – и, таким образом, подстёгивать неконтролируемую клеточную пролиферацию и подавлять иммунную защиту^21,23.

Интеграция ДНК ВПЧ высокого онкогенного риска в геном клетки хозяина нередко оказывается очень ранним событием в цервикальной неоплазии. Есть данные, что 30-50% всех случаев CIN I сопровождаются интеграцией ДНК высокоонкогенных типов ВПЧ (16 и 18) в геном хозяина^24,25. Именно поэтому недооценка значения ранних стадий ВПЧ-обусловленных дисплазий с точки зрения возможности их онкотрансформации – в корне неверная позиция. Тем более что в последние годы отмечают снижение доли CIN I-II, подвергающихся спонтанной регрессии. Возможными причинами этого явления называют нарушения биоценоза влагалища, сопутствующие инфекции и снижение местного мукозального иммунитета.

Повышенная предрасположенность к канцерогенезу в «зоне стыка», вероятно, связана с преобладанием в ней мультипотентных стволовых (резервных) клеток, имеющих высокий потенциал к последующей опухолевой трансформации при заражении ВПЧ высокого онкогенного риска^27,28. После их инфицирования вирусная ДНК «встраивается» в геном клетки-хозяина, нарастает экспрессия вирусных онкогенов, которые в свою очередь запускают или ускоряют цервикальный канцерогенез^29-31.

При неблагоприятных условиях (изменении нормального клеточного микроокружения на провоспалительное) вирус-инфицированные стволовые клетки «зоны стыка» приобретают фенотип туморогенных опухолевых стволовых клеток, и весь клеточный метаболизм перестраивается в направлении онкотрансформации. Такое перепрограммирование клеточного генома обеспечивают эпигенетические механизмы онкотрансформации, главный из которых – аномальное ДНК-метилирование.

[ Одну из главных ролей в цервикальном канцерогенезе играют эпигенетические нарушения, в результате которых активность генов-супрессоров опухолей тормозится, а проонкогенов, напротив, возрастает. ]

Скрининг с пробуксовкой

Показателен и интересен для анализа опыт Швейцарии. По данным исследователей, в Центральном регионе страны с 2000 по 2014 годы частота конизаций увеличилась вдвое, при этом количество женщин в стране возросло лишь на 13%. За период 15-летнего наблюдения значительно вырос показатель выявления РШМ (на 37,5%) и CIN III (на 130%). Однако пациенток, у которых было выполнено хирургическое вмешательство и не диагностированы поражения, требующие лечения, тоже стало больше (этот показатель составил почти 50%).

Несмотря на высокий уровень медицинского обслуживания и налаженный скрининг, за весь период наблюдения возросла стандартизованная по возрасту частота цервикального рака и CIN III с 2,4 до 3,3 на 100 000 и с 11,6 до 26,9 на 100 000 соответственно. Почему?

Эксперты отметили, что заболеваемость РШМ была ниже в Центральной Швейцарии по сравнению с Цюрихом (преимущественно городское население) и страной в целом. Возможно, это связано с меньшим процентом мигрантов и меньшим распространением факторов риска (например, курения, инфицирования ВПЧ) у сельских женщин, то есть с эффективной первичной профилактикой РШМ.

Однако возможности вторичной профилактики, согласно выводам экспертов, не до конца используют: немалая доля женщин из группы риска не участвует в скрининге, а ВПЧ-тестирование не входит в базовую программу.

Таким образом около 50% всех конизаций были выполнены женщинам без серьёзных предраковых поражений. Авторы этой работы считают, что оптимизировать частоту операций и избежать гипердиагностики позволит адаптация методов скрининга и внедрение стратификации риска, при этом также необходимо обеспечение доступа к программам скрининга большего количества женщин, что вместе с вакцинацией от ВПЧ позволит снизить уровень заболеваемости и смертности от РШМ.

[ У большинства женщин ПВИ способны к «самоограничениям» и вирусы могут «покинуть» макроорганизм в течение 6 мес или нескольких лет – в зависимости от иммунного ответа хозяина. ]

Терминологические нюансы

Термин «эпигенетика» (как и «эпигенетический ландшафт») был предложен Конрадом Уоддингтоном (Conrad Waddington) в 1942 году. Когда Уоддингтон ввёл эту дефиницию, физическая природа генов не была до конца известна, поэтому она существовала в качестве концептуальной модели того, как гены могут взаимодействовать со своим окружением при формировании фенотипа.

Робин Холлидэй (Robin Holliday) определил эпигенетику как «изучение механизмов временного и пространственного контроля активности генов в процессе развития организмов». Наиболее распространённое в настоящее время определение введено Артуром Риггсом (Arthur Riggs) в 90-х годах XX века, – изучение митотически и/или мейотически наследуемых изменений в функции генов, которые не могут быть объяснены изменениями в последовательности ДНК. Таким образом, этим термином можно описать любые внутренние факторы, которые влияют на развитие организма, за исключением самой последовательности ДНК.

Цель оправдывает средства

В настоящее время нет специфических противовирусных лекарственных средств, действующих напрямую на ВПЧ. Следовательно, рассчитывать на помощь этиотропной терапии в полной элиминации вируса не приходится^3,32,33.

И всё же у большинства женщин ПВИ способны к «самоограничениям» и вирусы могут «покинуть» макроорганизм в течение 6 мес или нескольких лет (в зависимости от иммунного ответа хозяина) без каких-либо вмешательств. Сегодня важным условием ведения пациенток, инфицированных ВПЧ, считают устранение факторов, приводящих к манифестации ПВИ. В первую очередь, это нормализация вагинального гомеостаза.

Иммунные ответы на ПВИ многообразны, однако для них всегда характерны иммуносупрессия и изменения Th2-профиля цитокинов. Есть неопровержимые доказательства значительного нарушения функций иммунной системы (например, снижение активности Т-супрессоров, Т-хелперов с изменением концентрации иммуноглобулинов и баланса про- и противовоспалительных цитокинов) у пациенток с SIL^3,4,33. В этой связи коррекцию нарушений микробиоты влагалища целесообразно дополнять локальной иммуномодуляцией.

Цели лечения пациенток с имеющимися ВПЧ-ассоциированными поражениями шейки матки – удаление инфицированных клеток эпителия вплоть до базального слоя с достижением ремиссии или полным излечением при помощи деструктивных методов, а также медикаментозная иммуномодуляция и неспецифическая противовирусная терапия^34-38. Однако эффективность даже комплексных терапевтических воздействий варьирует в широких пределах – от 30 до 80%, а частота рецидивов составляет в среднем 10-35%^4,5,34.

Следует отметить, что при рецидивировании ВПЧ-ассоциированных заболеваний женской половой сферы важно привести к балансу иммунные факторы^4,5,34-36,38. Роль локального гомеостаза влагалища и шейки матки, включающего микробиоту, локальный иммунный, ферментативный, а также гормональный статус, исследователи активно изучают в течение нескольких десятков лет. Эндогенный синтез естественных антибактериальных веществ с бактерицидными и цитотоксическими свойствами (например, дефензинов, лактоферрина), протеолитических ферментов, антителообразование, миграция фагоцитов поддерживают защитно-приспособительные механизмы цервико-вагинальной зоны и запускают иммунный ответ^4,5,35.

Капкан для пролиферации

Блокировать молекулярные механизмы клеточной пролиферации, индуцированной ВПЧ, и дальнейшую опухолевую трансформацию способен метаболический предшественник индол-3-карбинола – уникальная субстанция с короткой и звучной аббревиатурой ДИМ – 3,3-дииндолилметан^4,39-41.

Результаты многочисленных исследований показали, что уникальное соединение ДИМ может блокировать множественные молекулярные механизмы патологической клеточной пролиферации и опухолевой трансформации в гормонозависимых тканях, в том числе в ВПЧ-инфицированных клетках цервикального эпителия⁴². «Мультитаргетная» противоопухолевая активность ДИМ в отношении ВПЧ-обусловленных заболеваний шейки матки подтверждена в экспериментах in vivo и в клинических исследованиях^39,43, а в литературе ДИМ даже назвали «терапевтическим чудом»⁴⁴.

• Подавляет опухолевую активность клетки, нарушая мембранный потенциал митохондрий, усиливая высвобождение цитохрома С и активацию каспаз-9 и -3, угнетая синтез белка Bcl-2.
• Повышает активность цитохрома CYP1A1 и потенцирует образование функционального 2-гидроксиэстрона (2-OHE1), нормализуя тем самым стероидный обмен и подавляя экспрессию онкобелка Е7^4,39-41,45.
• Ускоряет нейтрализацию некоторых провоспалительных цитокинов и медиаторов (например, NF-KB, оксида азота, простагландина E2, ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-1β) и тем самым подавляет местное воспаление⁴².
• Оказывает иммуномодулирующее действие, опосредованно стимулируя синтез ИФН-γ.
• Проявляет антиангиогенный эффект^{22,41,42,46,47}
• Доказано, что ДИМ непосредственно запускает апоптоз ВПЧ-инфицированных клеток и тем самым обеспечивает элиминацию вируса^48,49.
• Есть сведения о противоопухолевой эпигенетической активности, обусловленной ДНК-деметилированием «молчащих» опухоль-супрессорных генов^39,41,46,50.
• Показана избирательная активность ДИМ в отношении опухолевых стволовых клеток, которые, как описано выше, играют главную роль в рецидивировании и метастазировании злокачественных опухолей^47,51-53.

Мы наблюдаем смену парадигмы в медицине в сторону предиктивной и превентивной – всё больше людей предпочитают активную профилактику. Следуя этой концепции, РШМ победить можно, но, к сожалению, не так просто. Сложно на популяционном уровне выполнять первичную профилактику РШМ: внедрять принципы здорового образа жизни, отказаться от курения или поголовно вакцинировать от ВПЧ.

Возможности вторичной профилактики (цервикальный скрининг и своевременное лечение предраковых изменений шейки матки) также пока недоиспользованы – наши пациентки плохо информированы о реальных опасностях и лечебных стратегиях. Доказано, что носительство ВПЧ ассоциировано с риском РШМ, но лишь недавно стало известно, что реализации этого риска способствует иммуносупрессия, а, значит, его можно нивелировать.

[ Сегодня важным условием ведения пациенток, инфицированных ВПЧ, считают устранение факторов, приводящих к манифестации ПВИ. В первую очередь, это нормализация вагинального гомеостаза. ]

Фитотерапия с антиканцерогенным эффектом

В России разработан растительный препарат «Имастон», содержащий фитокомпоненты крестоцветных. Попадая в желудок, это вещество под действием кислой среды в результате реакции конденсации превращается в описанный выше ДИМ (дииндолилметан), который непосредственно оказывает терапевтическое действие⁵⁴. Уникальность комплексного средства заключается в сочетании двух активных компонентов – индол-3-карбинола и ресвератрола (относящегося к фармакологической группе простых фенолов).

Ресвератрол, как правило, экстрагируют из винограда, а «естественно насыщено» веществом красное вино: в нём содержание этой субстанции выше, чем в белом, – от 0,2 до 5,8 мг/л в зависимости от сорта ягод. Самый богатый ресвератролом продукт – горец японский (лат. Polygonum cuspidatum).

У ресвератрола зарегистрирован ряд полезных для здоровья эффектов – противовирусный, нейропротекторный, противовоспалительный, геропротективный и противораковый⁵⁵. Последнее свойство ресвератрол проявляет на основных стадиях канцерогенеза:

• обладает антиоксидантной и потенциальной химиопрофилактической активностью;
• оказывает проапоптотическое действие;
• индуцирует ферменты метаболизма лекарств фазы II (антиинициирующая активность);
• опосредует противовоспалительное действие и ингибирует циклооксигеназную и гидропероксидазную функции (антипромотирующая активность);
• индуцирует дифференцировку клеток промиелоцитарной лейкемии (антипрогрессивная активность);
• ингибирует индуцированную ФНО-α активацию ядерного фактора «каппа-би» (NF-κB) в зависимости от дозы и времени.

Таким образом, «Имастон» – это современный комплексный фитопрепарат, позволяющий снизить вероятность ВПЧ-ассоциированного канцерогенеза и значительно расширяющий возможности вторичной профилактики РШМ.

Копирайтинг: Юлия Бриль

Комментарии